Current approach to adjuvant therapy for breast cancer (a review)


Cite item

Full Text

Abstract

The current approaches to therapy for breast cancer (BC) are based on whether the major markers, such as estrogen receptors, progesterone receptors, and HER2-receptors, are present or absent. Scientific update suggests that subdividing BC into more minor, but distinct subgroups will be continued and treatment approaches will be improved. There is no question that screening and early diagnosis are important in improving treatment results and reducing BC mortality; however, there is increasing evidence for the precedence of adjuvant chemotherapy. Clinical trials show that incorporation of trastuzumab in adjuvant treatment regimens for HER2-positive BC improves substantially long-term results and reduces recurrence rates and the likelihood of a fatal outcome. Of particular interest is the fact that the drugs having different modes of action can produce double inhibition of HER2-receptor. Targeted therapy with trastuzumab in particular has changed dramatically the prognosis of the previously absolutely fatal variant of BC. Combination of targeted therapy will bring the era of personalized medicine closer.

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В 2008 г. в мире зарегистрировано 1,38 млн первичных случаев РМЖ, что составило 23% всех онкологических заболеваний [1]. В России число больных РМЖ в том же году достигло 52,5 тыс., что составило 20,5% всех онкологических заболеваний, выявленных у женщин [2]. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении данного заболевания, 458 тыс. больных РМЖ умерли, в том числе 23 тыс. в РФ. Неуклонный рост заболеваемости РМЖ, отмеченный с 70-х годов XX в., многие исследователи в основном связывают с изменениями в образе жизни. В то же время в большинстве развитых стран научные и практические достижения в области ранней диагностики и лечения позволили существенно сократить уровень смертности от РМЖ. Сегодня ученые и практические врачи обладают значительными возможностями для определения прогноза заболевания, чувствительности к различным видам терапии, риска развития осложнений и все ближе подходят к решению проблемы излечения от РМЖ. С начала 90-х годов в развитых странах отмечается снижение уровня смертности от РМЖ. Среди причин, повлиявших на этот процесс, наиболее часто назывались ранняя диагностика (маммографический скрининг) и активная адъювантная терапия. Значимость скрининга и ранней диагностики в улучшении результатов лечения РМЖ несомненна. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о преимущественном значении адъювантной химиотерапии (ХТ) при РМЖ. Например, исследование, опубликованное в British Medical Journal [3], где авторы сравнивали смертность от РМЖ в северных европейских странах, имеющих сходные системы здравоохранения, одинаковый социально-экономический статус, аналогичные условия, уровень жизни и подходы врачей к диагностике и лечению заболевания. Единственным различием в этих странах явилось время внедрения национальной программы скрининговых тестов. Для проведения сравнения были выделены следующие пары стран: Ирландия и Северная Ирландия, Голландия и Бельгия, Швеция и Норвегия. В указанных парах стран скрининг был внедрен в интервале 10–15 лет. Анализ полученных данных не выявил корреляции между внедрением скрининговых программ и снижением смертности от РМЖ. Более убедительным объяснением этого процесса явилась оптимизация адъювантной терапии. Этот факт не только подтверждает значение адъювантной терапии, но и заставляет дифференцированно подходить к выбору схемы лечения в каждой конкретной клинической ситуации. Какие режимы адъювантной терапии являются оптимальными? Были проанализированы основные режимы адъювантной ХТ у больных РМЖ и их прогностическое значение для отдаленной выживаемости пациенток (табл. 1) [4], которые появлялись в разные периоды времени. Из представленных данных следует, что проведение адъювантной ХТ достоверно улучшает показатели отдаленной выживаемости. Включение антрациклинов в режимы адъювантной ХТ позволило снизить смертность от РМЖ на 6,5%. В дальнейшем была показана равнозначная эффективность 6 курсов CMF и 4 курсов терапии с включением антрациклинов, а использование более 4 курсов адъювантной ХТ с включением антрациклиновых режимов позволило существенно (на 4,1%) улучшить показатели 10-летней выживаемости. Использование комбинации антрациклинов и таксанов, одномоментно или последовательно, дает еще более значимое преимущество в 10-летней выживаемости при РМЖ. Исторически сложилось, что изначально РМЖ рассматривался как единое заболевание. Со временем стало очевидно, что это лишь видимость: развитие науки позволило сначала выделить в отдельную группу гормонозависимые опухоли, затем появилась необходимость подразделять опухоли в зависимости от HER2-статуса, а далее выделились опухоли, не имеющие практически ни одного из трех маркеров – рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона и гиперэкспрессии HER2-рецепторов. В зависимости от выделения той или иной отдельной подгруппы РМЖ менялись и подходы к лечению. В настоящее время можно с большой долей уверенности предполагать, что процесс подразделения РМЖ на молекулярно-генетические подгруппы будет продолжаться, а подходы к лечению – совершенствоваться. Несмотря на видимые улучшения результатов лечения, открытым остается вопрос о значении ХТ в каждой подгруппе РМЖ. Известно, что ХТ обладает эффективностью практически в каждом случае, однако уровень этой эффективности различен. В качестве примера можно привести результаты проведения адъювантной ХТ в разных подгруппах пациенток (табл. 2) [4]. Данные метаанализа более 100 тыс. больных РМЖ достоверно показали, что у пациенток в постменопаузе (старше 55 лет) эффективность ХТ аналогична таковой в остальных возрастных группах. На сегодняшний день существует целый ряд эффективных протоколов ХТ. Это режимы I поколения – CMF и 4 курса АС, режимы II поколения – FAC, FEC, доцетаксел и капецитабин, АС + паклитаксел, последние, более агрессивные протоколы – FEС + доцетаксел, АС + еженедельный паклитаксел, а также высокодозная ХТ. Научные данные демонстрируют эффективность этих режимов и доказывают, что адъювантная ХТ, безусловно, обеспечивает преимущество в отдаленной выживаемости независимо от возраста больной, наличия поражения лимфатических узлов и статуса рецепторов гормонов. Несмотря на токсичность, активная современная ХТ с включением таксанов позволяет существенно снизить общую 10-летнюю смертность от РМЖ. В настоящий момент известно, что приблизительно 2/3 РМЖ являются гормон-рецептор-положительными. Эндокринная терапия, созданная для этой группы больных, была детально проанализирована и исследована. По данным метаанализа, проведение терапии тамоксифеном к 15-му году наблюдения может увеличивать безрецидивную выживаемость (БРВ) и общую выживаемость (ОВ) на 13 и 9% соответственно. Проведены клинические исследования эффективности адъювантной терапии ИА в сравнении с тамоксифеном (рис. 1). Была оценена эффективность смены терапии – больные, которые уже получали тамоксифен в течение 2–3 лет и не имели признаков прогрессирования, продолжали прием тамоксифена до 5 лет или переходили на прием ИА до 5 лет (рис. 2). Исследовалась и продленная адъювантная терапия, когда больные без признаков заболевания, уже закончившие 5-летнюю терапию тамоксифеном, были рандомизированы в группу приема ИА в течение 5 лет или в группу наблюдения. Также оценена эффективность различных вариантов последовательного назначения тамоксифена и ИА. С самого начала больные были разделены на 2 группы, получавшие препараты в разной последовательности: либо тамоксифен до 2–3 лет, а затем ИА до 5 лет, либо наоборот – ИА в течение 2–3 лет, а затем уже тамоксифен до 5 лет. Результаты исследований ATAC и BIG 01–98 с включением около 10 тыс. больных РМЖ, получавших ИА или тамоксифен в начале лечения [5], показали увеличение 8-летней БРВ на 3,9% и статистически незначимое преимущество в ОВ (на 0,5%) в группе больных, получавших ИА (см. рис. 1). В исследованиях ARNO, IES, ITA и ABCSG VIII было показано, что режимы последовательного переключения с тамоксифена на ИА увеличивали БРВ на 3,6% и всего на 1,7% – ОВ по сравнению с монотерапией тамоксифеном (см. рис. 2) [5]. В 1998 г. было проведено большое исследование BIG 01–98, в котором изучались различные варианты последовательного назначения: тамоксифен, затем ИА; либо наоборот – ИА, а затем тамоксифен. Результаты исследования продемонстрировали небольшое преимущество в БРВ в группе больных, получавших летрозол в течение 2 лет с последующим приемом тамоксифена до 5 лет в сравнении с пациентами, изначально получавшими тамоксифен с последующим переключением на летрозол (рис. 3) [6]. В исследовании МА-17 [7] была доказана эффективность пролонгированного использования летрозола в сравнении с плацебо после завершения 5-летней адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном у женщин в постменопаузе – увеличение БРВ и снижение риска рака во второй молочной железе при продленной терапии ИА. Согласно рекомендациям, полученным на основании исследований по терапии гормон-рецептор-положительного РМЖ, для больных в пременопаузе рекомендуется использовать тамоксифен в течение 5 лет, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в течение 2–5 лет либо тамоксифен и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в течение 5 лет. У больных в постменопаузе – ИА в течение 5 лет либо последовательное назначение тамоксифена и ИА с общей продолжительностью гормональной терапии в течение 5 лет. При повышенном риске рецидива заболевания (N+-статус) возможно проведение продленной адъювантной терапии, в рамках которой после 5-летней терапии тамоксифеном предполагается использовать ИА. Имеющиеся данные показывают, что ИА позволяют достичь лучшей выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с тамоксифеном и, вероятно, улучшают ОВ. Кроме того, последовательность летрозол → тамоксифен не уступает по эффективности гормонотерапии летрозолом. В настоящее время в клиническую практику внедряются новые диагностические тесты, в том числе Oncotype DX, Mammaprint и др., которые позволяют более точно определить уровень риска при разных вариантах заболевания и прогнозировать эффективность того или иного вида адъювантной терапии. Остановимся подробнее на HER2-положительном РМЖ. HER2-положительный РМЖ диагностируется у 15–25% больных РМЖ и характеризуется агрессивным течением и плохим прогнозом. При этом данные, полученные в рандомизированных исследованиях, показывают, что применение трастузумаба в адъювантном режиме существенно уменьшает частоту рецидивов заболевания и увеличивает показатели общей выживаемости (рис. 4; табл. 3–4) [8–14]. Терапия трастузумабом может проводиться одновременно с ХТ либо по завершении ХТ, причем более эффективными являются режимы, предусматривающие одновременное назначение ХТ и трастузумаба. Недавно группой Cochrane были опубликованы результаты метаанализа всех исследований применения трастузумаба в рамках адъювантной терапии РМЖ (табл. 4, 5) [15]. Этот метаанализ еще раз подтвердил, что назначение трастузумаба на 40% уменьшает риск рецидива заболевания и на 34% снижает риск летального исхода при HER2-положительном РМЖ. Также доказано, что одногодичное назначение трастузумаба одновременно с ХТ уменьшает риск рецидива на 36%. Это намного выше, чем при последовательном назначении трастузумаба после завершения ХТ, при котором снижение риска рецидива составляет 15%. Схемы адъювантной ХТ, которые могут использоваться при HER2-положительном РМЖ, разнообразны: режим AC (доксорубицин + циклофосфамид) с последующим переключением на таксаны и назначением трастузумаба на 1 год с момента начала терапии таксанами или совместное назначение доцетаксела, карбоплатина и трастузумаба с продолжением трастузумаба до 1 года (18 введений). Кардиотоксичность, связанная с применением трастузумаба, наиболее часто проявляется в виде асимптоматического снижения фракции выброса левого желудочка или реже – сердечной недостаточностью [16–18]. В отличие от кардиотоксичности, вызванной применением антрациклинов, она не связана с кумулятивной дозой и, как правило, разрешается после прекращения применения трастузумаба. Одновременное использование антрациклинсодержащих режимов и трастузумаба не рекомендовано ввиду усиления кардиотоксичности этой комбинации. Поэтому у больных с риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы предпочтительно применение безантрациклиновых схем, обладающих меньшей кардиотоксичностью, хотя вопросы об их абсолютной эффективности остаются открытыми. Стандартом оптимальной длительности терапии трастузумабом на сегодняшний день является 1 год, что было подтверждено недавно опубликованными результатами исследований РНАRE [19] и HERA по более короткому (6 мес) и более длительному (2 года) использованию трастузумаба у больных с ранними стадиями РМЖ [20–21]. Для оптимизации применения препарата была разработана подкожная форма трастузумаба, позволяющая производить подкожное введение препарата в течение 5 мин. Результаты прямого сравнения внутривенной и подкожной форм трастузумаба в III фазе клинического исследования HannaH [22] показали, что подкожная форма не уступает в эффективности внутривенной форме трастузумаба. Два исследования – SafeHer [23] и PrefHer [24] изучают отношение пациентов к каждому из методов введения, и уже первые результаты показали выраженное предпочтение пациентами подкожного метода введения. Сегодня большой интерес вызывают возможности двойного ингибирования HER2-рецепторов таргетными препаратами с разными точками приложения. Представлены первые многообещающие результаты таких исследований в рамках неоадъювантной терапии, исследования адъювантных режимов продолжаются. Можно предположить, что двойное ингибирование HER2-рецепторов сыграет положительную роль у больных с поражением лимфатических узлов при гормон-рецептор-негативном раке, где нужна более эффективная, «агрессивная» терапия. Кроме того, важную роль при решении вопроса о включении этих препаратов в схемы лечения играет токсический профиль этих препаратов. Таким образом, приведенные данные еще раз доказывают, что в случае правильной оценки прогностических и предсказательных факторов, оценки факторов риска и назначении адекватной терапии вероятность достижения успеха лечения крайне высока. Например, в случае гормон-рецептор-положительных опухолей назначение ИА в течение 5 лет снижает риск рецидива на 60–70% в сравнении с отсутствием гормонотерапии. Необходимо отметить, что в случае коэкспрессии HER2-рецепторов и рецепторов гормонов применение ХТ и трастузумаба является недостаточным, поэтому больным дополнительно должна назначаться 5-летняя эндокринная терапия, однако исследований, изучающих это сочетание, пока немного. Комбинированная ХТ антрациклинами и таксанами снижает риск рецидива заболевания в течение года на 50–60% в сравнении с ее отсутствием. При HER2-положительных опухолях применение трастузумаба в течение 1 года (что на сегодня является стандартом во всем мире) совместно с проведением ХТ снижает риск рецидива в течение года на 25–52% в сравнении с ХТ без трастузумаба. Снижение риска смерти является менее выраженным из-за разных причин смертельных исходов. Заключение В заключение следует отметить, что смертность от РМЖ уменьшается благодаря ранней диагностике (скринингу) и адъювантной терапии, которая назначается с учетом молекулярного профиля опухоли, факторов прогноза, а также соотношения риска и пользы для конкретного пациента. Данные современных исследований демонстрируют определяющую роль клинической геномики в точной диагностике и персонализированной терапии РМЖ. Использование таргетной терапии, в частности трастузумаба, позволило кардинально изменить прогноз в прошлом наиболее прогностически неблагоприятного варианта РМЖ. Применение комбинации таргетных препаратов обещает стать одним из наиболее эффективных направлений персонализированной медицины.
×

References

  1. Globocan 2008. http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/breast.asp
  2. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. Под ред. акад. РАН и РАМН М.И.Давыдова, д-ра биол. наук Е.М.Аксель. М., 2012.
  3. Autier P et al. Breast cancer mortality in neighbouring European countries with different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO mortality database. BMJ 2011; 343: d4411.
  4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta - analyses of long - term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials EBCTCG. Lancet 2012; 379: 432–44.
  5. Dowsett M et al. Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen. JCO, 2010; 28 (3): 509–18.
  6. Mouridsen H et al. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. The BIG 1–98 Collaborative Group. N Engl J Med 2009; 361: 766–76.
  7. Goss P et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early - stage breast cancer. N Engl JMed 2003; 349: 1793–802.
  8. Piccart-Gebhart М. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659–72.
  9. Romond Е.Н. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353 (16): 1673–84.
  10. Slamon D et al. Phase III trial comparing ACT with AC-TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: Second interim efficacy analysis. Presented at the 2006 San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX.
  11. Smith I et al. 2-Year follow - up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 29–36.
  12. Perez EA et al. on behalf of NCCTG, ECOG, SWOG, CALGB. Further analysis of NCCTGN9831, May 2005 update. Slide presentation presented at the 45th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, FL, USA, May 13–17, 2005.
  13. Joensuu et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354: 809–20.
  14. Spielmann M et al. 3-year follow - up of trastuzumab following adjuvant chemotherapy in node positive HER2-positive breast cancer patients: results of the PACS-04 trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2007.
  15. Moja L et al. Trastuzumab containing regimens for early breast cancer (Review). The Cochrane Library 2012; Is. 4.
  16. Keefe D. Trastuzumab - associated cardiotoxicity. Cancer 2002; 95 (7): 1592.
  17. Perez E.A., Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004; 22 (2): 322.
  18. Fiuza M. Cardiotoxicity associated with trastuzumab treatment of HER2+-breast cancer. Adv Ther 2009; 26 (Suppl. 1): s9.
  19. Pivot X et al. PHARE trial results comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer. 2012 ESMO Congress. Abstr. LBA5 2012.
  20. Goldhirsch A et a. HERA TRIAL: 2 years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up. ESMO Congress Abstracts 2012: LBA6.
  21. NCCN Сlinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer version 3, 2013.
  22. Ismael G et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo) adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2013; 13 (9): 869–78.
  23. SafeHer NCT 01566721. A phase III prospective, two - cohort non - randomized, multi - centre, multinational, open label study to assess the safety of assisted and self-administered subcutaneous trastuzumab as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01566721
  24. Pivot X et al. Patient preference for subcutaneous vs intravenous adjuvant trastuzumab: results of the PrefHer Study. SG-BCC 2013; p. 207.

Copyright (c) 2013 Conte P., Guarneri V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies