Khimioterapiya nemelkokletochnogo raka legkogo s ispol'zovaniem oksaliplatina(eloksatin)

Abstract

Рак легкого является проблемой номер один в современной онкологии. Он занимает первое место в России и мире как по заболеваемости, так и по смертности среди мужчин. Использование платиновых режимов позволило увеличить медиану выживаемости с 6 до 9 мес, а однолетнюю выживаемость с 25 до 45%. Современными стандартамихимиотерапии НМРЛ являются схемы, которые включают комбинации гемцитабина, таксола, таксотера, навельбина или этопозида с цисплатином или карбоплатином.В начале 90-х годов появились данные о новом препарате - оксалиплатине, который также является производным платины. На основании клинических исследований по изучению эффективности оксалиплатина, проведенных у более чем 200 больных с распространеннымНМРЛ, можно говорить об активности оксалиплатина при данном заболевании.

Full Text

Рак легкого является проблемой номер один в современной онкологии. Он занимает первое место в России и мире как по заболеваемости, так и по смертности среди мужчин. К моменту установления диагноза более 75% всех больных раком легкого имеют местно-распространенную или метастатическую форму заболевания. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80% больных раком легкого нуждаются в проведении химиотерапии. Эффективность схем комбинированной лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) колеблется, по данным разных авторов, от 30 до 60%. Наиболее активными являются схемы лечения, содержащие производные платины. Использование платиновых режимов позволило увеличить медиану выживаемости с 6 до 9 мес, а однолетнюю выживаемость с 25 до 45%. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ являются схемы, которые включают комбинации гемцитабина, таксола, таксотера, навельбина или этопозида с цисплатином или карбоплатином. В начале 90-х годов появились данные о новом препарате - оксалиплатине, который также является производным платины. Оксалиплатин (элоксатин) - это водорастворимое комплексное соединение платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном. Главной точкой приложения механизма действия оксалиплатина, как и других соединений платины, является ДНК, в которой происходят изменения, блокирующие процессы репликации и транскрипции, что ведет к гибели клетки, причем этот процесс не зависит от фазы клеточного цикла [1]. В отличие от цисплатина, имеющего двухфазную кинетику связывания с ДНК (быстрая начальная фаза, длящаяся 15 мин, и медленная конечная фаза, занимающая от 4 до 8 ч), связывание оксалиплатина с ДНК завершается полностью за 15 мин [2]. На преклиническом этапе была выявлена довольно высокая активность оксалиплатина при различных солидных опухолях, также было отмечено in vivo и in vitro его синергическое взаимодействие с такими препаратами, как 5- фторурацил, гемцитабин, карбоплатин и цисплатин [3, 4]. При изучении фармакокинетики было установлено, что после 2-часовой внутривенной инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 максимальная концентрация платины в плазме крови составила 5,1 мкг/мл. В конце инфузии 50% платины оказывалось связанным с эритроцитами, а 50% оставалось в плазме, при этом 75% всей платины, содержащейся в плазме, было связано с белками, а 25% циркулировало в свободном состоянии. Через 5 дней после введения степень связывания с белками повышалась до 95% [5]. После введения оксалиплатина большое количество платины захватывалось эритроцитами, откуда ее элиминация происходит с очень низкой скоростью. После нескольких введений препарата выявлено увеличение концентрации платины в эритроцитах [6]. Отмечена двухфазная кинетика выведения оксалиплатина из организма, конечный период полувыведения составляет около 40 ч. Экскреция продуктов биотрансформации оксалиплатина в основном производится почками. У больных с почечной недостаточностью клиренс ультрафильтруемой платины обычно ниже, однако токсичность при этом не изменяется [7, 8]. В то же время известно, что использование цисплатина может быть ограничено из-за явлений кумулятивной токсичности, нейротоксичности, а также из-за высокого и пролонгированного эметогенного потенциала [9]. В I фазе клинических исследований продемонстрировано, что профиль безопасности оксалиплатина характеризуется кумулятивной дозозависимой и обратимой периферической сенсорной нейропатией, которая и определяет уровень дозолимитирующей токсичности, также отмечена минимальная гематологическая токсичность. Следует особо отметить отсутствие у данного препарата таких токсических проявлений, как нефро- и ототоксичность [10, 11]. Рекомендуемая доза препарата при монотерапии составляет 130 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии каждые 3 нед [12]. Клинические исследования В настоящее время оксалиплатин используется довольно широко, особенно при опухолях толстой и прямой кишки. Продолжаются исследования II-III фазы по применению оксалиплатина при прогрессирующем раке яичников, неходжкинских лимфомах, плоскоклеточном раке головы и шеи [13-15]. Среди работ отечественных авторов следует отметить обзоры В. А. Горбуновой и Н. С. Бесовой об эффективности оксалиплатина (элоксатина) при различных злокачественных опухолях (рак толстой кишки, рак яичников, рак мочевого пузыря и молочной железы) [16-18]. При раке легкого эффективность оксалиплатина в монотерапии изучалась во II фазе клинических испытаний во Франции у пациентов с плохим прогнозом заболевания [19]. С января 1992 г. по январь 1994 г. в работу включены 33 пациента с нерезектабельными формами заболевания. Всего было проведено 100 курсов лечения. У 5 пациентов был зарегистрирован объективный эффект - 15% (95% конфиденциальный интервал). Медиана продолжительности ответа - 5,9 мес, при этом медиана выживаемости для всех пациентов составила 8,03 мес, а для 5 больных с объективным эффектом - 17,1 мес. При оценке токсичности лечения в первую очередь обращала на себя внимание периферическая нейропатия, которая была зарегистрирована у 29 (88%) человек. Нарушений моторной функции не выявлено. У 4 пациентов с III степенью нейротоксичности лечение было остановлено, а явления дизестезии у этих пациентов купированы соответственно через 1, 6 и 12 мес. Наиболее значимым побочным эффектом явилось развитие острого эпизода фаринголарингеального спазма, который был индуцирован приемом холодного питья. Эти данные показали, что полученный уровень объективного ответа, равный 15%, ниже такового при применении препаратов таксанового ряда, камптотецина, гемцитабина и винорельбина, однако он сравним с уровнем эффективности цисплатина и выше, чем при использовании карбоплатина. Среди побочных эффектов в первую очередь следует обратить внимание на развитие острых форм периферической нейропатии. Уровень развития и тяжесть дизестезий имеют прямую зависимость от кумулятивной дозы препарата и развиваются в 50% случаев при дозе оксалиплатина, превышающей 1170 мг/м2 [20-22]. При гистологическом изучении тканей, имевших признаки индуцированной оксалиплатином нейропатии, было выявлено повреждение мелких миелических волокон, вызванное процессами дегенерации аксона и сегментарной демиелизацией, характерных для индуцированных платиной явлений нейротоксичности. Таким образом, при монотерапии оксалиплатином выявлен достаточно высокий уровень эффективности у пациентов с плохим прогнозом при НМРЛ. Сравнение токсического профиля всех препаратов платины показывает, что для оксалиплатина характерно отсутствие гематологических и почечных осложнений, поэтому были начаты работы по изучению его комбинаций с другими препаратами. В 1998 г. на 23-м конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ESMO) представлены предварительные результаты I/II фазы многоцентрового исследования по изучению комбинации навельбин + оксалиплатин у пациентов с диссеминированной формой НМРЛ [23]. Основной целью данной работы было определение максимально толерантной дозы (МТД) навельбина при комбинации его с оксалиплатином, оценка противоопухолевой активности данной схемы в I линии терапии пациентов с распространенным НМРЛ. Навельбин вводили в 1 и 8- й дни, при этом его дозу повышали с 22 до 34 мг/м2, оксалиплатин - в дозе 130 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии. Курс лечения повторяли каждые 3 нед. Исследование было начато в январе 1997 г., окончено в апреле 1998 г., общее число больных, участвовавших в исследовании, равно 27. Окончательные результаты работы опубликованы в 2001 г. в Journal Clinical of Oncology. Рекомендуемая доза навельбина составила 26 мг/м2 (1 и 8-й дни) оксалиплатина - 130 мг/м2. Общая эффективность лечения составила 37%, из них на долю частичной регрессии приходится 33,3%, также достаточно высок уровень стабилизации - 25,9%. Из токсических проявлений лечения в первую очередь следует выделить нейтропению III-IV степени, которая была выявлена в 26 (24%) курсах. Негематологическая токсичность, как правило, была средней степени выраженности. Так, тошнота II-III степени выявлена у 13 (48%) пациентов, диарея II-III степени - у 3 (11%), астения II-III степени - у 8 (30%). Медиана продолжительности ответа составила 6 мес. Результаты изучения комбинации оксалиплатина с доцетакселом доложены на ASCO 2000 г. [24]. Целью данного исследования I фазы являлось определение максимально толерантной дозы и дозолимитирующей токсичности доцетаксела в комбинации с оксалиплатином у пациентов с метастатической формой НМРЛ и рака молочной железы. Всего в работу набрали 32 не леченных ранее больных, из них у 18 человек был рак легкого. В 1-й день на фоне премедикации вводился доцетаксел, оксалиплатин назначали в 1 или 2-й день курса в виде 2-часовой инфузии каждые 3 нед. Когда препараты вводили в 1-й день лечения, то дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) была достигнута на первом дозовом уровне (доцетаксел 70 мг/м2, оксалиплатин 75 мг/м2), когда введение препаратов распределяли на 2 дня, то ДЛТ была получена при дозе доцетаксела 75 мг/м2 и оксалиплатина - 80 мг/м2. Необходимость в профилактическом назначении колониестимулирующих факторов возникла при дозе доцетаксела 95 мг/м2 и оксалиплатина 90 мг/м2. Дозолимитирующая токсичность характеризовалась наличием фебрильной нейтропении и нейтропенией IV степени. При полученной общей эффективности лечения 24% медиана продолжительности жизни составила 4 мес. Из токсических проявлений следует отметить в первую очередь III-IV степень нейтропении у 9 (28%) пациентов, у 3 (9%) выявлена фебрильная нейтропения. Диарея III-IV степени отмечена у 2 больных. Таким образом, можно сказать, что комбинация оксалиплатина с доцетакселом достаточно хорошо переносима, но МТД зависит от схемы их введения. Для II фазы исследования была рекомендована следующая схема лечения: доцетаксел 85 мг/м2 в 1-й день и оксалиплатин 90 мг/м2 во 2-й день на фоне введения колониестимулирующих факторов. P.Hoffman и соавт. на ASCO-2002 опубликовали результаты II фазы исследования по изучению эффективности схемы оксалиплатин + паклитаксел у 38 пациентов с IIIB и IV стадией НМРЛ (I линия химиотерапии) [25]. Проведение работы было основано на данных о синергизме противоопухолевой активности между таксолом и оксалиплатином. Таксол назначали в дозе 175 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии, оксалиплатин - в дозе 130 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии каждые 3 нед. Эффект оценили у 35 больных. Общая эффективность составила 20%, медиана общей выживаемости составила 9,2 мес (95% КИ - доверительный интервал) и медиана выживаемости без признаков прогрессирования - 4,3 мес (95% КИ). Токсические проявления в виде нейтропении IV степени выявлены у 6 пациентов, III степени - у 9. Негематологическая токсичность III степени представлена в виде периферической нейропатии - у 4 больных и ларингодизестезии - у 1. В 2001 г. на ASCO Fraciosi и соавт. продемонстрировали предварительные результаты работы по изучению новой комбинации гемцитабин + оксалиплатин у пациентов с диссеминированной формой НМРЛ [26]. Эта схема лечения интересна тем, что на фоне активности оксалиплатина при НМРЛ также имеются сведения о синергизме его действия с гемцитабином. Цель исследования состояла в определении клинической активности и переносимости данной схемы лечения у больных с НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8-й дни, далее за ним сразу же начинали введение оксалиплатина 65 мг/м2 в виде 2- часовой инфузии в 1 и 8-й дни, каждый 21 день. Эффект оценивали после 3 и 6 курсов. В исследование вошли 16 больных, оценка эффекта была произведена у 10 из них, при этом частичная регрессия получена у 3, минимальная регрессия - у 1, стабилизация - у 3, прогрессирование - у 3 пациентов. Уровень гематологической токсичности достаточно низок, так III-IV степень тромбоцитопении выявлена у 7 больных, III степень лейкопении - у 3, III степень нейтропении - у 3, III степень анемии - у 2. Из проявлений негематологической токсичности отмечена только периферическая нейропатия I степени. Обобщая сказанное, можно сказать, что комбинация гемцитабин + оксалиплатин - как один из вариантов лечения пациентов с НМРЛ. На ASCO 2003 г. L.Crino и соавт. представили предварительные результаты II фазы многоцентрового исследования по изучению схемы гемцитабин + оксалиплатин в качестве I линии терапии диссеминированных форм НМРЛ, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в 1 и 8-й дни цикла в виде 30-минутной инфузии, далее назначали оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 в 1-й день, каждый 21 день [27]. С февраля по декабрь 2002 г. включены 54 пациента, оценка эффективности произведена у 25 больных. Уровень эффективности распределился следующим образом: частичная регрессия - у 5 (20%) человек, стабилизация - у 9 (36%). Токсичность данной схемы изучена при лечении 39 пациентов (61 курс). Так, III-IV степень нейтропении выявлена соответственно в 4,1 курса, III степень тромбоцитопении - в 1, негематологическая токсичность в виде тошноты/рвоты - в 3 курсах лечения, а нейротоксичность, кожная сыпь и астения - в 1 курсе каждая. В этой работе также был сделан вывод о привлекательности данной комбинации для лечения пациентов с НМРЛ, особенно в связи с низким уровнем токсичности терапии. Недавно появились первые данные по изучению новой комбинации - алимта (пеметрексед) + карбоплатин или оксалиплатин [28]. Впервые результаты этой работы представлены на ASCO 2003 г. G.Scagliotti и соавт. Алимта относится к препаратам из группы антифолатов, в I и II фазах исследований выявлена ее активность в I и II линиях лечения НМРЛ. На преклиническом этапе отмечен синергизм карбоплатина и оксалиплатина с алимтой. В эту работу рандомизировали 80 ранее леченных больных с местно-распространенной или метастатической формой НМРЛ. Целями работы было, во-первых, определить уровень эффективности этих двух комбинаций, а во-вторых, выявить время до прогрессирования и оценить токсичность лечения. Основные виды гематологической токсичности в группе А характеризовались III- IV степенью нейтропении (26%), фебрильной нейтропенией (3%), тромбоцитопенией (18%) и анемией (8%). В группе В гематологической токсичности IV степени не зарегистрировано, III степень нейтропении - 5%, тромбоцитопении - 2% и анемии - 2%. Негематологическая токсичность в группе А представлена в виде III степени лихорадки - 8% и стоматитами - 3%, в группе В в виде III степени тошноты - 7%, нейропатии - 2%, диареи - 2% и реакций гиперчувствительности - 2%. Общая эффективность в группе А составила 33%, стабилизация - 41%, в группе В - 27 и 44% соответственно. Учитывая все сказанное, можно отметить, что уровень эффективности этих двух комбинаций приблизительно одинаков, однако в группе В токсичность лечения значительно ниже. На основании клинических исследований по изучению эффективности оксалиплатина, проведенных у более чем 200 больных с распространенным НМРЛ, можно говорить об активности оксалиплатина при данном заболевании. Уровень общей эффективности у разных авторов и при разных комбинациях колеблется от 20 до 37%. Следует отметить, что число пациентов, принимавших участие в исследованиях, невелико, поэтому определить наиболее эффективную схему терапии пока не представляется возможным. Также затруднительно сравнение данных по токсичности, так как в работах нет единой системы обработки полученных данных. Однако мы считаем, что имеющийся материал по препарату "Оксалиплатин" представляет большой интерес, поскольку у этого препарата отсутствует перекрестная резистентность с другими производными платины, отмечен его синергизм с рядом цитостатиков (доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, алимта), кроме того, уровень токсических реакций при его использовании достаточно низок. С нашей точки зрения, целесообразно продолжение дальнейшего изучения оксалиплатина и его комбинаций с включением большего числа больных, а также необходимо проведение сравнительных исследований. Учитывая отсутствие таких побочных явлений, как нефрото- и ототоксичность, оксалиплатин может быть использован вместо цисплатина у ослабленных или много леченных пациентов, которым показана химиотерапия производными платины, но имеются противопоказания к их применению. В последнее время получены данные о радиосенсибилизирующих свойствах оксалиплатина. Безусловный интерес представляет его использование в химиолучевой терапии НМРЛ, что также должно послужить темой дальнейших исследований.