Neoadjuvant chemotherapy for treatment patients with rectal cancer with adverse prognostic factors: A review

Full Text

Введение

Рак прямой кишки (РПК) является одной из ведущих локализаций в Российской Федерации, составляя 5,6% в структуре заболеваемости у мужчин и 4,4% у женщин. При этом в последнее десятилетие отмечается устойчивый рост заболеваемости, и в 2019 г. зарегистрировано на 706 впервые выявленных случаев больше в сравнении с предыдущим годом. Удельный вес злокачественных новообразований прямой кишки, выявляемых в I–II стадии, составляет 51,4%, и еще 1/4 (24,9%) приходится на опухолевые новообразования, выявляемые в III стадии [1].

Проведение неоадъювантной лучевой (ЛТ) или химиолучевой терапии (ХЛТ) с дальнейшим хирургическим вмешательством является стандартом лечения больных местно- распространенным РПК [2–4]. В результате применения такого подхода частота местных рецидивов в последние десятилетия снизилась в 2–3 раза, составляя в целом не более 10% [5]. Однако этого нельзя сказать об отдаленных метастазах, от которых умирает, как и 30 лет назад, практически каждый 3-й пациент [3, 5]. Вместе с тем проведение ЛТ (ХЛТ) сопровождается значительным количеством лучевых реакций и повреждений, чаще всего проявляющихся увеличением частоты мочеполовой дисфункции, функциональных нарушений после сфинктеросохраняющих операций, а также увеличением числа хирургических осложнений в послеоперационном периоде [5, 6]. Следует также отметить, что при таком подходе увеличивается интервал между ЛТ и началом системной лекарственной терапии. Особенно это касается пролонгированных режимов облучения, при которых интервал от момента установления диагноза до начала системного лечения может достигать 15–16 нед [7]. Все это время пациенты с высоким риском отдаленного метастазирования, к которым можно отнести большинство случаев местно-распространенного РПК, не получают полноценного системного лекарственного лечения.

Профилактика отдаленных метастазов у больных местно- распространенным РПК с наличием факторов неблагоприятного прогноза – глубина инвазии ≥cT3с, наличие пораженных лимфатических узлов, вовлечение циркулярной границы резекции по данным магнитно-резонансной терапии (мртЦГР+), наличие экстрамуральной сосудистой инвазии (ЭСИ+) – в настоящее время является одной из ключевых проблем онкоколопроктологии. В этой связи в последние годы все большее распространение получают подходы, основанные на включении системной лекарственной терапии в схему неоадъювантного лечения в виде индукционной [8, 9], консолидирующей [6, 10], тотальной неоадъювантной терапии [11, 12], а также проведении только химиотерапии без использования ЛТ как таковой [9, 11, 13–16]. Проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) вместо ЛТ дает возможность избежать лучевых реакций и повреждений, а также раньше начать системное лечение, направленное не только на первичную опухоль, но и на ее возможные микрометастазы. Вместе с тем НАХТ отличают лучшие показатели завершенности по сравнению с адъювантными режимами [17–20].

Локализация опухоли и степень ее регионарного распространения являются ключевыми вопросами при выборе вариантов лечения больных РПК. В обзоре M. Lutz и соавт. [5] обобщили основные рекомендации по лечению РПК, обсуждавшиеся в рамках второй конференции Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC). В зависимости от опухолевой распространенности, наличия или отсутствия пораженных лимфатических узлов и факторов неблагоприятного прогноза рекомендации по лечению РПК варьировали от проведения местного иссечения при ранних формах опухоли до неоадъювантной ХЛТ в сочетании с расширенным хирургическим вмешательством при местно- распространенном РПК. При этом, по мнению 66% экспертов, применение ЛТ/ХЛТ в сочетании с хирургическим вмешательством необходимо всем пациентам с нижнеампулярными опухолями с категорией сТ3N0 и более. При аналогичном распространении у больных со среднеампулярными опухолями большинство (71%) экспертов сочли нецелесообразным применение ЛТ/ХЛТ [5]. В рамках конференции сформулированы предложения по разделению больных раком среднеампулярного отдела прямой кишки на группы риска в зависимости от вероятности возникновения местного рецидива и метастазирования. По мнению многих экспертов, НАХТ можно применять как альтернативу ЛТ/ХЛТ у пациентов с локализацией опухоли в среднеампулярном отделе прямой кишки при умеренном или высоком риске местного рецидива с высоким риском отдаленного метастазирования (≥cT3b, N+, ЭСИ+ при отсутствии признаков вовлечения ЦГР). Лечение опухолей верхнеампулярной локализации в рамках этой работы не обсуждалось, при этом авторы предлагают в отношении этих больных применять подходы, аналогичные применяемым при опухолях ободочной кишки [5].

Согласно многочисленным исследованиям, а также клиническим рекомендациям [2, 21] показания к применению ЛТ/ХЛТ при раке верхнеампулярного отдела прямой кишки необходимо ограничить, так как потенциальные риски негативных последствий ЛТ могут превысить ее ожидаемые позитивные эффекты. В пользу отказа от ЛТ при раке верхнеампулярной локализации говорят работы, в которых оценивали вероятность вовлечения ЦГР при различных локализациях опухоли в прямой кишке, показавшие, что наибольшие риски получения позитивной ЦГР при патоморфологическом исследовании имеются у больных с нижне- и среднеампулярной локализацией опухолей [22, 23]. При этом крайне важно, за счет чего происходит вовлечение ЦГР. В нескольких исследованиях показано, что при вовлечении ЦГР за счет лимфатических узлов прогноз лучше, чем при вовлечении краев резекции за счет первичной опухоли [24, 25].

Таким образом, разработка подходов, основанных на применении НАХТ без рутинного применения ЛТ/ХЛТ, представляется наиболее актуальной для опухолей, локализованных в верхне- и среднеампулярном отделах прямой кишки. Следует сказать, что использование данных подходов не рекомендуется ни российскими [2], ни большинством зарубежных [3, 21, 26] клинических рекомендаций. Некоторое исключение сделано в рамках рекомендаций NCCN для узкой когорты пациентов с категорией сT3N0M0 и локализацией в верхнеампулярном или ректосигмоидном отделах. В остальных случаях имеются указания на возможность дальнейшего изучения применения НАХТ в качестве альтернативы ЛТ/ХЛТ только в рамках клинических исследований.

Цель работы – анализ литературных данных по применению различных режимов НАХТ без ЛТ/ХЛТ у пациентов с местно-распространенным РПК и наличием факторов неблагоприятного прогноза.

НАХТ с двухкомпонентными режимами химиотерапии

Двухкомпонентные оксалиплатинсодержащие режимы являются наиболее изученным вариантом НАХТ при лечении больных неметастатическим РПК (табл. 1). Несмотря на различия в применяемых схемах лечения, количестве циклов, первичных конечных точках исследований, небольшом числе пациентов и их нерандомизированный характер, большинство авторов отмечают хорошую переносимость двухкомпонентных режимов НАХТ, отсутствие влияния на частоту послеоперационных осложнений и в целом удовлетворительные результаты, сравнимые с эффектами ХЛТ. В большинстве случаев в исследование включали больных с резектабельными формами РПК II–III стадии, а в ряде из них существенную пропорцию составляли пациенты с Т4 категорией заболевания [13, 14, 27–30].

 

Таблица 1. Проспективные клинические исследования по неоадъювантной двухкомпонентной химиотерапии на основе оксалиплатина у больных РПК / Table 1. Prospective clinical trials of neoadjuvant two-component oxaliplatin-based chemotherapy in patients with rectal cancer (RC)
Автор, год	n1	Клиническая стадия	Первичная конечная точка	Схемы терапии	Число циклов	Резектабельность, %	R0- резекции, %	pCR, %	МР, %	ОМ, %	АПХТ, %	Выживаемость
Y. Ishii и соавт. (2010 г.) [38]	26	II – 23,1% III – 76,9%	н.д.	Irinotecan 5-FU LV	2	100	н.д.	3,8	11,5	7,7	н.д.	5-летняя ОВ 84,0% 5-летняя БВ 74,0%
S. ALGizawy и соавт. (2015 г.) [27]	45	II – 33% III – 67% (кроме T4b)	н.д	FOLFOX6	6	100	100	17,8	8,8	17,7	н.д.	3-летняя ОВ 80,8% 3-летняя БВ 67,9%
T. Ueki и соавт. (2016 г.) [13]	29	II – 38% III – 62%	R0-резекции	XELOX	3	100	96,5	10,3	н.д.	н.д.	82,8	н.д.
J. Koike и соавт. (2017 г.) [14]	52	II – 20,8% III – 79,2%	pCR, pPR	FOLFOX6	4–6	98	91	11,9	н.д.	н.д.	59,6	н.д
M. Koizumi и соавт. (2018 г.) [24]	30	II – 20% III – 80%	R0-резекции	FOLFOX6	6	100	100	6,7	6,7	16,6	н.д.	3-летняя ОВ 95,7% 3-летняя БВ 77,5%
J. Nishimura и соавт. (2018 г.) [33]	42 (45)	II – 57,1% III – 42,9%	2-летняя БВ	CAPOX	4	91	100	7,3	9,7	31,7	85,4	2-летняя ОВ 92,7% 2-летняя БВ 71,6%
T. Okuyama и соавт. (2018 г.) [7]	27 (55)	II-III стадия	3-летняя БВ	SOX FOLFOX6 XELOX	2–9	100	н.д.	3,7	7,4	7,4	33%	4-летняя ОВ 96,3% 3-летняя БВ 85,2%
F. Quezada-Diaz и соавт. (2019 г.) [17]	12 (176)	II-III стадия	н.д.	FOLFOX6 CAPOX FLOX	8 5 н.д.	100	н.д.	25	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
J. Cienfuegos и соавт. (2019 г.) [25]	27	II – 29,6% III – 70,4%	R0-резекции, pCR, pPR, ОВ, БВ	FOLFOX6	6–8	100	100	14,8	3,7	11	н.д.	5-летняя ОВ 85,0% 5-летняя БВ 84,7%
N. Ichikawa и соавт. (2019 г.) [16]	38 (41)	II – 21,1% III – 78,9%	Частота послеоперационных осложнений	FOLFOX6	4	100	100	0	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
T. Shiraishi и соавт. (2019 г.) [32]	102	II – 51% III – 49%	н.д.	FOLFOX - 93% CAPOX - 7%	н.д.	100	н.д.	н.д.	19,6	20,6	н.д.	5-летняя ОВ 87,0% 5-летняя БВ 63,4%
Y. Deng и соавт. (2019 г.) [34]	163 (495)	II – 27,9% III – 72,1%	3-летняя БВ	FOLFOX6	4–6	93,3	н.д.	6,5	8,3	н.д.	н.д.	3-летняя ОВ 90,7% 3-летняя БВ 73,5%
J. Song и соавт. (2021 г.) [42]	45	II – 20% III – 80%	н.д.	CAPOX	н.д.	100	н.д.	11,1	н.д.	н.д.	100	БВ – 25,9 мес. ОВ – 27,7 мес.
H. Koadama и соавт. (2021 г.) [41]	37	II – 29,8% III – 70,2%	н.д.	XELOX – 94,5% SOX – 5,4%	4	100	100	13,5	2,7	16,2	54	1-летняя БВ 76,5%
K. Miwa и соавт. (2021 г.) [31]	110	FOLFOX6: II – 32% III – 68% SOX: II – 37,7% III – 62,3%	3-летняя БВ	FOLFOX6 - 49% SOX - 51%	6	93,6	96 100	10,4 11,3	н.д.	н.д.	79,2 83,0	3-летняя ОВ 91,8% 3-летняя БВ 73,4% 3-летняя ОВ 92,3% 3-летняя БВ 69,4%
M. Ding и соавт. (2021 г.) [42]	242	II – 16,9% III – 83,1%	н.д.	FOLFOX6	4 (2–8)	100	98,8	7,4	9,6	н.д.	92,1	3-летняя ОВ 91,8% 3-летняя БВ 66,7%
Собственные данные (2021 г.) [39]	52	II – 4% III – 96%	3-летняя БВ	FOLFOX6 XELOX	4	100	86,5	2	9,6	7,7	53,8	3-летняя ОВ 88,2% 3-летняя БВ 76,4%
Примечание. pCR – полный патоморфологический ответ, pPR – частичный патоморфологический ответ; здесь и в табл. 2, 3: МР – местные рецидивы, ОМ – отдаленные метастазы, АПХТ – адъювантная послеоперационная химиотерапия, ОВ – общая выживаемость, БВ – безрецидивная выживаемость; 1число больных, получавших НАХТ, цифры в скобках – общее число больных в исследовании, н.д. – нет данных.

 

По понятным причинам химиотерапия, предшествующая лучевому и хирургическому лечению, переносится пациентами лучше по сравнению с адъювантной химиотерапией. Подтверждением этому является работа C. Fernandez-Martos и соавт. [30], по данным которой 108 пациентов с T3-4N+ клинической категорией опухоли рандомизированы в 2 группы: в 1-й – пациенты с предоперационной ХЛТ с последующей операцией и 4 циклами адъювантной химиотерапии в режиме CAPOX (n=52); во 2-й – больные с НАХТ в режиме CAPOX, также в объеме 4 циклов, с последующей ХЛТ и оперативным вмешательством (n=56). При сравнении адъювантной и неоадъювантной химиотерапии по количеству токсических реакций и осложнений у пациентов в исследовании отмечена лучшая переносимость последней (p=0,0001). Об этом также свидетельствуют результаты завершенности лечения, составившие 71 и 96% в группах соответственно.

Хорошую завершенность НАХТ в своих исследованиях показывают и другие авторы. По данным K. Miwa и соавт. [31], которые включили в свое исследование 110 пациентов со II и III клинической стадией для проведения 6 курсов в режиме FOLFOX6 либо SOX, завершенность химиотерапии составила 96%. При этом токсические реакции и осложнения отмечены в 34,2% случаев, но, как правило, представлены осложнениями I и II степени, не требующими изменений режима и объема НАХТ. Завершенность НАХТ оказалась высокой и в исследовании M. Koizumi и соавт. [24]. Так, из 30 пациентов полностью химиотерапию в режиме FOLFOX6 в объеме 4–6 циклов завершили 93% больных.

Вместе с тем, по мнению N. Ichikawa и соавт. [16], проведение НАХТ в количестве более 4 циклов у пациентов, не отвечающих на лечение, может привести к прогрессированию опухолевого процесса. У таких пациентов НАХТ является бесполезной опцией, увеличивающей интервал между первичным стадированием и хирургическим вмешательством, что говорит о необходимости проведения через каждые 4 цикла контрольного обследования для исключения больных с отсутствием опухолевого ответа.

Частота местных рецидивов после НАХТ с использованием оксалиплатинсодержащих режимов колеблется в широких пределах и в значительной степени зависит от критериев включения и исключения больных в исследование. Многие авторы включали в исследование пациентов с Т4-категорией опухоли и наличием пораженных лимфатических узлов, при этом частота местных рецидивов колебалась в пределах 7–10%. Помимо этого в своей работе T. Shiraishi и соавт. [32] проводили НАХТ пациентам с угрожаемой и потенциально вовлеченной ЦГР и наличием ЭСИ, что сказалось на частоте местных рецидивов, увеличившейся до 19,6%. В то же время тщательный отбор пациентов в исследовании J. Cienfuegos и соавт. [25] (исключались больные с угрожаемой и вовлеченной ЦГР) позволил снизить частоту местных рецидивов до 3,7%.

Основная задача НАХТ – воздействие на микрометастазы с целью предотвращения отдаленного метастазирования. В этой связи одними из наиболее важных параметров эффективности лечения являются частота отдаленного метастазирования и безрецидивная выживаемость больных. Следует отметить, что, несмотря на системное воздействие двухкомпонентных режимов НАХТ, число пациентов с отдаленными метастазами, как правило, выше, чем с местными рецидивами, и в среднем составляет от 11 до 20%. В большинстве исследований больным проведено 6 циклов оксалиплатинсодержащей НАХТ. В работе J. Nishimura и соавт. [33], которые применяли 4 цикла химиотерапии в режиме CAPOX в качестве неоадъювантного лечения, 2-летняя частота отдаленных метастазов составила 31,7%. В то же время в исследовании, проведенном T. Okuyama и соавт. [7], которые применяли 2–9 циклов химиотерапии в режимах SOX/FOLFOX6/XELOX, 3-летняя частота отдаленного метастазирования составила всего 7,4%.

Трехлетняя безрецидивная выживаемость варьирует в широких пределах от 67,9 до 85,2% (см. табл. 1). Вместе с тем если ориентироваться на данные исследований с наибольшим числом пациентов с НАХТ, то в работе K. Miwa и соавт. [31] в результате лечения 110 больных с НАХТ в объеме 6 циклов FOLFOX6 (n=49%) и в объеме 6 циклов SOX (n=51%) 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 73,4 и 69,4%. В то же время в работе Y. Deng и соавт. [34] лечение больных в режиме FOLFOX6 в объеме 4–6 циклов дало сравнимые по показателю 3-летней безрецидивной выживаемости результаты, составив 73,5%.

Частота полных ответов, суррогатный показатель эффективности лечения при проведении НАХТ с использованием оксалиплатина в сочетании с препаратами фторпиримидинового ряда, колеблется в широких пределах [13–16, 20, 27, 33, 35–37] – от 0% в исследовании N. Ichikawa и соавт. [16] при использовании 4 циклов химиотерапии в режиме FOLFOX6 до 17,8% в исследовании S. ALGizawy и соавт. [27], в котором применяли 6 циклов НАХТ в том же режиме и исключали пациентов с T4b-категорией опухоли. Если опираться на данные исследований с общим числом больных 110 [31] и 163 [34], то в работе K. Miwa и соавт. [31] при проведении НАХТ в режиме FOLFOX6 в объеме 6 циклов в группе, включавшей 68% больных с III клинической стадией, полные патоморфологические ответы получены в 10,4% случаев. Вместе с тем Y. Deng и соавт. [34] зарегистрировали полный патоморфологический ответ лишь у 6,5% больных, получавших 4–6 курсов НАХТ в том же режиме.

В настоящее время имеются результаты только одного рандомизированного многоцентрового исследования III фазы, в котором результаты НАХТ в режиме FOLFOX6 сравнивали со стандартными методами [34]. В исследование вошли 495 пациентов со II–III клинической стадией заболевания, которых рандомизировали на 3 группы: ЛТ в сочетании с химиотерапией в режиме de Gramond (n=158), ЛТ в сочетании с химиотерапией в режиме FOLFOX6 (n=162) и только НАХТ в режиме FOLFOX6 в количестве 6 циклов (n=163). Полный патоморфологический ответ достигнут у 14, 27,5 и 6,5% больных соответственно. При медиане наблюдения 45 мес 3-летняя общая выживаемость составила 91,3, 89,1 и 90,7% (p=0,971), а 3-летняя безрецидивная выживаемость – 72,9, 77,2, 73,5% (p=0,709) в группах соответственно [34]. Достоверных различий по частоте местных рецидивов у пациентов с R0/R1-резекциями опухоли также не достигнуто – 8,0, 7,0, 8,3% (p=0,873). Помимо оценки эффективности лечения в рамках данного исследования проводили оценку функциональных нарушений с использованием шкалы Векснера (0 баллов – отсутствие каких-либо нарушений, 20 баллов – полное недержание кала). В итоге число пациентов со средним баллом 8 и более в группе пациентов с НАХТ составило 18%, в группе больных после ЛТ в сочетании с химиотерапией в режиме FOLFOX6 – 35,7% и в группе больных после ЛТ с химиотерапией в режиме de Gramond – 41% (р=0,005).

В подавляющем большинстве исследований по НАХТ схемы комбинированного лечения, используемые отдельными авторами, основываются на оксалиплатинсодержащих режимах. Вместе с тем имеются единичные работы, в которых использовали режимы, основанные на препарате иринотекан. Taк в своей работе Y. Ishii и соавт. [38] в качестве НАХТ применяли режим FOLFIRI в количестве 2 циклов. В исследование вошли 26 пациентов, среди которых III клиническая стадия зарегистрирована в 76,9% случаев. По результатам патоморфологического исследования частота полных опухолевых ответов составила 3,8%. При медиане наблюдения 75 мес местные рецидивы и отдаленные метастазы отмечены в 11,5 и 7,7% соответственно.

В МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» проведено исследование эффективности НАХТ в режиме FOLFOX6 у больных раком среднеампулярного и верхнеампулярного отделов прямой кишки с неблагоприятными факторами прогноза. В исследование включены 52 пациента со II и III клинической стадией, которым проводили 4 цикла НАХТ. При этом у 32,7% больных по данным МРТ отмечали вовлечение мезоректальной фасции и у 63,5% – наличие ЭСИ. Завершенность НАХТ составила 82,7%, токсические реакции 3–4-й степени зарегистрированы у 11,1% пациентов. Уменьшение категории распространенности опухолевого процесса при патоморфологическом исследовании по сравнению с данными МРТ до НАХТ отмечено у 73,1% больных. При этом полный патоморфологический ответ получен лишь в 1,9% случаев. Общая 3-летняя выживаемость составила 88,2±5,8%, безрецидивная 3-летняя выживаемость – 76,4±7,4%, а кумулятивная 3-летняя частота местных рецидивов составила 11,3±4,8% [39].

Таким образом, накопленный в настоящее время опыт применения двухкомпонентных режимов НАХТ показывает хорошую переносимость лечения пациентами. По данным большинства исследований, отдаленные результаты НАХТ сопоставимы с ЛТ/ХЛТ у больных местно-распространенным РПК. При этом лишь у небольшого числа пациентов удается получить полный патоморфологический ответ от проведенного лечения, что говорит о целесообразности применения более эффективных комбинаций лекарственной терапии.

НАХТ с трехкомпонентными режимами химиотерапии

Говоря о дальнейших перспективах применения НАХТ в лечении больных прогностически неблагоприятным РПК, следует также рассматривать применение трехкомпонентных режимов химиотерапии. На сегодняшний день лишь несколько авторов в своих работах представляют результаты НАХТ в режиме FOLFOXIRI (табл. 2). Так, в проспективном исследовании II фазы J. Zhang и соавт. [40] продемонстрировали хорошие результаты данного режима в лечении пациентов. В работу включены больные (n=101) с местно-распространенным РПК, среди которых III стадия зарегистрирована у 85% пациентов, при этом в 21% случаев имелась cT4b категория опухоли, а вовлечение мртЦГР отмечалось у 31%. Всем пациентам проводили от 4 до 6 циклов НАХТ в режиме mFOLFOXIRI. В результате полный патоморфологический ответ достигнут в 20,4% случаев, а опухолевая регрессия до 0–I стадии наблюдалась у 47% больных.

 

Таблица 2. Проспективные клинические исследования по неоадъювантной трехкомпонентной химиотерапии у больных РПК / Table 2. Prospective clinical trials on neoadjuvant triple-component chemotherapy in patients with RC

Автор, год

n1

Клиническая стадия

Первичная конечная точка

Схемы терапии

Число циклов

Резектабельность, %

R0-резекции, %

pCR, %

МР, %

ОМ, %

АПХТ, %

Выживаемость

J. Zhang и соавт. (2019 г.) [40]

106

II – 15,1% III – 84,9%

н.д.

mFolfoxiri

4–6

97,2

98,8

20,4

н.д.

н.д.

н.д.

н.д.

H. Koadama и соавт. (2021 г.) [41]

49

II – 26,5% III – 73,5%

н.д.

mFolfoxiri

4–6

100

100

4,8

2

24,5

73,6

1-летняя БВ 85,7% 3-летняя БВ 69,4%

M. Ding и соавт. (2021 г.) [42]

174

II – 17,2% III – 82,8%

н.д.

Folfoxiri

4 (2–8)

100

99,4

19

9,7

н.д.

89,1

3-летняя ОВ 93% 3-летняя БВ 75%

K. Tokuhara и соавт. (2022 г.) [49]

18 (30)

III

R0-резекции

Folfoxiri/Soxiri

4–6

100

88,9

н.д.

н.д.

н.д.

н.д.

н.д.

 

Лишь в одном ретроспективном исследовании, H. Koadama и соавт. [41], получены менее позитивные результаты применения трехкомпонентного режима НАХТ, чем двухкомпонентной химиотерапии. В работу включены 86 пациентов, среди которых 49 больных получали НАХТ в режиме mFOLFOXIRI, а 37 – в двухкомпонентном режиме (35 – XELOX, 2 – SOX). При этом достоверных различий среди значимых показателей результатов лечения (завершенность НАХТ, резектабельность, R0-резекции, снижение категории опухоли) не получено. Частота полных патоморфологических ответов составила 4,8 и 13,5% в группах соответственно (p=0,8236). При этом гематологическая токсичность 3–4-й степени отмечалась чаще при проведении трехкомпонентной химиотерапии (нейтропения – 44,9 и 8,1%, тромбоцитопения – 8,2 и 2,7%, лейкопения 28,6 и 0% соответственно), в результате чего авторы рекомендовали двухкомпонентные режимы в качестве НАХТ.

Схожие данные в своем исследовании приводят M. Ding и соавт. [42], в работу которых включены 520 больных, из которых в дальнейшем 416 пациентов подверглись псевдо- рандомизации: из них 174 получали в среднем 4 цикла (2–8) НАХТ в режиме mFOLFOXIRI, а 242 проводили двухкомпонентную химиотерапию в режиме mFOLFOX6. После этого по 156 пациентов из каждой группы с идентичными характеристиками включены в статистический анализ. Непосредственные и отдаленные результаты НАХТ в режиме mFOLFOXIRI показали преимущество этого режима над химиотерапией в режиме mFOLFOX6. Результаты патоморфологического исследования показывали достоверно чаще полный опухолевый ответ у больных с НАХТ в трехкомпонентном режиме – у 19% и лишь в 7,4% случаев в режиме mFOLFOX6 (p<0,001). При этом при медиане наблюдения 31,1 мес частота местных рецидивов в группах оказалась одинаковой, составив 9,7 и 9,6% соответственно. Также авторами проводилась оценка отдаленных результатов лечения, по данным которой установлено достоверное снижение частоты отдаленных метастазов – 16,4 и 26,6% соответственно (p=0,013), а 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 75 и 66,7% соответственно (p=0,047). По мнению авторов, полученные результаты показали преимущество трехкомпонентного режима mFOLFOXIRI в качестве НАХТ у пациентов с прогностически неблагоприятным РПК. А также данный режим особенно рекомендован пациентам женского пола старше 51 года с наличием клинической T4 категории опухоли и локализацией нижнего полюса опухоли на расстоянии >5 сантиметров от анального края и требует дальнейшего изучения в рамках клинических исследований. На сегодняшний день это одна из немногих работ, оценивающих отдаленные результаты НАХТ, и при этом она показывает достоверное влияние трехкомпонентных режимов на отдаленное метастазирование.

До настоящего времени опубликованы данные только одного рандомизированного исследования II фазы [43], в рамках которого на I этапе лечения у больных местно-распространенным РПК применяли режим FOLFIRINOX в качестве индукционной химиотерапии. В исследование вошли 206 пациентов с T3–4 клинической глубиной инвазии, угрожаемой ЦГР (≤1 мм) и нижнеампулярными опухолями (≥1 см от анального края), которым проводили 4 курса НАХТ в режиме FOLFIRINOX. В дальнейшем пациенты разделены на 2 экспериментальные группы – с «химиочувствительными» (уменьшение объема новообразования >75%) и «химиорезистентными» опухолями, с последующей рандомизацией в каждой из групп. Таким образом, авторами выделены 4 группы пациентов: больные с хорошим ответом на НАХТ: в группе А – с хирургическим вмешательством (n=11), в группе B – с ХЛТ и последующей операцией (n=19); и также больные с плохим и недостаточным ответом на НАХТ: в группе С – со стандартной ХЛТ и хирургическим лечением (n=113), в группе D – с химиотерапией в интенсивном режиме и оперативным вмешательством (n=51). Согласно результатам гистологического исследования частота R0-резекций, являющаяся первичной конечной точкой исследования, в группах A и B достигла 100% и оказалась несколько ниже у пациентов в группах С и D – 82,7 и 87,8% соответственно. При этом полный патоморфоз достигнут у 10, 58, 13,5 и 20% в группах соответственно. Но, несмотря на многообещающие результаты у пациентов с хорошим опухолевым ответом на НАХТ, данные сложно интерпретировать в связи с небольшим числом больных. При этом уже сейчас понятно, что применение стандартной схемы предоперационной ХЛТ может привести как к избыточному лечению у пациентов, чувствительных к химиотерапии, так и к недостаточному лечению в случаях резистентности.

Полученные данные показали необходимость дальнейшей оценки эффективности НАХТ в режиме FOLFIRINOX. По результатам исследования GRECCAR4 принято решение о проведении мультицентрового рандомизированного исследования III фазы NORADO1-GRECCAR16 [44], в которое будут включаться пациенты со средне- и низкоампулярным РПК, клинической категорией T3N0 или T1–3N+ и угрожаемой мртЦГР. В работе планируется рандомизировать пациентов в 2 группы: в 1-ю – с НАХТ в режиме mFOLFIRINOX, во 2-ю – с ХЛТ (50 Гр + капецитабин). В качестве первичной конечной точки выбрана 3-летняя безрецидивная выживаемость. По мнению авторов, отказ от ЛТ у больных с высоким риском отдаленного метастазирования может иметь ряд преимуществ, обеспечивая результаты, соответствующие стандартному лечению, при этом снижая риск интраоперационных осложнений и лучевых повреждений. Будем следить за результатами данного исследования.

В настоящее время применение трехкомпонентных режимов НАХТ крайне невелико. Вместе с тем имеются данные крупных исследований II фазы, проведенных в Китае, которые показали, что, несмотря на высокие показатели токсичности, частота полных ответов опухоли, являющаяся суррогатным показателем эффективности лечения, являлась достаточно высокой, достигая 20,4%. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования трехкомпонентных режимов НАХТ, в том числе на европейской популяции пациентов.

НАХТ в сочетании с таргетными препаратами

Применение НАХТ в сочетании с таргетной терапией является многообещающим методом лечения больных РПК. Как правило, таргетные препараты применяли у больных с большей распространенностью опухолевого процесса по сравнению с пациентами, которым проводили обычную двухкомпонентную химиотерапию. Большинство авторов в свои работы включали больных с III клинической стадией (42–84% пациентов от включенных в исследование), с наличием вовлеченной ЦГР опухоли по данным МРТ и предполагаемой ЭСИ, в 2 исследования также включены пациенты с наличием отдаленных метастазов [45, 46] (табл. 3), поэтому напрямую сравнивать исследования НАХТ в сочетании с таргетной терапией и без нее невозможно. Но в то же время, если отталкиваться от результатов работ, в которых авторы сравнивали результаты НАХТ с включением таргетного препарата и без него, то ряд показателей, в том числе и частота полных ответов опухоли, имели лучшие результаты при сочетании двухкомпонентной химиотерапии с бевацизумабом или цетуксимабом.

 

Таблица 3. Проспективные клинические исследования по неоадъювантной двухкомпонентной химиотерапии на основе оксалиплатина в сочетании с таргетными препаратами у больных РПК / Table 3. Prospective clinical trials of neoadjuvant dual-component chemotherapy based on oxaliplatin in combination with targeted drugs in patients with RC
Автор, год	n1	Клиническая стадия	Первичная конечная точка	Схемы терапии	Число циклов2	Число циклов с таргетным препаратом	Резектабельность, %	R0-резекции, %	pCR, %	МР, %	ОМ, %	АПХТ, %	Выживаемость
J. Suarez и соавт. (2011 г.) [45]	12 (25)	IV	н.д	5FU-oxaliplatin based ChT Bv/Ct	4-12	н.д.	100	н.д.	8,3	8,3	–	83,3	ОВ – 48,8 мес
M. Gollub и соавт. (2012 г.) [52]	23	III	н.д	FOLFOX6 Bv	6 (4)	4	100	н.д.	26,1	4,3	0	н.д	н.д
D. Schrag и соавт. (2014 г.) [50]	32	II – 28,1% III – 71,9%	R0-резекции	FOLFOX Bv	6 (4)	4	100	100	25	0	12,5	н.д	4-летняя ОВ 91,6% 4-летняя БВ 84%
C. Fernandez-Martos и соавт. (2015 г.) [30]	46	II–III	Общий ответ – ORR	CAPOX Bv	4	3	95,7	100	20	2	н.д.	н.д.	2-летняя БВ 75%
J. Hasegawa и соавт. (2014 г.) [56]	25	II – 16% III – 84%	Оценка безопасности	XELOX Bv	4 (3)	3	92	100	4,3	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
C. Borg и соавт. (2014 г.) [57]	46 (91)	II – 21,7% III – 78,3%	ypCR	FOLFOX4 Bv	12 нед.		93,5	86,0	23,8	6,5	17,4	39	5-летняя ОВ 90,5% 5-летняя БВ 70,0%
M. Suenaga и соавт. (2015 г.) [46]	12	III – 66,7% IV – 33,3%	Завершенность НАХТ, резектабельность	FOLFOX4 Bv	6 (5)	5	91,6	100	0	16,7	33,3	91,6	БВ – 14,7 мес 5-летняя ОВ >50%
S. Hasegawa и соавт. (2017 г.) [48]	60	II – 58% III – 42%	R0-резекции	FOLFOX6 Bv/Ct	6 (н.д.)	н.д	100	98,3	16,7	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
U. Patel и соавт. (2017 г.) [58]	46	II – 39,1% III – 58,7% II/III – 2,2%	н.д	FOLFOX6 Bv	6 (4)	4	н.д.	н.д.	19,6	6,5	19,6	73,9	41-месячная БР 61%
A. Tomida и соавт. (2019 г.) [59]	32	II – 18,7% III – 81,3%	Завершенность НАХТ	CAPOX Bv	4 (3)	3	93,8	90	13,3	13,9	н.д.	н.д.	5-летняя ОВ 81,3% 5-летняя БВ 72,4%
J. Nishimura и соавт. (2020 г.) [51]	25	T4N+	5-летняя ОВ 5-летняя БВ	CAPOX Bv	4 (н.д.)	н.д.	92	н.д.	4,3	17,4	8,7	52,2	5-летняя ОВ 84,0% 5-летняя БВ 70,0%
J. Song и соавт. (2021 г.) [47]	55	II – 16,4% III – 83,6%	н.д	CAPOX Bv	н.д.	н.д.	100	н.д.	18,2	н.д.	н.д.	100	БВ – 27,6 мес ОВ – 28,9 мес
K. Tokuhara и соавт. (2022 г.) [49]	12 (30)	III	R0-резекции	FOLFOX6/SOX Bv	4–6	н.д.	100	91,7	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
*C. Bisschop и соавт. (2017 г.) [60]	50	II–IV	R0-резекции	CAPOX Bv	6 (н.д.)	н.д.	100	72,0	22,0	4	56	н.д.	2-летняя ОВ 74,0% 5-летняя ОВ 38,0%
2Цифры в скобках – количество циклов с таргетными препаратами; *исследование с предоперационной химиолучевой терапией.

 

Применение НАХТ совместно с таргетной терапией является более токсичным вариантом лечения РПК. Это подтверждается высокой частотой токсических реакций и осложнений, а также снижением показателей завершенности химиотерапии с таргетными препаратами до 72–74% в сравнении только с НАХТ, при которой завершенность лечения достигает 90% и более. Так, высокую частоту токсических реакций и осложнений отмечают C. Fernandez-Martos и соавт. [30] в своем мультицентровом исследовании II фазы GEMCAD 0801, проведенном в Испании и Великобритании. В работу включены 46 пациентов с T3 категорией РПК, которым проведено 4 цикла НАХТ в режиме CAPOX в сочетании с таргетной терапией бевацизумабом. В результате всем больным выполнены хирургические вмешательства в объеме R0-резекций, частота полных опухолевых ответов составила 20%, а снижение категории T и N зарегистрировано у 48 и 56% больных соответственно. При этом, несмотря на хороший опухолевый ответ и низкую частоту местных рецидивов (2%), исследование остановлено в связи с тяжелыми осложнениями в процессе НАХТ. На этапе предоперационной химиотерапии произошло 2 летальных исхода, которые авторы связали с применяемой схемой НАХТ, один – в результате тромбоэмболии легочной артерии, второй – в результате диареи. Еще 1 пациент умер в результате осложнений в послеоперационном периоде, а именно от перитонита, возникшего вследствие несостоятельности анастомоза.

В исследовании J. Song и соавт. [47] пациенты со II–III клинической стадией и поражением тазовых лимфатических узлов в 1-й группе получали НАХТ в режиме CAPOX, во 2-й – НАХТ в том же режиме в сочетании с бевацизумабом. В результате сравнения групп по частоте токсических реакций достоверного влияния таргетного препарата на этот параметр не установлено. При этом частота хирургических осложнений при добавлении бевацизумаба оказалась ниже (в 24 из 45 и в 10 из 55 случаев соответственно, p=0,001). Авторы отмечают, что сочетание химиотерапии с бевацизумабом позволяет получить лучшие как отдаленные, так и непосредственные результаты, а также достоверно снижает глубину инвазии опухоли (p=0,014). По нашему мнению, к интерпретации данных этого исследования следует относиться с осторожностью в связи с небольшим числом пациентов и отсутствием анализа влияния других факторов на отдаленные результаты лечения.

Использование сочетания НАХТ с таргетной терапией в зависимости от генетического профиля опухоли является во всех отношениях перспективным направлением лекарственной терапии при РПК. Однако подобных исследований к настоящему времени проведено немного. В 2 исследованиях у пациентов проводили определение мутаций в гене KRAS, по результатам которого у пациентов с диким типом KRAS применяли препарат цетуксимаб. Результаты такого варианта терапии оказались сопоставимы с данными исследований, в которых применяли бевацизумаб. Так, в работе S. Hasegawa и соавт. [48] у 20 из 60 пациентов со II–III клинической стадией имелась мутация в гене KRAS. Всем пациентам проводили 6 циклов химиотерапии в режиме FOLFOX6 в сочетании с бевацизумабом или цетуксимабом в зависимости от результатов генетического исследования. В результате общая частота полных патоморфологических ответов составила 16,7%: у пациентов с наличием мутаций в гене KRAS – в 18% случаев и у пациентов с диким типом гена KRAS – в 15% случаев (p=0,336).

Интересное исследование проведено K. Tokuhara и соавт. [49], которые в зависимости от RAS-статуса пациентов проводили НАХТ в режимах mFOLFOX6/SOX в сочетании с цетуксимабом (n=12) или FOLFOXIRI/SOXIRI (n=18). Общая завершенность химиотерапии и резектабельность составили 90 и 100% соответственно. При этом частота токсических реакций оказалась высокой, показатели нейтропении ≥2 степени составили 16,7 и 72,2% у больных с НАХТ в режимах mFOLFOX6/SOX в сочетании с цетуксимабом и FOLFOXIRI/SOXIRI, тромбоцитопения отмечалась реже – у 16,7 и 5,6% в группах соответственно. Все пациенты прооперированы, в 90% случаев выполнены резекции в объеме R0.

Частота местных рецидивов у пациентов, получавших НАХТ в сочетании с бевацизумабом, колебалась от 0 до 17,4%, в среднем составляя 6,5–14%. Хорошие результаты в своем исследовании получили D. Schrag и соавт. [50], которые проводили всем пациентам 6 циклов химиотерапии в режиме FOLFOX, первые 4 цикла из которых сочетали с таргетной терапией бевацизумабом. По их данным, при медиане наблюдения 54 мес местных рецидивов не отмечено ни в одном случае. Наибольшее число местных рецидивов – 16,7 и 17,4% – отмечено в работах M. Suenaga и соавт. [46] и J. Nishimura и соавт. [51] соответственно. При этом в первом исследовании у 1/3 пациентов зарегистрирована IV клиническая стадия, в то время как во второй работе больным с T4 категорией опухоли и наличием пораженных лимфатических узлов проведено не более 4 циклов НАХТ в сочетании с бевацизумабом.

Количество отдаленных метастазов, по данным ряда исследований, варьировало в широких пределах, от 0 до 33,3%, в среднем составляя 12,5–17,4%, при этом ключевое влияние на данный параметр оказывали критерии включения пациентов в исследование (см. табл. 3).

В исследовании II фазы у 23 больных с III клинической стадией M. Gollub и соавт. [52] проводили лечение в объеме 6 циклов химиотерапии в режиме FOLFOX6 в сочетании с таргетной терапией препаратом бевацизумаб в 1–4-й циклы. В результате авторами получено 26,1% полных патоморфологических ответов, отдаленных метастазов не наблюдали, а местные рецидивы выявлены лишь в 4,3% случаев.

В то же время у 12 пациентов (у 4 – IV стадия РПК) в работе M. Suenaga и соавт. [46] получены менее позитивные результаты. Согласно схеме лечения всем пациентам проведено 6 циклов химиотерапии в режиме FOLFOX4, первые 5 из которых выполнялись в сочетании с бевацизумабом, с последующим хирургическим вмешательством. По результатам патоморфологического исследования полного опухолевого ответа не наблюдалось ни в одном случае. При медиане наблюдения 56 мес частота местных и отдаленных рецидивов являлась достаточно высокой – 16,7 и 33,3% соответственно.

На сегодняшний день из препаратов группы ингибиторов фактора роста эндотелия (VEGF) в лечении РПК накоплен достаточно большой опыт применения препарата бевацизумаб. По использованию других препаратов этой группы имеются единичные исследования. В частности, С. Fernandez-Martos и соавт. [53] применяли в составе индукционной химиотерапии препарат афлиберцепт. В исследование вошли 180 больных с T3c-d/T4/N2 клинической категорией опухоли и наличием у большинства вовлеченной ЦГР и ЭСИ. Пациенты рандомизированы в 2 группы: в 1-й больные получали 6 циклов химиотерапии в режиме FOLFOX6 в сочетании с таргетной терапией афлиберцептом и дальнейшей ЛТ – СОД 50,4 Гр; во 2-й пациентам проводили только двухкомпонентную химиотерапию в том же режиме с последующей ЛТ. Первичной конечной точкой исследования являлась частота полных патоморфологических ответов, которая, по результатам работы, составила 22,6 и 13,8% соответственно, но различия не достигли статистической значимости (p=0,15).

Несмотря на небольшой опыт применения таргетных препаратов в рамках НАХТ у больных РПК без отдаленных метастазов, очевидно, что данное лечение возможно, безопасно и может применяться у определенной категории пациентов с высоким риском отдаленного метастазирования в рамках персонифицированного подхода к лечению. При лечении таких пациентов целесообразно исследование KRAS-статуса опухоли с дальнейшим подбором схемы лечения в зависимости от полученных результатов. Однако, учитывая небольшое число исследований, необходимо дальнейшее изучение данного подхода в рамках рандомизированных клинических исследований.

Особенности ответа опухоли на НАХТ

Следует отметить, что имеющиеся на сегодняшний день патоморфологические методы оценки степени опухолевого ответа разработаны для пациентов, получающих ЛТ/ХЛТ, и не совсем подходят для объективной оценки непосредственных эффектов НАХТ. Особенностью ответной реакции на НАХТ является различное влияние на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы. По-видимому, влияние химиотерапии на метастазы опухоли более выражено, чем на первичный процесс, что отражается в большем снижении категории N, чем категории T по сравнению с исходной. Так, при оценке соответствия клинической и патоморфологической категории опухоли в группах с НАХТ и ХЛТ Nishizawa Y. и соавт. [54] отметили, что снижение категории T установлено в 25 и 47,7% случаев соответственно, а категории N – в 59,1 и 20,5% соответственно (p<0,05).

Еще одной особенностью ответа на НАХТ является отсутствие выраженных фиброзных изменений тканей, обычно наблюдаемых у пациентов после ЛТ [44, 54]. В своей работе Y. Nishizawa и соавт. [54] провели сравнение степени выраженности фиброзных изменений в группах больных с предоперационной ХЛТ, НАХТ в режиме FOLFOX и контрольной группе без какого-либо неоадъювантного лечения. При оценке степени фиброза ткани первичной опухоли использовали 4-балльную шкалу, согласно которой 0 степени соответствуют незначительные фиброзные изменения (<10%), 2-й степени – замещение паренхимы ново- образования на 30–50%. Преобладание соединительной ткани в препарате (>50%) относится к 3-й степени тканевого фиброза. По данным результатов исследования, опухолевый фиброз 2–3-й степени зарегистрирован у 73% больных с ХЛТ и существенно ниже среди пациентов в группах НАХТ и контрольной – 14 и 13% соответственно (p=0,001). Аналогичные результаты получены N. Sakuyama и соавт. [55], в работе которых при оценке гистологических различий между группами пациентов с ХЛТ и НАХТ фиброзные изменения 3-й степени наблюдались в 59,1 и 6,8% случаев соответственно (p<0,05).

Таким образом, традиционные шкалы оценки ответной реакции опухоли (Mandard, Dworak, CAP, Rayn, Лавникова и др.), основанные на определении процентного соотношения паренхимы опухолевой ткани и фиброзных изменений в препарате, малоэффективны в случаях применения НАХТ, что говорит о необходимости дальнейшей разработки новых систем оценки опухолевого ответа для таких пациентов.

Заключение

Снижение частоты отдаленного метастазирования является приоритетным направлением лечения больных РПК с наличием факторов неблагоприятного прогноза. Раннее начало системного химиотерапевтического лечения является ключевым вопросом в реализации данного подхода. Использование двухкомпонентных режимов НАХТ показало хорошие отдаленные результаты, сопоставимые с применением ЛТ/ХЛТ. Кроме того, исключение лучевого компонента лечения в тех случаях, когда это возможно, позволяет уменьшить частоту токсических реакций, возникающих в процессе лечения и избежать негативных эффектов, связанных с ЛТ/ХЛТ. Применение НАХТ целесообразно у пациентов с локализацией в средне- и верхнеампулярном отделах прямой кишки с высоким риском отдаленного метастазирования. Сочетание двухкомпонентных режимов с таргетной терапией, а также применение трехкомпонентной химиотерапии являются перспективными направлениями неоадъювантного лечения, позволяющими рассчитывать на снижение отдаленного метастазирования и увеличение безрецидивной выживаемости больных, и требуют дальнейшего изучения в рамках клинических исследований.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.А. Невольских – концепция исследования, написание исходного текста, итоговые выводы, доработка текста; В.А. Авдеенко – написание исходного текста, доработка текста; А.С. Белохвостова – анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания; Ю.Ю. Михалева – анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания; Т.П. Почуев – анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания; Р.Ф. Зибиров – анализ научной работы; С.А. Иванов – критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания, рецензирование; А.Д. Каприн – критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания, рецензирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. AA Nevolskikh – research concept, writing the draft, final conclusions, follow on a revision of the text; VA Avdeenko – writing the draft, follow on a revision of the text; AS Belokhvostova – analysis of scientific work, critical revision with the introduction of valuable intellectual content; YuYu Mikhaleva – analysis of scientific work, critical revision with the introduction of valuable intellectual content; TP Pochuev – analysis of scientific work, critical revision with the introduction of valuable intellectual content; RF Zibirov – analysis of scientific work; SA Ivanov – critical revision with the introduction of valuable intellectual content, scientific management; AD Kaprin – critical revision with the introduction of valuable intellectual content, scientific management.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Aleksey A. Nevolskikh

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre; Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering

Email: nevol@mrrc.obninsk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5961-2958
SPIN-code: 3787-6139

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Obninsk; Obninsk

Violetta A. Avdeenko

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre; Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering

Author for correspondence.
Email: avdeenko.vita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2678-016X

Student

Russian Federation, Obninsk; Obninsk

Anna S. Belokhvostova

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: avdeenko.vita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4709-1726

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Obninsk

Yuliya Yu. Mikhaleva

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: avdeenko.vita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9449-2135

Oncologist

Russian Federation, Obninsk

Taras P. Pochuev

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: avdeenko.vita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9243-6519
SPIN-code: 1858-0968

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Obninsk

Ruslan F. Zibirov

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre; Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering

Email: avdeenko.vita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5252-0436
SPIN-code: 6704-9766

Pathologist

Russian Federation, Obninsk; Obninsk

Sergei A. Ivanov

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre; Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering; People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: avdeenko.vita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7689-6032
SPIN-code: 4264-5167

D. Sci. (Med.), Prof. RAS

Russian Federation, Obninsk; Obninsk; Moscow

Andrey D. Kaprin

National Medical Research Radiological Centre; People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: avdeenko.vita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8784-8415

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Obninsk; Moscow

References

Supplementary files