Prospects for the development of adjuvant therapy for non-small cell lung cancer

Full Text

Введение

Концепция адъювантной терапии представляет собой проведение системного лечения после радикального удаления всех видимых опухолевых очагов для уменьшения риска рецидивирования и прогрессирования заболевания. На данный момент доминирующей и наиболее распространенной формой адъювантной терапии является химиотерапия. Такой метод адъювантного лечения активно используется при терапии большинства злокачественных заболеваний. Несмотря на то, что таргетная терапия показала себя в качестве достаточно эффективной опции лечения многих заболеваний, в том числе немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), на стадии диссеминированного процесса, до сих пор в нашем арсенале не имелось зарегистрированных опций для лечения ранних стадий для большинства типов опухолей. На данный момент таргетная терапия в адъювантном режиме может применяться при таких злокачественных новообразованиях, как рак молочной железы (при экспрессии опухолью Her2/neu), гастроинтестинальные стромальные опухоли (при условии отсутствия мутации D842V и мутаций в гене SDHB). Однако в настоящее время это направление активно развивается, и уже опубликованы результаты нескольких исследований ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR при ранних стадиях НМРЛ после радикальной резекции. Именно применению адъювантной таргетной терапии при лечении НМРЛ и будет посвящен данный обзор.

Предпосылки развития адъювантной таргетной терапии НМРЛ 

В настоящее время стандартным подходом для НМРЛ II–IIIA стадии после полной резекции является адъювантная химиотерапия. Тем не менее частота редицива в течение 5 лет после операции и адъювантной химиотерапии при НМРЛ IB–IIIА стадии составляет до 70% [1]. Успехи применения таргетной терапии в лечении распространенного НМРЛ создали предпосылки для изучения таргетных препаратов в качестве адъювантной терапии. Также, учитывая достаточно серьезные нежелательные явления, связанные с применением адъювантной полихимиотерапии, использование таргетной терапии в адъювантном режиме выглядит еще более перспективной опцией, поскольку частота и тяжесть нежелательных побочных явлений при ее применении значительно ниже [2].

Одним из первых исследований, изучавшим применение таргетной терапии в адъювантном режиме, стало исследование RADIANT [3]. В нем эрлотиниб назначали пациентам с НМРЛ IB–IIIA стадии после полной резекции опухоли в стандартной дозировке сроком 2 года. Пациенты могли получить химиотерапию в адъювантном режиме до назначения таргетной терапии по решению врача. Важно отметить, что включались пациенты с положительной экспрессией и/или амплификацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Это, вероятно, привело к отрицательным результатам исследования в общей популяции пациентов. Позднее проведен подгрупповой анализ по пациентам именно с мутацией гена EGFR – их доля составила всего 17% от всех включенных в исследование лиц. В этой группе достигнуто численное преимущество по 2-летней безрецидивной выживаемости – БРВ (75% в группе эрлотиниба и 54% в группе плацебо, относительный риск – ОР=0,61; статистически незначимо, так как не достигнута первичная конечная точка исследования). Однако преимущество по общей выживаемости (ОВ) даже в группе пациентов с мутацией не показано (ОР=1,09, 95% доверительный интервал – ДИ 0,55–2,16; статистически незначимо). Тем не менее изучение ИТК EGFR в адъюванте продолжено. Следующим исследованием стал протокол SELECT – это открытое исследование II фазы, в котором эрлотиниб назначали пациентам c НМРЛ I–IIIA стадии после полной резекции и адъювантной химиотерапии (± лучевая терапия) [4]. Продолжительность лечения эрлотинибом составляла 2 года. Двухлетняя БРВ значительно выше по сравнению с историческим контролем (88% vs 76%; p=0,0047). Важно отметить, что 65% пациентов с рецидивом (n=26/40) получали эрлотиниб повторно при рецидиве заболевания и чувствительность к терапии сохранялась (медиана длительности терапии составила 13,1 мес, выживаемость без прогрессирования – ВБП при лечении рецидива не оценивалась, однако, по мнению врачей, большинство пациентов получили клинически значимую пользу от повторного применения эрлотиниба).

Еще одной работой стало исследование ADJUVANT/CTONG1104 [5]. Здесь гефитиниб сравнивали с полихимиотерапией у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии. Срок применения составил 2 года. Показано преимущество по БРВ (медиана 28,7 мес в группе гефитиниба и 18,0 мес в группе химиотерапии; ОР=0,60; р=0,0054), однако к 3-му году наблюдения кривые сошлись. Преимущество гефитиниба по ОВ не показано (ОР=0,92, 95% ДИ 0,62–1,36; р=0,674). Однако продемонстрировано, что пациенты, получавшие гефитиниб 18 мес и более, имели преимущество по ОВ по сравнению с лицами, которые получали гефитиниб менее 18 мес, что потенциально говорит в пользу большей длительности лечения (ОР=0,38, 95% ДИ 0,22–0,66; р<0,001) [Wu и соавт.].

Таргетная терапия в адъювантном режиме: новые возможности

ИТК EGFR I и II поколения показали свое преимущество по эффективности в сравнении с платиносодержащей химиотерапией при применении у пациентов с диссеминированным НМРЛ в качестве 1-й и последующих линий терапии [6]. Чуть позже в исследовании FLAURA показано, что применение ИТК III поколения осимертиниба у EGFRm пациентов в 1-й линии терапии НМРЛ превзошло по эффективности ИТК I поколения [7]. Данный эффект связан с тем, что осимертиниб необратимо связывается через ковалентную связь аминокислоты C797 с мутантными формами EGFR, включая мутацию T790M [8].

Все эти факторы, а также результаты исследований ИТК EGFR I поколения в адъювантном режиме, о которых сказано выше, стали предпосылкой для изучения осимертиниба в этом показании у пациентов после радикально прооперированного НМРЛ IB–IIIA стадий в рамках протокола ADAURA.

ADAURA – двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, включавшее пациентов из США, Европы, России, Кореи, Китая и Австралии. Всего в исследовании приняли участие 682 пациента с НМРЛ IB–IIIA стадии, получавшие и не получавшие адъювантную химиотерапию, у которых подтверждено наличие мутации в гене EGFR (ex19 del или L858R). Пациенты стратифицированы в зависимости от стадии заболевания (IB, II или IIIА согласно 7-му изданию классификации TNM), типа мутации (ex19 del или L858R) и расы (азиатская или неазиатская) [9].

Распределение по стадиям, полу и мутациям следующее: 31% – IB стадия, 69% – II/IIIA стадии (35/34%); 72% – женщины; у 56% обнаружена мутация ex19 del, а у 44% – L858R. Пациенты случайным образом распределены (1:1) в группы лечения осимертинибом в дозировке 80 мг/сут или плацебо и получали лечение в течение 3 лет или до рецидива заболевания. Основной конечной точкой является БРВ у пациентов с II–IIIA стадиями, вторичными конечными точками – БРВ в общей популяции, 2-, 3-, 5-летняя БРВ, ОВ, а также безопасность и переносимость.

Продемонстрировано, что осимертиниб снижает риск рецидива или смерти на 83% (p<0,0001) у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии при наличии мутации в гене EGFR (показатель БРВ в этой группе пациентов стал первичной конечной точкой исследования). Двухлетняя БРВ в данной группе составила 90% при применении осимертиниба и 44% при применении плацебо. В общей популяции (у пациентов с НМРЛ IB–IIIA стадии) снижение риска рецидива или смерти составило 79% (p<0,0001). Двухлетняя БРВ – 89% в группе осимертиниба и 53% в группе плацебо. Медиана БРВ для пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии не достигнута в группе осимертиниба, а в группе плацебо составила 20,4 мес. Также и для общей популяции пациентов с НМРЛ IB–IIIA стадии – медиана не достигнута в группе осимертиниба и 28,1 мес в группе плацебо. Преимущество осимертиниба по БРВ наблюдалось во всех клинически значимых подгруппах: независимо от стадии заболевания, типа мутации и, что важно, предшествующей адъювантной химиотерапии. Данные по ОВ были незрелыми (4%): 29/682 события (осимертиниб – n=9, плацебо – n=20). У пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии 2-летняя ОВ составила 100% в группе осимертиниба и 93% в группе плацебо (ОР 0,40; зрелость данных – 5%). Переносимость осимертиниба была хорошей, профиль безопасности не отличался от ранее представленных данных. При медиане длительности терапии осимертинибом 22 мес (на момент проведения анализа) частота отмены терапии составила 11%. [9].

Перспективы

Очевидно, что таргетная терапия в адъювантном режиме – активно изучаемый и претворяемый в жизнь вариант лечения пациентов с НМРЛ. В будущем, как и в большинстве случаев, данное направление станет все больше развиваться в сторону персонализированной медицины, основываясь на большем спектре анализируемых мутаций и предлагая варианты терапии, наиболее эффективные в конкретном случае. По мере все большего внедрения адъювантной таргетной терапии в клиническую практику станет актуальным вопрос о расширении спектра мутаций, на которые будет тестироваться удаленная опухолевая ткань. Это касается в первую очередь пула так называемых редких мутаций гена EGFR (около 10% от всех мутаций в данном гене), таких как G719X, L861Q и S768I и др. [10]. В ряде исследований (LUX-Lung 2, 3 и 6) показана эффективность ИТК II поколения афатиниба при лечении пациентов с распространенным НМРЛ, наличием описанных редких мутаций в гене EGFR. Частота общего ответа варьировала от 56% (L861Q) до 100% (S768I), ВБП составила от 8,2, 13,8 и 14,7 мес при мутациях L861Q, G719X и S768I соответственно, ОВ достигала 26,9 мес [11]. Эти данные представляют особый интерес в свете эффективности осимертиниба при аналогичных мутациях: частота общего ответа 50%, ВБП – 8,2 мес, медиана ОВ – 11,2 мес [12]. Сравнивая эти данные, можно прийти к выводу, что эффективность осимертиниба и афатиниба при редких мутациях EGFR сопоставима. Конечно, описанные результаты относятся к применению в качестве 1-й линии лечения НМРЛ, однако результаты вполне могут быть аналогичными и при применении данных препаратов в адъювантном режиме у пациентов с редкими мутациями. В перспективе выявление не только частых, но и редких мутаций у радикально прооперированных пациентов может позволить назначать им эффективное лекарство в адъювантном режиме.

Помимо внедрения адъювантной таргетной терапии у EGFRm-пациентов данное направление не осталось без внимания и у ALK-позитивной группы больных. ALINA –рандомизированное многоцентровое исследование III фазы, посвященное сравнению эффективности алектиниба в адъювантном режиме и стандартного платинового дублета у пациентов с радикально прооперированным ALK-позитивным НМРЛ ­IB–IIIA стадий. В исследование планируется включить 255 человек, которые будут рандомизированы 1:1 для получения алектиниба в стандартных дозах в течение 24 мес и 4 курсов платинового дублета в стандартных дозировках. Факторами стратификации выступят стадия заболевания и расовая принадлежность (азиат – неазиат). Первичная конечная точка исследования – БРВ, вторичные – ОВ, токсичность, безопасность. Результаты планируется получить к 2023 г. [13]. Еще одним исследованием, призванным ответить на вопрос об эффективности применения ингибиторов ALK в адъювантном режиме, является ALCHEMIST. Оно имеет дизайн, отличный от ALINA, в нем все радикально прооперированные ALK-позитивные пациенты ­(IB–IIIA стадия) получат стандартную адъювантную химиотерапию и/или лучевую терапию (по показаниям). После адъювантного лечения будет осуществляться разделение на 2 рукава: получение кризотиниба в стандартной дозе в течение 24 мес или наблюдение. Первичная конечная точка – БРВ, вторичные – ОВ, токсичность, безопасность [14].

Заключение

Адъювантная таргетная терапия НМРЛ показывает себя перспективной опцией лечения. Наиболее изучено ее применение у пациентов с мутацией в гене EGFR. Исследование ADAURA продемонстрировало высокую эффективность данного подхода. Что же касается адъювантной терапии у ALKm-пациентов, данные о ее эффективности будут получены по мере публикации результатов проспективных исследований (ALINA, ALCHEMIST и др.). В целом же адъювантная таргетная терапия при НМРЛ является активно развивающимся направлением, которое, вероятно, очень скоро займет свое место в реальной клинической практике.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

K. K. Laktionov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4469-502X

D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

A. M. Kazakov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: kazakovich873@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9534-2729

Graduate Student, Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

E. V. Reutova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: info@ronc.ru

Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

M. S. Ardzinba

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: merabii@mail.ru

Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

A. L. Arzumanian

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: info@ronc.ru

Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files