Therapy of chronic pain in cancer patients: Tafalgin use experience. Case report

Full Text

Введение

Болевой синдром представляет прямую и самую значимую угрозу качеству жизни населения всего мира. В 2015 г. опубликованы результаты Глобального исследования бремени болезней 2013 г. (GBD 2013), в котором принимали участие 188 стран. Проанализировано 301 заболевание и травмы и 2337 их последствий. Оказалось, что только у 4,3% жителей земли нет проблем со здоровьем. Около 30% населения мира имеют 5 и более заболеваний одновременно. Причиной 20% всех некачественно прожитых лет в мире являются болевые синдромы, такие как боль в нижней части спины, в шейном отделе позвоночника, остеоартроз. Международная ассоциация по изучению боли выделяет 530 болевых синдромов по их локализации [1]. В структуре заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, онкологическая патология занимает 1-е место [2]. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в ближайшее время будет отмечаться неуклонный рост заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, а следовательно, и число пациентов с болевым синдромом.

По данным базы Globocan, в 2020 г. людей со злокачественными опухолями в мире – 19 292 789, а умерли от них 9 958 133 больных. В Российской Федерации аналогичные показатели составили 591 371 и 312 122 пациента соответственно [2]. На начальных стадиях опухолевого процесса болевой синдром диагностируется у 35–50% лиц. А при прогрессировании заболевания его распространенность увеличивается до 75%, достигая максимума в терминальной стадии – 95–100%. Эти данные свидетельствуют о значительной доле пациентов, которые нуждаются в обезболивающей терапии [3].

Общая распространенность умеренной и сильной боли составляет 30,6% (95% доверительный интервал 26,9–34,4), причем самая малая ее доля приходится на лиц после радикального лечения – 22,8%, и, наоборот, максимальные показатели – 43,3% – получены в группе пациентов, которым не проводилось противоопухолевое лечение. Тем не менее частота боли у пациентов с распространенным метастатическим опухолевым процессом остается довольно высокой, составляя 54,6% [4].

H. Breivik и соавт. в 2006 г. опубликовали результаты опроса 46 тыс. респондентов в 15 странах Европы об эффективности лечения болевого синдрома. Оказалось, что 19% взрослых людей испытывают хроническую боль, которая серьезно нарушает их быт и работоспособность, при этом 16% из них говорят, что иногда она вызывает желание умереть, 28% считают, что их врач не знает, как лечить боль, а 40% не достигают над ней адекватного контроля [5].

Боль – это один из наиболее сложных и распространенных симптомов в популяции лиц со злокачественными новообразованиями. Причинами ее развития являются непосредственное опухолевое повреждение в 76% случаев, осложнения противоопухолевой терапии, включая хирургическую, лучевую, гормоно- и химиотерапию, – 11%; непрямое воздействие опухолевого процесса составляет 5%, а различные коморбидные состояния – 8% [6, 7]. Опухолевые клетки по мере роста могут сдавливать прилежащие ткани, которые чувствительны к механическим воздействиям, периферические и/или центральные структуры нервной системы. Опухоль в процессе роста выделяет специфические алгогены: эндотелин, простагландины, фактор некроза опухоли α, – которые повышают чувствительность периферических рецепторов и нервных волокон [6].

E. Margaux и соавт. (2021 г.) провели систематический поиск публикаций за 2014–2020 гг. в базах данных РubМed, Embase, Scopus, Web of Science и Cochrane, в которых сообщалось о частоте боли во время лечения и спустя 3 мес после его окончания. В результате в метаанализ включили 12 исследований, из которых 10 описывали пациентов с раком молочной железы и 2 – с раком легких. При этом частота боли составила 40%. Авторы считают, что боль по-прежнему является распространенным симптомом во время лечения рака, и это указывает на необходимость исследований ее адекватной оценки и управления ей [8]. Онкологическую боль классифицируют по разным критериям: интенсивность, качество, локализация, а также патофизиологические механизмы развития, – различая ноцицептивную, нейроцептивную и смешанную [9]. В рутинной практике врача для оценки интенсивности боли в качестве наиболее распространенного информативного инструмента применяют визуальную аналоговую шкалу (ВАШ).

Лечение болевых синдромов в онкологической практике представляет сложную, но решаемую задачу при адекватной оценке типа и причины боли. Основу составляет трехступенчатая фармакотерапия, осуществляемая в соответствии с рекомендациями ВОЗ [10]. Для случаев, когда терапия ненаркотическими анальгетиками не может обеспечить достаточный контроль боли, ВОЗ включила в группу анальгетиков опиоидные и неопиоидные препараты. При сильном болевом синдроме интенсивность боли по ВАШ составляет более 70%. При этом эффективность высоких доз трамадола или его комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами недостаточна [6]. Прогрессирование опухолевого процесса сопровождается развитием у 60–90% пациентов умеренной и сильной боли. При этом 16–31% лиц необходима неоднократная смена препаратов на наиболее эффективные и безопасные ввиду их неэффективности или возникновения опиоид-ассоциированных нежелательных явлений [11, 12].

В анальгезии принимают участие разные типы опиоидных рецепторов, такие как μ-, δ-, κ- и ноцицептивные рецепторы. Так, морфин соединяется с μ-рецепторами. Стимуляция μ1-рецепторов вызывает супраспинальную анальгезию, μ2-рецепторы ответственны за спинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания, миоз, ослабление перистальтики желудочно-кишечного тракта [13, 14]. В связи с этим идеальным анальгетиком могут быть препараты, селективно взаимодействующие с μ1-опиоидными рецепторами, что способствует более эффективному обезболиванию и наименьшему числу побочных эффектов [11]. Среди таких веществ выделяют тетрапептид, являющийся высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов. Такой препарат получил название Тафалгин [15, 16]. В ходе клинических исследований I–III фазы доказана его высокая анальгетическая эффективность, сопоставимая с действием морфина, а также более благоприятный профиль безопасности [15]. Ниже представлен клинический случай применения Тафалгина при проведении обезболивающей терапии по поводу рака поджелудочной железы.

Клинический случай

Пациент Т., 60 лет, с диагнозом «рак поджелудочной железы в стадии IV pT2 N0M1 с метастазами в печени». Выполнена трепан-биопсия опухоли головки поджелудочной железы. При гистологическом исследовании выявлена аденокарцинома. Мутации BRCA 1/2 не выявлены. В 2021–2022 гг. проведено 10 циклов полихимиотерапии по схеме гемзар+Nab-паклитаксел. По данным позитронно- эмиссионной томографии, совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией, получена частичная регрессия. В связи с этим в мае 2022 г. выполнена дистальная субтотальная резекция поджелудочной железы со спленэктомией и двумя последующими циклами химиотерапии гемзаром. В октябре 2022 г. диагностировано прогрессирование опухолевого процесса с метастазами в печени. Начата полихимиотерапия по схеме FOLFIRINOX.

На этом фоне появилась боль в эпигастрии опоясывающего характера, с иррадиацией в поясничную область. При физической нагрузке она усиливалась. Для коррекции болевого синдрома пациент принимал нестероидный противовоспалительный анальгетик кетопрофен с разнонаправленным эффектом по 100 мг 2–3 раза в сутки на протяжении 2 нед. В связи с болевым синдромом средней интенсивности пациенту назначили трамадол в суточной дозе 400 мг. По данным магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости выявлено увеличение размеров опухоли. Болевой синдром нарастал, появилась прорывная боль.

Произведена ротация анальгетиков. Назначен морфин лонг по 30 мг 2 раза в сутки. Благодаря его приему в течение первых суток интенсивность боли снизилась до 1,5 балла. Однако на вторые сутки появились тошнота 2-й степени и рвота 1-й степени, которые значительно снизили аппетит. По поводу этого проведена симптоматическая терапия церукалом, латраном и глюкокортикоидами парентерально. Появились запоры с частотой стула 1 раз в 3 дня. На этом фоне эпизоды рвоты прекратились, однако оставалась тошнота, которая значительно ухудшала прием пищи. В связи с этим дозу морфина снизили до 20 мг/сут. Интенсивность болевого синдрома увеличилась, а тошнота и рвота стали менее выражены. Прием морфина в такой дозировке не позволил адекватно контролировать хронический болевой синдром, а повышение его дозы вновь сопровождалось тошнотой и рвотой.

Учитывая развитие побочных эффектов от приема морфина, существенно нарушающих качество жизни, пациенту назначили препарат Тафалгин по 4 мг подкожно 3 раза в день. Исходную интенсивность боли оценивали по ВАШ. В покое она составила 7 баллов, а при физической нагрузке – 9. После первой инъекции Тафалгина пациент отметил полное исчезновение боли. При введении препарата на второй и последующие дни каких-либо нежелательных явлений больной не отмечал. Средние значения интенсивности болевого синдрома за время лечения были стабильными, составляя 1–1,2 балла. Прорывных болей не наблюдалось. Препарат вводили на протяжении 52 дней.

У пациента значительно улучшилось общее состояние. Восстановился сон, появился аппетит, усилилась физическая активность, потери в весе не отмечал. Это свидетельствует об улучшении качества жизни. Состояние больного позволило провести запланированную химиотерапию без нарушения режима. Сам пациент оценивает Тафалгин как высокоэффективный препарат для контроля болевого синдрома.

Таким образом, приведенный случай свидетельствует о том, что Тафалгин является препаратом выбора при развитии нежелательных явлений, ассоциированных с морфином. Его применение обеспечивает адекватный контроль болевого синдрома, не уступая морфину, и благоприятный профиль безопасности длительное время.

Обсуждение

Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением ткани или напоминающее его [17]. Хроническая боль – постоянная или рецидивирующая боль длительностью 3 и более мес. Она внесена в Международную классификацию болезней 11-го пересмотра как MG30 [18]. Данные литературы последних лет свидетельствуют о тенденции роста распространенности хронического болевого синдрома как на этапах, так и в течение 3 мес по окончании радикального лечения и при прогрессировании опухолевого процесса [8, 19, 20].

Распространенность болевого синдрома зависит от страны. Так, исследования в Южной Америке, Азии и Африке показали более высокую статистически значимую его распространенность по сравнению с исследованиями в Европе. В Африке, например, боль встречается чаще, чем в Северной и Южной Америке, Азии, Австралии, Новой Зеландии [4]. Результаты мета-регрессионного анализа, представленные R. Snijders и соавт. (2023 г.), показали, что частота боли зависит от нозологии. Так, при раке предстательной железы она статистически значимо ниже, чем при гематологических заболеваниях, раке легкого и молочной железы; различия достоверны [4].

На протяжении последних десятилетий проблемы оценки боли, включая различные аспекты ее лечения у онкологических больных, были и остаются в центре внимания исследователей. Тем не менее значимых успехов в терапии не достигнуто [20]. В настоящее время знания медицинских работников об оценке боли при раке и о применении обезболивающих препаратов часто ограниченны [21].

H. Breivik и соавт. (2006 г.) [5] опубликовали результаты компьютеризированного телефонного опроса в 15 европейских странах и Израиле по распространенности, тяжести, лечению и воздействию хронической боли. У 66% респондентов была умеренная боль, у 34% – сильная. Боль постоянного характера отмечали 46% пациентов, в 54% случаев она носила перемежающийся характер. У 59% длительность боли составляла от 2 до 15 лет. Последствия в виде депрессии отмечали 21% пациентов, 61% не могли работать вне дома, 19% потеряли работу, а 13% ее сменили.

В отношении терапии хронической боли, по результатам опроса, оказалось, что 1/3 больных не лечатся, а 2/3 использовали немедикаментозные методы, такие как массаж – 30%, лечебная физкультура – 21% и акупунктура – 13%. Практически 1/2 (53%) пациентов принимали безрецептурные анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные препараты: парацетамол – 43%, слабые опиоиды – 13%; а по рецепту: ингибиторы циклооксигеназы-2 – 36%, сильные опиоиды – 5%. Неадекватно справлялись с болью более 40% больных.

Авторы пришли к заключению, что хроническая боль является серьезной проблемой здравоохранения в Европе и необходимо относиться к ней более серьезно. [5]. Распространенность хронической боли колебалась от 12 до 30%, причем максимальные показатели наблюдали в Норвегии, Польше и Италии, а самая низкая частота встречаемости отмечена в Испании, Ирландии и Великобритании [5].

Известно, что боль мешает функционированию и качеству жизни людей. По данным T. Gutgsell и соавт. (2003 г.) [22], у 73–93% пациентов боль была умеренной или сильной [22]. Большинство других исследователей сообщают об умеренной или сильной боли в 62–94% случаев [23]. Прорывную боль отмечали в 51–75% наблюдений [22]. Она обусловлена неэффективностью лечения в конце дозы.

Болевой синдром при раке изнурителен и имеет многогранные последствия. Он подлежит адекватному лечению у 70–90% пациентов, если следовать рекомендациям ВОЗ [10, 24–27]. Несмотря на это, неадекватное обезболивание на сегодняшний день остается глобальной проблемой. Наиболее распространенными ошибками были отказ от круглосуточного приема опиоидов при постоянной боли, а также неспособность предотвратить и лечить побочные эффекты при их назначении [27]. Развитие непереносимости побочных эффектов, связанных с неадекватной анальгезией, является показанием к ротации опиоидов.

В связи с этим разработка новых лекарственных препаратов для полноценного контроля боли на этапах противо- опухолевой терапии и паллиативного сопровождения является весьма актуальной проблемой современной онкологии. Одно из таких направлений – разработка селективных молекул, взаимодействующих с μ1-опиоидными рецепторами и лишенных многих побочных эффектов. Такими свойствами обладают пептиды – уникальный класс фармацевтических соединений, которые являются внутренними сигнальными молекулами для многих физиологических функций.

Представитель этого класса – препарат Тафалгин, отечест- венный инновационный тетрапептид для лечения хронической боли онкологического генеза. Клинические исследования I–III фазы показали высокую анальгетическую эффективность, сопоставимую с морфином [28]. Он не накапливается в организме, оказывает минимальное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Не обладает эйфорическим действием. При его применении не развивается физическое и психологическое привыкание. Он также обладает низким наркогенным потенциалом при длительном употреблении [11].

В клинической практике для лечения хронического болевого синдрома у больного раком поджелудочной железы мы применяли Тафалгин на протяжении 52 дней, при этом получен выраженный анальгетический эффект, сопоставимый с морфином и имеющий благоприятный профиль безопасности. У пациента повысились физическая активность и аппетит, что свидетельствует об улучшении качества жизни.

Заключение

Чтобы достичь адекватного обезболивания у онкологических больных, необходимы четкие рекомендации и образовательная программа для медицинских работников и пациентов. Мультидисциплинарный подход к терапии боли при раке должен значительно улучшить контроль над ней, а следовательно, и качество жизни. Интенсивность боли и эффективность управления ей во время лечения оценивают с помощью ВАШ.

Приведенный клинический случай свидетельствует о необходимости высокоэффективных и безопасных анальгетиков при лечении хронической боли у онкологических пациентов при плохой переносимости опиоидов. Отечественный инновационный анальгетик Тафалгин позволяет получить выраженное обезболивающее действие, сопоставимое с морфином. Он обладает благоприятным профилем безопасности и улучшает качество жизни пациентов.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Nikolai A. Ognerubov

Author for correspondence.
Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

D. Sci. (Med.), Cand. Sci. (Law), Prof., Derzhavin Tambov State University

References

Supplementary files