The effect of CDK4/6 inhibitors on the overall survival in patients with advanced HR+/HER2- BC in the entire population and in special clinical subgroups of unfavorable prognosis: A review

Full Text

Введение

Ингибиторы циклин-зависимых киназ 4/6 (iCDK4/6) широко используются в рутинной клинической практике при терапии пациенток с люминальным HER2 негативным (HR+/HER2-) метастатическим раком молочной железы (мРМЖ). В настоящее время в нашем арсенале есть три препарата группы iCDK4/6: абемациклиб, палбоциклиб и рибоциклиб, к внедрению которых привели положительные результаты циклов регистрационных исследований MONARCH, PALOMA (PAL) и MONALEESA (ML) соответственно. Известно, что все три iCDK4/6 в комбинации с ингибиторами ароматазы (ИА) увеличивали выживаемость без прогрессирования (ВБП) и в равной степени уменьшали ОР прогрессирования (табл. 1) [1]. С учетом этого факта клиницисты всего мира ждали результатов анализа общей выживаемости (ОВ) при использовании iCDK4/6.

 

Таблица 1. Краткие данные по ВБП исследований ML-2, PAL-2, MONARCH 3 Table 1. Summary of progression free survival (PFS) in ML-2, PAL-2, MONARCH 3 studies
Параметры	Исследование, абс. (распределение)
	ML-2, 668 (1:1)		PAL-2, 666 (2:1)		MONARCH 3, 493 (2:1)
	рибоциклиб + ИА	плацебо + ИА	палбоциклиб + ИА	плацебо + ИА	абемациклиб + ИА	плацебо + ИА
Число пациенток	334	334	444	222	328	165
Медиана ВБП, мес	25,3	16,0	27,6	14,5	28,2	14,8
Отношение рисков (95% ДИ)	0,57 (0,46–0,70)		0,56 (0,46–0,69)		0,53 (0,42–0,65)

 

MONARCH 3

В исследовании MONARCH 3 изучали комбинацию абемациклиба с ИА у пациенток с HR+/HER2- мРМЖ, ранее не получавших лечение по поводу распространенной болезни. Согласно опубликованным данным абемациклиб позволил увеличить медиану ВБП (мВБП) практически на 15 мес и снизить относительный риск (ОР) прогрессирования или смерти на 48%: мВБП составила 28,2 и 14,8 мес в группе абемациклиба и плацебо соответственно, ОР 0,53 (95% Доверительный интервал – ДИ 0,42–0,65; p<0001). На основании увеличения мВБП абемациклиб в комбинации с ИА одобрили в качестве одной из предпочтительных опций терапии 1-й линии HR+/HER2- мРМЖ [2].

Согласно дизайну исследования первичный анализ ОВ 493 включенных пациенток был запланирован при достижении 189 событий в группе intention-to-treat (ITT) при медиане наблюдения 4,5 года. Данные оставались «незрелыми», в связи с чем основные надежды возлагались на второй анализ. В 2022 г. на Симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (The San Antonio Breast Cancer Symposium) были представлены обновленные данные по ОВ при использовании комбинации абемациклиба с ИА [3]. На момент анализа наступило 252 события, медиана наблюдения составила 5,8 года, а медиана ОВ (мОВ) – 67,1 мес в группе абемациклиба против 54,5 мес в группе плацебо (ОР 0,75; 95% ДИ 0,58–0,97; p=0,0301). Несмотря на то что в настоящее время статистической значимости, заложенной дизайном исследования, не достигнуто, стоит отметить, что мОВ в ITT численно выше в группе абемациклиба. Финальный анализ ОВ планируется при наступлении 315 событий в ITT [4].

PALOMA-2

Эффективность и безопасность комбинации палбоциклиба и ИА изучали в исследовании PAL-2. Благодаря палбоциклибу ВБП увеличилась на 13 мес по сравнению с группой моноэндокринотерапии ИА и ОР прогрессирования снизился на 44%: мВБП – 27,6 и 14,5 мес в группе палбоциклиба и плацебо соответственно, ОР 0,56 (95% ДИ 0,46–0,69).

В качестве вторичной конечной точки выбрали ОВ, предполагалось увеличение ее медианы с 34 до 46 мес (приблизительно +35%). Согласно результатам PAL-2, которые появились в 2022 г., статистически достоверные различия между двумя группами не достигнуты: 53,9 мес (95% ДИ 49,8–60,8) против 51,2 мес (95% ДИ 43,7–58,9), ОР 0,96, 95% ДИ 0,78–1,18; p=0,3378.

Таким образом, в исследовании PAL-2 достигнуто абсолютное численное увеличение мОВ, которая перешагнула порог в 50 мес и стала выше расчетной, однако не достигла статистически достоверной разницы. При подгрупповом анализе оказалось, что пациентки c продолжительностью времени без заболевания более 12 мес выигрывали несколько больше ITT: мОВ – 66,3 мес против 47,4 мес в группах палбоциклиба и плацебо соответственно [5, 6].

MONALEESA-2

Роль третьего препарата из группы iCDK4/6, рибоциклиба, в терапии пациенток с HR+/HER2- мРМЖ оценивал цикл исследований ML. До оглашения финальных результатов ML-2 (оценивало эффективность добавления рибоциклиба к летрозолу) было известно, что добавление рибоциклиба к фулвестранту (ML-3) и к ИА у пременопаузальных пациенток (ML-7) привело к увеличению мОВ [7, 8].

В ML-3 добавление рибоциклиба к фулвестранту увеличило мОВ на 12,2 мес: в группе рибоциклиба – 53,7 мес против 41,5 мес в группе фулвестранта (ОР 0,73, 95% ДИ 0,59–0,90) – во всей включенной популяции пациенток. Подгрупповой анализ показал, что более 60% пациенток жили дольше медианы наблюдения, т.е. мОВ в группе рибоциклиба не достигнута, в то время как в группе фулвестранта она составила 51,8 мес (ОР 0,64, 95% ДИ 0,46–0,88) [9, 10]. Исследование ML-7 включило в себя пременопаузальных пациенток и также оказалось позитивным: в ITT мОВ составила 58,7 мес против 48,0 мес в группах рибоциклиба и в группах «чистой» эндокринотерапии соответственно (ОР 0,76, 95% ДИ 0,61–0,96) [11, 12].

Принимая во внимание положительные результаты ML-3 и ML-7, научное сообщество с нетерпением ждало результатов ML-2, которые стали известны в 2022 г. [13]. В этом исследовании, включившем 668 пациенток, комбинация рибоциклиба и летрозола добавила к мВБП 9 мес, снизив риск прогрессирования на 43%: мВБП в группе рибоциклиба – 25,3 мес, плацебо – 16,0 мес (ОР 0,57, 95% ДИ 0,46–0,70). Согласно дизайну ML-2 ОВ выбрана в качестве вторичной конечной точки. Расчетная ОВ ожидалась в пределах приблизительно 47 мес в группе рибоциклиба и 34 мес в группе плацебо. Финальный анализ опубликован после наступления 400 событий в исследовании: 181 (54,2%) в группе рибоциклиба и 219 (65,6%) – плацебо.

Медиана наблюдения в указанном исследовании составила 80 мес, что позволяет в полной мере судить об эффективности лечения и достоверности данных. Исследование ML-2 оказалось позитивным в плане выигрыша в ОВ: рибоциклиб статистически значимо увеличивал мОВ. Кривые ОВ продемонстрированы на рис. 1: мОВ – 63,9 мес (95% ДИ 52,4–71,0) в группе комбинированной терапии и 51,4 мес (95% ДИ 47,2–59,7) в контрольной, риск смерти снижался на 24% (ОР 0,76, 95% ДИ 0,63–0,93; двухсторонний уровень значимости p=0,008) [13].

 

Рис. 1. ОВ пациенток в ITT в исследовании ML-2 [13].

 

Важно отметить, что увеличение расхождения между «кривыми» ОВ наблюдалось с 20 мес терапии и продолжало увеличиваться по мере дальнейшего наблюдения. При анализе Каплана–Мейера 5-летняя ОВ составила 52,3% (95% ДИ 46,5–57,7) в группе рибоциклиба и 43,9% (95% ДИ 38,3–49,4) в группе плацебо, а 6-летняя – 44,2% (95% ДИ 38,5–49,8) и 32,0% (95% ДИ 26,8–37,3) соответственно [13].

После столь воодушевляющих результатов опубликован дополнительный анализ, который продемонстрировал отсутствие влияния редукции дозы рибоциклиба на мОВ. При снижении его дозы по причине нежелательных явлений на 1 и более ступень мОВ составила 66,0 мес (95% ДИ 57,6–75,7) против 60,6 мес (95% ДИ 42,5–79,2) в группе пациенток, которым не потребовалась редукция (ОР 0,87; 95% ДИ 0,65–1,18) [14].

Может, это ошибка выборки?

Разнополярные результаты исследований PAL-2 и ML-2 подняли вопросы о возможности непрямого сравнения результатов и причинах различий. Стоит отметить, что мОВ в группе моноэндокринотерапии абсолютно сопоставима (51,2 мес в PAL-2 и 51,4 мес в ML-2), что косвенно свидетельствует о прогностически равноценных популяциях больных в обоих исследованиях, где ОВ была запланированной вторичной конечной точкой, поэтому мощность исследований, а также размер выборки подбирались именно с учетом этого анализа.

Дизайн любого исследования закладывает определенное число пациентов, которые по тем или иным причинам не войдут в финальный анализ (как правило, эта величина составляет приблизительно 15%). Предполагалось, что именно из-за потери данных о части пациенток исследование PAL-2 не достигло вторичных конечных точек. И действительно, согласно последним опубликованным данным результаты невозможно оценить у 13% (n=59) в группе палбоциклиба, а в группе плацебо – у 21% (n=47). Проведен анализ ОВ без учета этих пациенток, в этом случае мОВ – 51,6 мес в группе палбоциклиба и 44,6 мес в группе плацебо (ОР 0,87, 95% ДИ 0,71–1,07), что вновь не является статистически достоверной разницей.

При трактовке результатов важно критически подходить к интерпретации данных и не сопоставлять напрямую результаты разных клинических исследований (например, в данном случае мОВ в исследованиях PAL-2 и ML-2), так как они различались по дизайну и выборкам. Чтобы сравнить эффективность двух клинически разнородных групп, особенно когда отсутствуют данные прямых сравнительных исследований, используют метод согласованного скорректированного непрямого сравнения (matching-adjusted indirect comparisons – MAIC). В процессе MAIC производят «уравновешивание» групп с помощью математической статистики, что позволяет привести их к сходным базовым параметрам включенных пациентов [15–17].

Подобный MAIC проводили K. Jhaveri и соавт., результаты которого были озвучены на 13-й Европейской конференции по раку молочной железы (13th European Breast Cancer Conference). В этом исследовании сравнивали результаты ВБП и ОВ на фоне терапии рибоциклибом и палбоциклибом. Анализ проводили на основании обновленных данных по ВБП и ОВ в исследованиях ML-2 и PAL-2 [18]. Авторы отмечают, что характеристики пациенток равнозначны, в оба исследования включили сопоставимую долю лиц, у которых заболевание прогрессировало в течение первых 12 мес после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии (17,7 и 22,1% соответственно в исследованиях ML-2 и PAL-2). MAIC продемонстрировало численное, но не статистически значимое преимущество в увеличении ВБП (ОР 0,80, 95% ДИ 0,58–1,1; p=0,187) и достоверное увеличение ОВ (ОР 0,68, 95% ДИ 0,48–0,96; p=0,031) при использовании рибоциклиба.

Возможно, все дело в ВБП-2?

ОВ пациентов, безусловно, складывается из продолжительности жизни не только на изучаемой терапии, но и на последующих линиях лечения. В связи с этим важно проанализировать терапию, которую получали пациентки после завершения исследования, и убедиться, что iCDK4/6 не приводили к снижению ее эффективности как в отношении объективных ответов, так и времени до следующего прогрессирования. В исследовании ML-2 сразу после прогрессирования препарат iCDK4/6 получили 21% пациенток из группы рибоциклиба и 34% из группы плацебо. Длительность терапии следующей линии численно выше у тех женщин, которые получали именно рибоциклиб, а не плацебо [19]. Эти цифры сопоставимы с данными PAL-2, в котором iCDK4/6 после прогрессирования получили 12% пациенток из группы палбоциклиба и 27% из группы плацебо.

Примечательно, что во всех исследованиях ML у пациенток группы рибоциклиба в качестве следующей линии цитостатики использовали реже, чем в группе плацебо, что увеличило время до химиотерапии. В исследовании ML-2 у пациенток группы рибоциклиба необходимость химиотерапии возникала на 11 мес позже группы плацебо: медиана времени до назначения химиотерапии составила 50,6 мес против 38,9 мес (ОР 0,74, 95% ДИ 0,61–0,91). В PAL-2 этот показатель составил 40,4 мес в группе палбоциклиба и 29,9 мес в группе плацебо (ОР 0,73, 95% ДИ 0,59–0,92). Это является достаточно важным аспектом, поскольку стандартное цитотоксическое лечение сопряжено с большей токсичностью и снижением качества жизни пациентов, которые зачастую обеспокоены необходимостью классического химиотерапевтического лечения.

Представленные данные говорят о том, что на уровне статистических смещений PAL-2 и ML-2 сходны во многих показателях: достигнутая мОВ больше расчетной, порядка 15% пациенток недоступны для финального анализа, приблизительно 25–30% из группы плацебо получили сразу iCDK4/6, а увеличение времени до необходимости назначить химиотерапию в обоих исследованиях составило 10–11 мес.

Увеличение ОВ – ключевая конечная точка и «золотой стандарт» клинических исследований в онкологии. Однако доступность современных лекарственных опций после прогрессирования на фоне изучаемой линии лечения, а также заложенный в дизайне исследования «кроссовер» ведут к более позднему «созреванию» окончательных данных по ОВ. В качестве попытки ее предсказать предложена ВБП-2, которая определяется как время от момента рандомизации до прогрессирования на линии терапии, получаемой после прогрессирования. Показатель ВБП-2 прямо коррелирует с показателем ОВ в большей степени, чем привычная ВБП и частота объективного ответа. Более того, предлагается использовать значение ВБП-2 в качестве одной из конечных точек клинических исследований противоопухолевых препаратов [20].

Подтверждают эту мысль и результаты исследований ML-3 и ML-7: до получения окончательных данных по ОВ опубликованы данные по мВБП-2. В обоих исследованиях отмечено увеличение времени до прогрессирования на следующей линии терапии: мВБП-2 в исследовании ML-3 составила 37,4 мес против 28,1 мес (ОР 0,69, 95% ДИ 0,57–0,84), а в ML-7 – 44,2 мес против 31,0 мес (ОР 0,68, 95% ДИ 0,56–0,83) [21, 22].

Возможно, именно в показателе ВБП-2 кроется ответ на важный вопрос «Почему же все-таки результаты двух схожих исследований, PAL-2 и ML-2, оказались абсолютно разными и при сравнимом выигрыше в ВБП преимущество в ОВ достигнуто только при терапии рибоциклибом, а палбоциклиб не оказал влияния на общую продолжительность жизни?». К сожалению, показатели ВБП-2 не опубликованы ни для одного из исследований.

Подгрупповой анализ ОВ клинически неблагоприятных подгрупп в цикле MONALEESA

Известно, что висцеральные метастазы, в особенности при их локализации в печени и/или легких, – неблагоприятный прогностический фактор, негативно влияющий на ОВ пациенток с мРМЖ, в том числе с HR+/HER2- [23].

Исторически так сложилось, что в случае висцеральных метастазов рука онколога непроизвольно тянулась к назначению химиотерапевтических режимов. В связи с этим стали проводить post-hoc подгрупповой анализ эффективности терапии у пациенток с неблагоприятными прогностическими факторами. В клинических исследованиях цикла ML сравнивали эффективность рибоциклиба у пациенток с метастазами в печени и легких. Рибоциклиб в комбинации с классической эндокринотерапией увеличивал ОВ во всех обозначенных подгруппах (табл. 2) [13].

 

Таблица 2. Эффективность рибоциклиба, по данным исследований цикла ML, в прогностически неблагоприятных подгруппах, и влияние терапии на ОВ [9, 24] Table 2. Efficacy of ribociclib according to ML cycle studies in subgroups with unfavorable prognosis and effect of therapy on OS [9, 24]
Факторы	Наличие	ML-2	ML-3	ML-7
Изолированные костные метастазы	Да	мОВ – 72,6 мес против 56,4 мес (ОР 0,78, 95% ДИ 0,50–1,21)	ОР 0,67, 95% ДИ 0,42–1,08	мОВ не достигнута против 51,1 мес (ОР 0,71, 95% ДИ 0,52–0,97)
	Нет	мОВ – 61,5 мес против 50,3 мес (ОР 0,77, 95% ДИ 0,61–0,96)	ОР 0,74 (95% ДИ 0,54–1,01)	мОВ – 58,7 мес против 45,5 мес (ОР 0,76, 95% ДИ 0,59–0,98)
Метастазы в печени или легких	Да	мОВ – 55,5 мес против 51,4 мес (ОР 0,81, 95% ДИ 0,62–1,05)	мОВ – 46,9 мес против 39,4 мес (ОР 0,73, 95% ДИ 0,55–0,98)	мОВ – 50,6 мес против 44,5 мес (ОР 0,84, 95% ДИ 0,62–1,14)
	Нет	мОВ – 70,5 мес против 52,4 мес (ОР 0,71, 95% ДИ 0,53–0,96)	ОР 0,74, 95% ДИ 0,54–1,01	мОВ – 58,8 мес против 50,0 мес (ОР 0,70, 95% ДИ 0,50–0,98)
Метастазы в печени	Да	мОВ – 37,7 мес против 38,1 мес (ОР 0,81, 95% ДИ 0,54–1,24)	–	мОВ – 46,5 мес против 36,1 мес (ОР 0,80, 95% ДИ 0,52–1,24)
	Нет	мОВ – 68,0 мес против 56,9 мес (ОР 0,77, 95% ДИ 0,62–0,97)	–	мОВ не достигнута против 51,7 мес (ОР 0,70, 95% ДИ 0,50–0,98)
Метастазы в легких	Да	мОВ – 59,7 мес против 52,1 мес (ОР 0,81, 95% ДИ 0,61–1,09)	–	мОВ не достигнута против 49,6 мес (ОР 0,78, 95% ДИ 0,54–1,12)
	Нет	мОВ – 66,1 мес против 50,5 мес (ОР 0,72, 95% ДИ 0,55–0,94)	–	мОВ – 58,7 мес против 47,1 мес (ОР 0,76, 95% ДИ 0,57–1,02)

 

Для оценки суммарной эффективности рибоциклиба проведен объединенный анализ ОВ и ВБП пациенток с висцеральными метастазами, которые получили терапию в рамках исследований ML-2, 3, 7. Результаты стали известны в 2022 г., опубликованы в печатном органе Европейского общества клинических онкологов (European Society for Medical Oncology) [25].

Всего в исследования ML включили 1889 пациенток, из которых у большинства (59,5%; n=1124) были висцеральные метастазы, у 1/4 – метастазы в печени (26,4%; n=498), у 1/3 – висцеральные метастазы и 3 метастатических очага и больше (31,6%; n=597).

В общей подгруппе пациенток с висцеральными метастазами добавление рибоциклиба ассоциировалось со значимым снижением ОР прогрессирования на 39%: мВБП составила 22,1 мес против 12,7 мес (ОР 0,63, 95% ДИ 0,53–0,70). Достигнуто также достоверное снижение ОР смерти на 19%: мОВ – 49,0 мес против 46,5 мес (ОР 0,81, 95% ДИ 0,69–0,94), что отражено на рис. 2, a. Примечательно, что в популяции пациенток, которые получали терапию 1-й линии, применение рибоциклиба ассоциировалось с более длительной мВБП (29,6 мес против 14,7 мес; ОР 0,56, 95% ДИ 0,47–0,67) и ОВ (63,4 мес против 51,8 мес; ОР 0,78, 95% ДИ 0,64–0,96; рис. 3, a) по сравнению с плацебо.

 

Рис. 2. ОВ пациенток в исследованиях цикла ML, по данным объединенного анализа, в подгруппах с клинически неблагоприятными прогностическими факторами: a – с висцеральными метастазами; b – с метастазами в печени; c – с 3 метастатическими очагами и больше [25].

 

Рис. 3. ОВ пациенток, получавших 1-ю линию терапии в исследованиях цикла ML, по данным объединенного анализа в подгруппах с клинически неблагоприятными прогностическими факторами: a – с висцеральными метастазами; b – с метастазами в печени; c – с 3 метастатическими очагами и больше [25].

 

В общей подгруппе пациенток с метастазами в печени рибоциклиб обеспечил снижение ОР прогрессирования на 48% (ОР 0,52, 95% ДИ 0,42–0,65) и риска смерти на 29% (ОР 0,71, 95% ДИ 0,57–0,89). мВБП увеличилась при этом на 8 мес (13,4 мес против 5,7 мес), а мОВ – на 4 мес (39,6 мес против 35,4 мес; рис. 2, b). Терапия рибоциклибом в 1-й линии приводила к еще более значимым результатам: в 1,5 раза более длительной мВБП (16,7 мес против 9,8 мес; ОР 0,55, 95% ДИ 0,41–0,74) и численно большей мОВ (44,2 мес против 38,1 мес; ОР 0,77, 95% ДИ 0,55–1,07; рис. 3, b).

Большая опухолевая нагрузка (3 метастатических очага и больше) негативно влияет как на течение заболевания, так и на результаты терапии. В общей популяции при добавлении рибоциклиба мВБП увеличилась на 10 мес (21,3 мес против 11,0 мес; ОР 0,55, 95% ДИ 0,46–0,67), а мОВ – на 9 мес (49,0 мес против 40,4 мес; ОР 0,73, 95% ДИ 0,60–0,90; рис. 2, c). У популяции пациенток, получавших терапию 1-й линии, вновь оказалось более явное преимущество от комбинированного лечения: ОР прогрессирования снизился на 41% при увеличении мВБП на 10 мес (24,8 мес против 14,5 мес; ОР 0,59, 95% ДИ 0,47–0,74). ОР смерти снижался на 20%, а мОВ увеличивалась на 8 мес (57,7 мес против 49,2 мес; ОР 0,80, 95% ДИ 0,62–1,03; рис. 3, c).

Таким образом, объединенный анализ исследований цикла ML продемонстрировал терапевтический «выигрыш» при добавлении к эндокринотерапии рибоциклиба во всех прогностически неблагоприятных подгруппах.

Молекулярный подгрупповой анализ ОВ в цикле MONALEESA

Механизм действия iCDK4/6 предполагает вмешательство в клеточный цикл и его арест, не позволяя переходить опухолевым клеткам в фазу S. В норме любой клеточный цикл реализуется, проходя определенные контрольные точки. Протеиновые киназы контролируют ход клеточного цикла и запускаются под действием циклинов (отсюда и название «циклин-зависимые киназы» – CDK). Среди особо важных контрольных точек можно выделить Rb, который играет роль онкосупрессора. CDK4/6 связывается с циклином D и гиперфосфорилирует Rb, приводя к его инактивации и «разрешая» клетке перейти из фазы G1 в фазу S [26, 27]. Белок р16 также является супрессором клеточного цикла и негативным регулятором комплекса CDK4/6-циклин D [28]. Он кодируется геном CDKN2А, снижение экспрессии которого часто наблюдается в клетках РМЖ [29, 30]. Среди неблагоприятных прогностических факторов можно выделить маркер пролиферации клеток Ki-67, который оценивается в рутинной панели иммуногистохимического исследования.

В циклах ML анализировали экспрессию прогностических молекулярных маркеров, в том числе перечисленных, с помощью либо иммуногистохимии, либо теста NanoString nCounter® и влияние экспрессии на ВБП (в отношении ОВ данные еще не опубликованы) [31, 32]. Исследование ML-7 оказалось наиболее скудным со стороны молекулярно-биологических данных, однако в нем также оценивали экспрессию генов CCND1 и ESR1. В ML-2, напротив, изучали широкий спектр молекулярно-генетических маркеров (форест плот подгруппового анализа мВБП представлен на рис. 4) [33].

 

Рис. 4. Эффективность рибоциклиба в отношении мВБП у пациенток с различными молекулярно-генетическими характеристиками в исследовании ML-2 [33].

 

Рибоциклиб приводил к увеличению мВБП в подгруппах, неблагоприятных не только клинически, но и молекулярно-генетически: ОР прогрессирования снижался во всех подгруппах (табл. 3).

 

Таблица 3. Влияние экспрессии неблагоприятных прогностических маркеров на мВБП в циклах исследований ML [31, 32] Table 3. Effect of expression of unfavorable prognostic markers on median PFS in ML study cycles [31, 32]
Факторы	Уровень	ML-2	ML-3	ML-7
Ki-67	Низкий	мВБП не достигнута против 16,5 мес (ОР 0,64, 95% ДИ 0,39–1,04)	мВБП – 19,4 мес против 14,5 мес (ОР 0,61, 95% ДИ 0,41–0,92)	–
	Высокий	мВБП – 19,3 мес против 12,9 мес (ОР 0,44, 95% ДИ 0,29–0,66)	мВБП – 19,1 мес против 12,3 мес (ОР 0,64, 95% ДИ 0,46–0,89)	–
p16	Низкий	мВБП не достигнута против 16,0 мес (ОР 0,56, 95% ДИ 0,34–0,91)	мВБП – 22,1 мес против 11,9 мес (ОР 0,45, 95% ДИ 0,31–0,65)	–
	Высокий	мВБП не достигнута против 12,9 мес (ОР 0,54, 95% ДИ 0,34–0,86)	мВБП – 16,6 мес против 12,8 мес (ОР 0,72, 95% ДИ 0,49–1,06)	–
Rb	Низкий	мВБП не достигнута против 13,2 мес (ОР 0,55, 95% ДИ 0,25–1,25)	мВБП не достигнута против 12,8 мес (ОР 0,36, 95% ДИ 0,13–0,99)	–
	Высокий	мВБП не достигнута против 14,5 мес (ОР 0,51, 95% ДТ 0,37–0,71)	мВБП – 19,1 мес против 12,8 мес (ОР 0,65, 95% ДИ 0,49–0,85)	–
CCND1	Низкий	мВБП не достигнута против 13,6 мес (ОР 0,50, 95% ДИ 0,31–0,80)	мВБП – 18,6 мес против 11,2 мес (ОР 0,63, 95% ДИ 0,45–0,88)	мВБП – 19,1 мес против 13,6 мес (ОР 0,67, 95% ДИ 0,44–1,02)
	Высокий	мВБП не достигнута против 16,4 мес (ОР 0,65, 95% ДИ 0,40–1,06)	мВБП – 19,4 мес против 14,9 мес (ОР 0,71, 95% ДИ 0,49–1,03)	мВБП – 23,8 мес против 14,6 мес (ОР 0,38, 95% ДИ 0,24–0,61)
CDKN2A	Низкий	мВБП не достигнута против 13,0 мес (ОР 0,51, 95% ДИ 0,32–0,83)	мВБП – 20,6 мес против 11,0 мес (ОР 0,53, 95% ДИ 0,37–0,75)
	Высокий	мВБП не достигнута против 16,0 мес (ОР 0,62, 95% ДИ 0,39–1,00)	мВБП – 16,4 мес против 14,5 мес (ОР 0,80, 95% ДИ 0,57–1,14)
ESR1	Низкий	мВБП не достигнута против 13,0 мес (ОР 0,68, 95% ДИ 0,43–1,05)	мВБП – 19,1 мес против 10,8 мес (ОР 0,54, 95% ДИ 0,39–0,77)	мВБП – 22,1 мес против 12,9 мес (ОР 0,57, 95% ДИ 0,36–0,90)
	Высокий	мВБП не достигнута против 18,4 мес (ОР 0,48, 95% ДИ 0,28–0,82)	мВБП – 19,4 мес против 14,9 мес (ОР 0,80, 95% ДИ 0,56–1,15)	мВБП – 27,5 мес против 14,6 мес (ОР 0,57, 95% ДИ 0,36–0,90)

 

Заключение

Позитивные данные по ОВ в исследовании ML-2 поспособствовали тому, что в настоящее время именно этой комбинации отдано предпочтение среди всех трех препаратов группы iCDK4/6: данные по MONARCH 3 еще не опубликованы, а результаты исследования PAL-2 оказались статистически не значимы.

Примечательно, что комбинация рибоциклиба с ИА доказала свою эффективность при лечении пациенток даже с неблагоприятными прогностическими факторами: как клиническими (метастазы в печени и легких, большое количество вторичных очагов), так и молекулярно-генетическими (экспрессия Rb, p16, Ki-67, CDKN2A, CCND1, ESR1).

В настоящее время рекомендации Национальной комплексной сети по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network) версии 2.2023, а также консенсус Европейского общества клинических онкологов (ABC-5 ESMO) в качестве выбора терапии распространенного HR+/HER2- РМЖ 1-й линии приводят именно комбинацию ИА с рибоциклибом (с уровнем доказательности 1) [1, 34].

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Katerina S. Grechukhina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0616-5477

Cand. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Russian Federation, Moscow

Maxim V. Kalugin

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8281-5646

Department Head, Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Russian Federation, Moscow

Andrey A. Prosvirnov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9600-3841

Oncologist, Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Russian Federation, Moscow

Margarita V. Sukhova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-7119-0160

Oncologist, Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Russian Federation, Moscow

Liudmila G. Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS, Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files