Первый опыт иммунотерапии ипилимумабом в комбинации с химиотерапией мелкоклеточного рака легкого в российской популяции. Анализ объединенных данных двух центров, участвовавших в многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы СА 184-156

Полный текст

Введение Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - крайне агрессивная опухоль, составляющая около 15% всех форм рака легкого [1]. При первичной диагностике 70% больных имеют распространенное заболевание [2, 3]. В данное время стандартом первой линии терапии диссеминированного МРЛ является комбинация этопозида с препаратами платины (карбоплатин или цисплатин) [4-7]. Однако, несмотря на высокие значения объективного эффекта (70-80%), медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет лишь 4-5 мес, а медиана общей выживаемости (ОВ) - лишь 10-12 мес [3, 8, 9]. Многочисленные исследования с различными цитостатиками и таргетными препаратами не позволили улучшить результаты стандартной терапии МРЛ [3, 9, 10]. Таким образом, есть крайняя необходимость в более эффективной терапии. Обоснованием для иммунотерапии при МРЛ являются наличие большого количества соматических мутаций [3, 11] и аутоиммунных паранеопластических синдромов [12, 13]. Предварительные исследования показали эффективность иммунотерапии при МРЛ [14-16]. Ипилимумаб - это полностью гуманизированное моноклональное антитело, реализующее свой эффект путем связывания с рецептором CTLA-4, таким образом активируя противоопухолевое действие Т-лимфоцитов. В исследовании II фазы была изучена эффективность ипилимумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в сравнении с паклитакселом и карбоплатином у больных диссеминированным МРЛ. Было получено достоверное увеличение ВБП в пользу ипилимумаба, но прирост в ОВ хотя и был значительным, но не достиг статистической достоверности - 12,9 мес в группе ипилимумаба с химиотерапией (ХТ) и 9,9 мес в группе ХТ [16]. Результаты данного исследования способствовали продолжению изучения эффективности ипилимумаба в рамках III фазы в исследовании СА184-156. Целью данного исследования являлась оценка эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с этопозидом и препаратами платины (цисплатин или карбоплатин) в сравнении с плацебо в комбинации с этопозидом и препаратами платины у больных диссеминированным МРЛ. Основными критериями включения пациентов в данное исследование были диссеминированный опухолевый процесс с наличием измеряемых очагов (в соответствии с RECIST1.1), отсутствие в анамнезе аутоиммунных болезней, хорошее общее состояние больных (ECOG 0/1), отсутствие хронических воспалительных заболеваний. Основными конечными точками данного исследования являлась оценка ОВ и ВБП у больных диссеминированным МРЛ. Анализ собственных данных проведен для оценки эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с ХТ в российской популяции, статистический анализ ВБП и ОВ проводился по методике Каплана-Майера, сравнение - по лог-ранк-тесту. Сравнение частот проводилось в соответствии с точным критерием Фишера. Прогностические факторы оценивались с помощью регрессионного анализа Кокса. Материалы и методы Больные диссеминированным МРЛ (56 человек) получали 4 курса лечения этопозидом 100 мг/м2 внутривенно капельно в 1, 2, 3-й дни, карбоплатином AUC5 или цисплатином 75 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день 21-дневного курса ХТ. Во время 3 и 4-го курсов ХТ вводился ипилимумаб/плацебо внутривенно капельно в 3-й день курса в дозе 10 мг/кг. Затем следовали 5 и 6-й курсы лечения ипилимумабом/плацебо в монорежиме. При отсутствии прогрессирования болезни и удовлетворительной переносимости продолжались введения ипилимумаба/плацебо каждые 12 нед. Оценка эффекта проводилась каждые 2 курса лечения с помощью компьютерной томографии с внутривенным контрастированием. Средний возраст составил 61 (38-79) год. Распределение больных по стадиям TNM представлено в табл. 1. У 20 (36%) больных стадия болезни оценивалась как T4N2-3Mx-1, 14 (25%) - T3N0-3M1 и 21 (37%) - T2Nx-3Mx-1. У 1 (2%) больного была медиастинальная форма рака легкого - TxN3M1. Как видно из табл. 1, при диссеминированном МРЛ, как правило, отмечается массивное поражение регионарных лимфоузлов: у 25 (76%) больных степень поражения лимфоузлов оценивалась как N3 (Tх,2-3N3M1), 7 (21%) - N2 (T2-4N2M1) и лишь у 1 больного - как N1 (T3N1M1). У 10 (18%) больных была периферическая локализация первичной опухоли, у 45 (80%) - центральная, медиастинальная форма - у 1 (2%) больного. Общее состояние больных до лечения расценивалось как ECOG 0 у 32 (58%) больных и как ECOG 1 у 24 (42%) больных. Среди больных 20 человек получили лечение этопозид + карбоплатин + ипилимумаб, 9 - этопозид + цисплатин + ипилимумаб, 21 - этопозид + карбоплатин + плацебо и 6 - этопозид + цисплатин + плацебо. Таким образом, 29 больных получили терапию ипилимумабом + ХТ и 27 - плацебо + ХТ. Результаты Частичный эффект достигнут у 20 (65%) из 29 больных, получавших ХТ с ипилимумабом, стабилизация - у 6 (20%) больных, у 3 (5%) больных эффект не был оценен. В группе больных, получавших ХТ с плацебо, частичный эффект также достигнут у 21 (76%) больного, стабилизация - 3 (12%), прогрессирование - 1 (4%) и эффект не оценен - 2 (8%). В группе ХТ + ипилимумаб медиана ВБП составила 4,4 мес (95% доверительный интервал - ДИ 4,1-4,7), а в группе ХТ + плацебо - 4,3 мес (95% ДИ 3,9-4,7); рис. 1. В однофакторном анализе выявлено значимое влияние на ВБП таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и схема ХТ (этопозид + цисплатин/этопозид + карбоплатин). В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние на ВБП таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и возраст (табл. 2). Отрицательное влияние на ВБП оказывали общее состояние ECOG 2 и возраст меньше 55 лет. Другие факторы, такие как лейкоцитоз, тромбоцитоз, центральная/периферическая опухоль, значимого влияния на ВБП не оказывали. В табл. 3 приведены медианы ВБП в подгруппах в зависимости от значимых прогностических факторов. При этом при анализе в подгруппах у больных, получавших ипилимумаб, значимое влияние на ВБП оказывало только состояние ECOG (р=0,03), а у больных, получавших плацебо, значимое влияние на ВБП оказывали состояние ECOG, возраст и схема ХТ (табл. 4). Что касается ОВ, то в группе ХТ + ипилимумаб медиана составила 9,7 мес (95% ДИ 7,6-11,8), а в группе ХТ + плацебо - 10,7 мес (95% ДИ 8,5-12,9), различие статистически недостоверно (рис. 2). В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние на ОВ таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и схема ХТ (этопозид + цисплатин/этопозид + карбоплатин); табл. 5. Отрицательное влияние на ОВ оказывали общее состояние ECOG 2 и ХТ этопозид + карбоплатин. Другие факторы, такие как лейкоцитоз, тромбоцитоз, возраст и центральная/периферическая опухоль, значимого влияния на ОВ не оказывали. В табл. 6 приведены медианы ОВ в подгруппах в зависимости от значимых прогностических факторов. При этом при анализе в подгруппах у больных, получавших и ипилимумаб, и плацебо, значимое влияние на ОВ оказывало только состояние ECOG (р=0,02). Попытки выявить предикторы эффективности ипилимумаба у больных МРЛ не привели к успеху. Что касается переносимости ипилимумаба в сочетании с ХТ у больных МРЛ в российской популяции, то иммуноопосредованные побочные явления отмечены у 10 (34%) больных из 29 получавших ипилимумаб. Степень выраженности была разной. Так, у 2 больных развился тяжелый энтероколит 4-й степени, приведший к смерти одной больной. Таким образом, частота непереносимой токсичности в группе больных, получавших ипилимумаб, составила 3%. Другими иммуноопосредованными реакциями были слабость 3-4-й степени у 4 (13%) больных, диарея 2-й степени - 2 (7%), гипотиреоз - 3 (10%) и гипертиреоз - 1 (3%). Заключение В исследовании СА184-156 медиана ВБП составила 4,6 мес (95% ДИ 4,5-5) в группе ХТ + ипилимумаб и 4,4 мес (95% ДИ 4,4-4,6) в группе ХТ + плацебо. Различия статистически недостоверны. Анализ в подгруппе 33 больных нашего центра показал схожие результаты медианы безрецидивной выживаемости - 4,4 и 4,5 мес соответственно. В исследовании СА184-156 медиана ОВ составила 11 мес (95% ДИ 10,5-11,3) в группе ХТ + ипилимумаб и 10,9 мес (95% ДИ 10-11,5) в группе ХТ + плацебо. Различия статистически недостоверны. Анализ в подгруппе 33 больных нашего центра показал следующие результаты медианы ОВ - 10,9 мес (95% ДИ 7,8-14) и 13,3 мес (95% ДИ 6,5-20,1) соответственно. Анализ в подгруппах, проведенный на всей группе пациентов в исследовании СА184-156, не выявил достоверного преимущества ипилимумаба над плацебо в зависимости от возраста, пола, расы, статуса ECOG, терапии цисплатином или карбоплатином, наличия метастатического поражения головного мозга.

Об авторах

Александр Евгеньевич Кузьминов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина

Email: alexkouzminov@mail.ru
канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния клинических биотехнологий НИИ клинической онкологии

Вера Андреевна Горбунова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина

проф., вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии НИИ клинической онкологии

Елена Владимировна Поддубская

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. персонализированной онкологии Клиники персонализированной медицины

Светлана Геннадьевна Багрова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина

канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния химиотерапии НИИ клинической онкологии

Мадина Петровна Баранова

ФГБОУ ДПО РМАНПО

канд. мед. наук, ассистент каф. онкологии

Константин Константинович Лактионов

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина

д-р мед. наук, зав. отд-нием клинических биотехнологий НИИ клинической онкологии

Дополнительные файлы