The first experience of immunotherapy application of ipilimumab in combination with chemotherapy of small-cell lung cancer in the Russian population. Analysis of the combined data of two centers, participating in the multicenter randomized phase III study СА 184-156

Full Text

Введение Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - крайне агрессивная опухоль, составляющая около 15% всех форм рака легкого [1]. При первичной диагностике 70% больных имеют распространенное заболевание [2, 3]. В данное время стандартом первой линии терапии диссеминированного МРЛ является комбинация этопозида с препаратами платины (карбоплатин или цисплатин) [4-7]. Однако, несмотря на высокие значения объективного эффекта (70-80%), медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет лишь 4-5 мес, а медиана общей выживаемости (ОВ) - лишь 10-12 мес [3, 8, 9]. Многочисленные исследования с различными цитостатиками и таргетными препаратами не позволили улучшить результаты стандартной терапии МРЛ [3, 9, 10]. Таким образом, есть крайняя необходимость в более эффективной терапии. Обоснованием для иммунотерапии при МРЛ являются наличие большого количества соматических мутаций [3, 11] и аутоиммунных паранеопластических синдромов [12, 13]. Предварительные исследования показали эффективность иммунотерапии при МРЛ [14-16]. Ипилимумаб - это полностью гуманизированное моноклональное антитело, реализующее свой эффект путем связывания с рецептором CTLA-4, таким образом активируя противоопухолевое действие Т-лимфоцитов. В исследовании II фазы была изучена эффективность ипилимумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в сравнении с паклитакселом и карбоплатином у больных диссеминированным МРЛ. Было получено достоверное увеличение ВБП в пользу ипилимумаба, но прирост в ОВ хотя и был значительным, но не достиг статистической достоверности - 12,9 мес в группе ипилимумаба с химиотерапией (ХТ) и 9,9 мес в группе ХТ [16]. Результаты данного исследования способствовали продолжению изучения эффективности ипилимумаба в рамках III фазы в исследовании СА184-156. Целью данного исследования являлась оценка эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с этопозидом и препаратами платины (цисплатин или карбоплатин) в сравнении с плацебо в комбинации с этопозидом и препаратами платины у больных диссеминированным МРЛ. Основными критериями включения пациентов в данное исследование были диссеминированный опухолевый процесс с наличием измеряемых очагов (в соответствии с RECIST1.1), отсутствие в анамнезе аутоиммунных болезней, хорошее общее состояние больных (ECOG 0/1), отсутствие хронических воспалительных заболеваний. Основными конечными точками данного исследования являлась оценка ОВ и ВБП у больных диссеминированным МРЛ. Анализ собственных данных проведен для оценки эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с ХТ в российской популяции, статистический анализ ВБП и ОВ проводился по методике Каплана-Майера, сравнение - по лог-ранк-тесту. Сравнение частот проводилось в соответствии с точным критерием Фишера. Прогностические факторы оценивались с помощью регрессионного анализа Кокса. Материалы и методы Больные диссеминированным МРЛ (56 человек) получали 4 курса лечения этопозидом 100 мг/м2 внутривенно капельно в 1, 2, 3-й дни, карбоплатином AUC5 или цисплатином 75 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день 21-дневного курса ХТ. Во время 3 и 4-го курсов ХТ вводился ипилимумаб/плацебо внутривенно капельно в 3-й день курса в дозе 10 мг/кг. Затем следовали 5 и 6-й курсы лечения ипилимумабом/плацебо в монорежиме. При отсутствии прогрессирования болезни и удовлетворительной переносимости продолжались введения ипилимумаба/плацебо каждые 12 нед. Оценка эффекта проводилась каждые 2 курса лечения с помощью компьютерной томографии с внутривенным контрастированием. Средний возраст составил 61 (38-79) год. Распределение больных по стадиям TNM представлено в табл. 1. У 20 (36%) больных стадия болезни оценивалась как T4N2-3Mx-1, 14 (25%) - T3N0-3M1 и 21 (37%) - T2Nx-3Mx-1. У 1 (2%) больного была медиастинальная форма рака легкого - TxN3M1. Как видно из табл. 1, при диссеминированном МРЛ, как правило, отмечается массивное поражение регионарных лимфоузлов: у 25 (76%) больных степень поражения лимфоузлов оценивалась как N3 (Tх,2-3N3M1), 7 (21%) - N2 (T2-4N2M1) и лишь у 1 больного - как N1 (T3N1M1). У 10 (18%) больных была периферическая локализация первичной опухоли, у 45 (80%) - центральная, медиастинальная форма - у 1 (2%) больного. Общее состояние больных до лечения расценивалось как ECOG 0 у 32 (58%) больных и как ECOG 1 у 24 (42%) больных. Среди больных 20 человек получили лечение этопозид + карбоплатин + ипилимумаб, 9 - этопозид + цисплатин + ипилимумаб, 21 - этопозид + карбоплатин + плацебо и 6 - этопозид + цисплатин + плацебо. Таким образом, 29 больных получили терапию ипилимумабом + ХТ и 27 - плацебо + ХТ. Результаты Частичный эффект достигнут у 20 (65%) из 29 больных, получавших ХТ с ипилимумабом, стабилизация - у 6 (20%) больных, у 3 (5%) больных эффект не был оценен. В группе больных, получавших ХТ с плацебо, частичный эффект также достигнут у 21 (76%) больного, стабилизация - 3 (12%), прогрессирование - 1 (4%) и эффект не оценен - 2 (8%). В группе ХТ + ипилимумаб медиана ВБП составила 4,4 мес (95% доверительный интервал - ДИ 4,1-4,7), а в группе ХТ + плацебо - 4,3 мес (95% ДИ 3,9-4,7); рис. 1. В однофакторном анализе выявлено значимое влияние на ВБП таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и схема ХТ (этопозид + цисплатин/этопозид + карбоплатин). В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние на ВБП таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и возраст (табл. 2). Отрицательное влияние на ВБП оказывали общее состояние ECOG 2 и возраст меньше 55 лет. Другие факторы, такие как лейкоцитоз, тромбоцитоз, центральная/периферическая опухоль, значимого влияния на ВБП не оказывали. В табл. 3 приведены медианы ВБП в подгруппах в зависимости от значимых прогностических факторов. При этом при анализе в подгруппах у больных, получавших ипилимумаб, значимое влияние на ВБП оказывало только состояние ECOG (р=0,03), а у больных, получавших плацебо, значимое влияние на ВБП оказывали состояние ECOG, возраст и схема ХТ (табл. 4). Что касается ОВ, то в группе ХТ + ипилимумаб медиана составила 9,7 мес (95% ДИ 7,6-11,8), а в группе ХТ + плацебо - 10,7 мес (95% ДИ 8,5-12,9), различие статистически недостоверно (рис. 2). В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние на ОВ таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и схема ХТ (этопозид + цисплатин/этопозид + карбоплатин); табл. 5. Отрицательное влияние на ОВ оказывали общее состояние ECOG 2 и ХТ этопозид + карбоплатин. Другие факторы, такие как лейкоцитоз, тромбоцитоз, возраст и центральная/периферическая опухоль, значимого влияния на ОВ не оказывали. В табл. 6 приведены медианы ОВ в подгруппах в зависимости от значимых прогностических факторов. При этом при анализе в подгруппах у больных, получавших и ипилимумаб, и плацебо, значимое влияние на ОВ оказывало только состояние ECOG (р=0,02). Попытки выявить предикторы эффективности ипилимумаба у больных МРЛ не привели к успеху. Что касается переносимости ипилимумаба в сочетании с ХТ у больных МРЛ в российской популяции, то иммуноопосредованные побочные явления отмечены у 10 (34%) больных из 29 получавших ипилимумаб. Степень выраженности была разной. Так, у 2 больных развился тяжелый энтероколит 4-й степени, приведший к смерти одной больной. Таким образом, частота непереносимой токсичности в группе больных, получавших ипилимумаб, составила 3%. Другими иммуноопосредованными реакциями были слабость 3-4-й степени у 4 (13%) больных, диарея 2-й степени - 2 (7%), гипотиреоз - 3 (10%) и гипертиреоз - 1 (3%). Заключение В исследовании СА184-156 медиана ВБП составила 4,6 мес (95% ДИ 4,5-5) в группе ХТ + ипилимумаб и 4,4 мес (95% ДИ 4,4-4,6) в группе ХТ + плацебо. Различия статистически недостоверны. Анализ в подгруппе 33 больных нашего центра показал схожие результаты медианы безрецидивной выживаемости - 4,4 и 4,5 мес соответственно. В исследовании СА184-156 медиана ОВ составила 11 мес (95% ДИ 10,5-11,3) в группе ХТ + ипилимумаб и 10,9 мес (95% ДИ 10-11,5) в группе ХТ + плацебо. Различия статистически недостоверны. Анализ в подгруппе 33 больных нашего центра показал следующие результаты медианы ОВ - 10,9 мес (95% ДИ 7,8-14) и 13,3 мес (95% ДИ 6,5-20,1) соответственно. Анализ в подгруппах, проведенный на всей группе пациентов в исследовании СА184-156, не выявил достоверного преимущества ипилимумаба над плацебо в зависимости от возраста, пола, расы, статуса ECOG, терапии цисплатином или карбоплатином, наличия метастатического поражения головного мозга.

About the authors

A E Kuzminov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexkouzminov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V A Gorbunova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E V Poddubskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S G Bagrova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M P Baranova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

K K Laktionov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

Supplementary files