Современные возможности терапии первичных кожных Т-клеточных лимфом: первые результаты применения брентуксимаб ведотина в Российской Федерации

Полный текст

Введение

Первичные Т-клеточные лимфомы кожи представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний с преимущественным поражением кожи и подкожно- жировой клетчатки. Они занимают 2-е место среди всех экстранодальных лимфом с частотой встречаемости в среднем около 10,2 на 1 млн населения в год [1]. Половину этих случаев составляет грибовидный микоз (ГМ), который относится к самым распространенным кожным лимфомам. К остальным вариантам лимфом кожи относят CD30+-лимфопролиферативные заболевания кожи (CD30+ЛПЗ), первичную кожную периферическую Т-клеточную лимфому, синдром Сезари (СС) и др.

ГМ представляет собой первичную эпидермотропную Т-клеточную лимфому кожи, характеризующуюся пролиферацией в коже лимфоидных клеток малого и среднего размера с церебриформными ядрами (клеток Сезари–Лютцнера). Болезнь характеризуется прогредиентным течением: постепенной сменой пятнистой, бляшечной и опухолевой стадий, часто с последующей внекожной генерализацией процесса. Диагноз устанавливают на основании клинико-анамнестических данных, гистологического и иммуногистохимического исследования и наличия клональности по генам γ- или β-цепи Т-клеточного рецептора в биоптате кожи [2].

К первичным кожным CD30+-лимфомам относятся два заболевания – лимфоматоидный папулез (ЛиП) и первичная кожная CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома (пк-АККЛ). ЛиП характеризуется хроническим рецидивирующим течением с тенденцией к саморегрессии кожных элементов, представленных папулами или узлами с различной локализацией и вариабельным количеством. ЛиП в 20% случаев ассоциируется с развитием других лимфопролиферативных заболеваний (ГМ, кожная анапластическая лимфома, лимфогранулематоз) [3]. Однако лечение ЛиП не приводит к снижению риска развития вторичных опухолей [4]. пк-АККЛ характеризуется быстро развивающимися узлами, чаще крупными (больше 2 см) и солитарными, относительно благоприятным прогнозом с развитием спонтанной ремиссии в 20–40% случаев с последующим частым рецидивированием. Внекожное распространение происходит в 10% случаев, преимущественно в регионарные лимфатические узлы [2].

В соответствии с Российскими рекомендациями по лечению Т-клеточных лимфом кожи применение иммунотерапии интерфероном (ИФН) α2b у пациентов с ГМ/СС позволяет добиться эффекта у 40–60% больных, но лишь у 10% удается достичь полной ремиссии [5]. Схожие результаты получены при применении других иммунохимиотерапевтических препаратов: низких доз метотрексата, алемтузумаба, ретиноидов, гемцитабина, липосомального доксорубицина, системных короткоимпульсных курсов химиотерапии [6–9]. В качестве альтернативного лечения, в том числе для улучшения клинических результатов и качества жизни больных, применяют лучевую терапию опухолевых узлов и облучение быстрыми электронами на распространенные высыпания. Комбинированные схемы, включающие последовательное применение курсов химиотерапии, тотальное облучение кожи и поддерживающую терапию ИФН и ретиноидами, с успехом применяются в мировой практике. Профессор M. Duvic и соавт. доказали эффективность режима: изотретиноин + ИФН-α или 6 курсов CVP для поздних стадий, с последующим тотальным облучением кожи и поддерживающей терапией ИФН-α и мустаргеном [10]. Тем не менее репрезентативность протокола низкая, учитывая отсутствие технических возможностей для проведения тотального облучения кожи быстрыми электронами в большинстве центров, в том числе и в России.

Среди препаратов 2-й линии, применяемых для лечения Т-клеточных лимфом кожи, гемцитабин является одним из немногих химиопрепаратов, эффективность которых доказана при ГМ. Примечателен тот факт, что он эффективен при опухолевой стадии и внекожной генерализации процесса. В мире проведено два больших исследования по применению гемцитабина при ГМ. P. Zinzani и соавт. провели лечение гемцитабином по схеме: 1200 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов, 30 больным с резистентными формами ГМ/СС и получили 70% ремиссий, из которых 11% составили полные [11]. Применение гемцитабина у пациентов с поздними стадиями заболевания как 1-й вариант системной терапии позволило увеличить количество полных ремиссий до 22%, при этом не повлияв на уровень общего ответа (70%) [12]. В итальянское исследование вошли 80% пациентов на T3- и T4-стадиях заболевания. M. Duvic и соавт. проанализировали результаты монотерапии гемцитабином в дозе 1000 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов, 31 пациента с ГМ. Больные представляли собой прогностически крайне неблагоприятную группу: 28 (90%) из 31 больного находились на поздних стадиях ГМ (IIB–IVB). Все пациенты были резистентны к нескольким линиям лечебного воздействия. Уровень общего ответа составил 68%, полных ответов – 8%. Из 13 больных 7 с опухолевой стадией; 8 из 11 больных с СС ответили на лечение [13]. Однако основным недостатком применения антиметаболита является токсичность, в том числе миелосупрессия, что ограничивает широкое использование гемцитабина в рутинной практике до достижения максимального эффекта [14].

Терапия ГМ/СС ориентирована, как правило, на стадию заболевания, пк-АККЛ/ЛиП – на количество и распространенность кожных высыпаний. Вариантами лечения являются хирургическое удаление, локальная лучевая терапия, применение малых доз химиотерапевтических агентов (метотрексат), узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В, ПУВА-терапия, топические глюкокортикостероиды [15]. Не существует доказательств превосходства любых из этих методов терапии: частота ответа на ПУВА-терапию – 56%, метотрексат – 57–88% [16, 17].

Таким образом, при инициирующем лечении больных с ГМ/СС, осуществляемом на территории РФ, около 30% больных оказываются резистентными к различным лечебным воздействиям, особенно на поздних стадиях. Проблемами же при лечении ЛиП/к-АККЛ являются внекожная диссеминация при к-АККЛ, неуклонно рецидивирующее течение ЛиП без светлых промежутков. Данные особенности терапии кожных лимфом диктуют необходимость поиска новых возможностей лечения.

Цель исследования – оценить эффективность применения брентуксимаб ведотина у пациентов с кожными Т-клеточными лимфомами в группе неблагоприятного прогноза, получивших как минимум одну линию системной терапии.

Материалы и методы

В данное исследование включен 21 больной, состоящий под наблюдением и получающий специфическую терапию в нескольких медицинских учреждениях страны. Из них 16 мужчин (медиана возраста 52 года) и 5 женщин (медиана возраста 62 года). У 8 пациентов верифицирован диагноз ГМ, у 5 – СС, у 6 – кожные CD30+ЛПЗ кожи (5 – пк-АККЛ- негативная лимфома, 1 – ЛиП), у 2 – первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная. У 1 пациента установлен диагноз ЛиП, ассоциированного с ГМ и пк-АККЛ.

Диагноз Т-клеточной лимфомы кожи был верифицирован на основании анамнеза заболевания, характера кожных поражений, гистологического, иммуногистохимического, в ряде случаев – и молекулярно-генетического исследования (определение перестройки гена Т-клеточного рецептора) биоптата кожи. Во всех случаях проводились иммуногистохимическое исследование с CD30-антигеном и количественная оценка CD30-позитивных опухолевых клеток по отношению ко всем клеткам инфильтрата.

Стадирование ГМ и СС проводилось согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для ГМ и СС (ISLE-EORTC). Кроме стандартных обследований для детальной оценки внекожной генерализации процесса при необходимости выполнялась позитронно-эмиссионная/ компьютерная томография.

Ответ на лечение определялся в соответствии с критериями, предложенными ISCL, EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) [18].

1. Кожные покровы (Т):

• полная ремиссия: 100% исчезновение очагов кожного поражения;
• частичная ремиссия: 50–99% разрешение очагов (уменьшение объема) кожного поражения от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т3) у пациентов с Т1-, Т2- или Т4-стадиями;
• стабилизация заболевания: от увеличения очагов (объема) кожного поражения <25% до разрешения очагов <50% исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т3) у пациентов со стадиями Т1, Т2 или Т4;
• прогрессирование заболевания: увеличение очагов (объема) кожного поражения более чем на 25% исходного уровня, либо появление новых узлов (Т3) у пациентов с Т1-, Т2- или Т4-стадиями, либо отсутствие ответа – увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% исходного у больных с достигнутой полной или частичной ремиссией;
• рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии.

2. Лимфатические узлы (N):

• полная ремиссия: все лимфатические узлы ≤1,5 см в наибольшем диаметре (длинная ось) или гистологически негативные, а также лимфоузлы N3 и ≤1,5 см в наибольшем диаметре и >1 см в наименьшем диаметре должны стать ≤1,0 см в наименьшем диаметре или гистологически негативны;
• частичная ремиссия: суммарное снижение на 50% и более СПР (суммы произведений «максимальный продольный размер × максимальный поперечный размер» каждого пораженного лимфоузла) и отсутствие новых лимфоузлов >1,5 см в диаметре по длинной оси или >1 см по короткой оси;
• стабилизация заболевания: отсутствие критериев полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания;
• прогрессирование заболевания: увеличение СПР ≥50% от исходных размеров, либо новый лимфоузел >1,5 см в диаметре по длинной оси или >1 см по короткой оси, либо отсутствие ответа: увеличение СПР более чем на 50% максимального эффекта у пациентов в частичной ремиссии;
• рецидив: появление новых гистологически доказанных N3-лимфоузлов >1,5 см в наибольшем диаметре.

3. Висцеральные органы (М):

• полная ремиссия: отсутствие увеличения органа при физикальном осмотре и отсутствие патологических изменений при томографии (биопсия любых новых очагов, появившихся после лечения, для исключения лимфомы);
• частичная ремиссия: <50% регрессии очагов в печени, селезенке или других изначально пораженных органах при возможности измерить объем поражения (СПР), отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов;
• стабилизация заболевания: отсутствие критериев полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания;
• прогрессирование заболевания: увеличение органа в размере >50%, или поражение нового органа, или отсутствие ответа: увеличение СПР >50% максимального эффекта у пациентов в частичной ремиссии;
• рецидив: вовлечение нового органа у пациентов с полной ремиссией.

4. Периферическая кровь (В):

• полная ремиссия: В0;
• частичная ремиссия: у больных со стадией заболевания В2 – снижение количественных параметров поражения крови >50% исходного уровня;
• стабилизация заболевания: отсутствие критериев полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания;
• прогрессирование заболевания: переход из стадии В0 в стадию В2 или повышение количества опухолевых клеток >50% исходного уровня (5 тыс. клеток в 1 мкл);
• рецидив: повышение уровня опухолевых лимфоцитов в крови у пациентов с полной ремиссией выше стадии В1.

Более того, в данном исследовании был внедрен новый критерий ответа на терапию – очень хорошая частичная ремиссия, что означало:

• кожные покровы (Т) – более 75% разрешение очагов или сокращение размеров кожного поражения от исходного уровня, отсутствие появления новых узлов (Т3) у пациентов с Т1-, Т2- или Т4-стадиями; длительность ответа составляла 4 мес и более;
• лимфатические узлы (N) – суммарное снижение на 75% и более и отсутствие новых лимфоузлов >1,5 см в диаметре по длинной оси или >1 см по короткой оси; длительность ответа составляла 4 мес и более;
• висцеральные органы (M) – около 75% регрессии очагов в печени, селезенке или других изначально пораженных органах при возможности измерить объем поражения (СПР), отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов; длительность ответа составляла 4 мес и более;
• периферическая кровь (В) – у больных со стадией заболевания В2 – снижение количественных параметров поражения крови >75% исходного уровня; длительность ответа составляла 4 мес и более.

У пациентов, доступных для последующего наблюдения, оценивались наличие и уровень брентуксимаб-индуцированной нейропатии согласно предложенным критериям анализа периферической нейротоксичности [19, 20].

Проводился ретроспективный и проспективный анализ оценки ответа на лечение брентуксимаб ведотином у пациентов с различными нозологическими формами кожных Т-клеточных лимфом.

Результаты

В исследование включен 21 пациент. Среди больных с ГМ/СС большинство имели поздние стадии заболевания (IIB–IVB) – 10 из 13 пациентов, у 2 диагностирована трансформация ГМ в крупноклеточную лимфому, и только 1 больной имел IA стадию. Для лимфом кожи, отличных от ГМ/СС, в 75% случаев объем кожных поражений представлял собой стадии Т2–Т3 (множественные высыпания, ограниченные 1 или несколькими зонами). Внекожное поражение (вовлечение лимфатических узлов, внутренних органов, периферической крови) диагностировано в 57% случаев (у 12 из 21 пациента). У всех пациентов количество CD30+-клеток в инфильтрате было не менее 5% общего количества клеток инфильтрата.

Всем пациентам до начала таргетной терапии было выполнено нескольких линий терапии, медиана линий предшествующей терапии – 3 (от 1 до 8 видов лечения). У 6 пациентов на момент написания статьи терапия продолжается.

Количество циклов терапии брентуксимаб ведотином составило от 1 до 18 (медиана – 7 введений).

Общий ответ на лечение достигнут в 91% (19 из 21) случаев, из них в 53% случаев получена полная ремиссия заболевания, в 31% – очень хорошая частичная ремиссия и в 16% – частичная ремиссия. У 2 пациентов отмечено прогрессирование заболевания (после 1 и 4-го цикла).

Нами была оценена скорость достижения противоопухолевого ответа и отмечено, что у пациентов с ГМ/СС, как правило, ответ достигался более медленно и постепенно, от цикла к циклу, в среднем не ранее чем после 4 циклов терапии.

У некоторых пациентов, достигших частичной ремиссии в результате терапии брентуксимаб ведотином, проводилась дополнительная, в том числе лучевая, терапия на остаточные очаги: тотальное облучение кожи быстрыми электронами, иммунотерапия препаратами ИФН-α, курсы системной терапии по программе CHOP, что позволило получить более глубокий противоопухолевый ответ.

У 2 из 19 ответивших на лечение пациентов диагностирован ранний рецидив, случившийся до 6 мес наблюдения после стоп-терапии.

Десять пациентов были доступны для оценки брентуксимаб-индуцированной периферической нейропатии, из них у 3 пациентов развилась клинически незначимая нейропатия (I стадии) и у 1 – клинически значимая нейропатия (III стадии), что потребовало снижения дозы препарата. У 3 пациентов были жалобы на слабость и усталость после введения препарата.

Таким образом, при медиане наблюдения 10 мес у 89% больных сохраняется стойкий общий противоопухолевый ответ.

Обсуждение

Безопасность и эффективность брентуксимаб ведотина (моноклональное анти-CD30 антитело, конъюгированное с монометилауристатином Е) при кожных лимфомах были впервые оценены в 1-й фазе II исследования, включающего пациентов с ЛиП/пк-АККЛ и ГМ/СС. Общий ответ составил 73%, из них – 35% полных ремиссий, причем в группе ЛиП/пк-АККЛ ответили на лечение 100% пациентов, в группе ГМ/СС – 54%, но медиана длительности ответа была выше в последней [21]. Вторая фаза II исследования была посвящена оценке эффективности брентуксимаб ведотина у пациентов с ГМ/СС с разными уровнями экспрессии CD30. Медиана экспрессии CD30 составила 13%, а 14 (44%) пациентов имели уровень экспрессии CD30 <10%. Общий ответ составил 70%, при этом медиана экспрессии CD30 была выше в когорте ответивших пациентов в сравнении с когортой больных, у которых не был получен положительный противоопухолевый ответ [22]. Стоит отметить, что схожие исследования в группе нодальных Т-клеточных лимфом показали, что чувствительность к брентуксимаб ведотину возникает при как минимум 1% опухолевых клеток с экспрессией антигена CD30.

Основываясь на столь позитивных результатах обеих фаз II исследования, был инициирован международный рандомизированный протокол лечения ALCANZA, посвященный сравнительной оценке двух ветвей лечения – брентуксимаб ведотином и препаратом по выбору врача (метотрексатом или бексаротеном). Было показано, что применение брентуксимаб ведотина имеет значимые преимущества перед метотрексатом/бексаротеном по частоте общего ответа, продолжительности (4 мес) и медиане бессобытийной выживаемости: 56,3 и 12,5%, 16,7 мес против 3,5 мес соответственно [23]. Самым частым и неприятным побочным эффектом являлось развитие периферической полинейропатии (67% пациентов), однако при снижении дозы после окончания лечения у 86% больных клинические симптомы регрессировали.

Исследования эффективности брентуксимаб ведотина в сочетании с другими химиопрепаратами, а также снижения нейротоксичности при кожных лимфомах продолжаются (NCT02616965 BV + romidepsin, NCT03587844 BV в дозах 0,9–1,2 мг/кг).

В настоящем исследовании средний возраст пациентов с CD30+ЛПЗ составил 57 лет, все пациенты получали несколько линий терапии до начала лечения брентуксимаб ведотином (медиана – 3, от 1 до 8 линий терапии). Брентуксимаб ведотин вводился в стандартной дозе 1,8 мг/кг каждые 21 день. Продолжительность лечения варьировала от 1 до 18 циклов. Частота общего ответа на лечение (91%), полных, очень хороших частичных и частичных ремиссий (53, 31 и 16% соответственно) в проведенном нами исследовании была выше, чем в предыдущих [21, 22], что можно объяснить меньшим количеством предыдущих линий терапии, полученных нашими пациентами, и разнородностью нозологических форм лимфом, изучавшихся в исследовании (8 пациентов с ГМ, 5 – с СС, 5 – с пк-АККЛ, 1 – с ЛиП, 2 – с первичной кожной периферической Т-клеточной лимфомой, неспецифицированной). Кроме проведенных клинических испытаний данные литературы по лечению кожных лимфом брентуксимаб ведотином ограничиваются в основном описаниями единичных случаев и небольшими обзорами литературы. Так, T. Enos и соавт. проанализировали результаты лечения брентуксимаб ведотином пациентов с крупноклеточной трансформацией ГМ и пк-АККЛ [24]. В исследование был включен 61 пациент с CD30+ крупноклеточной трансформацией ГМ и 7 пациентов с пк-АККЛ. Общий ответ на лечение был достигнут в 67,7% случаев, из них в 16,2% случаев получена полная ремиссия заболевания (100% – пк-АККЛ, 6,6% – ГМ). Медиана времени достижения ответа на терапию составила 5,3 и 9,3 нед для пк-АККЛ и ГМ соответственно. Средняя продолжительность ответа составила 7,6 мес для пк-АККЛ и 7,8 мес для ГМ. Периферическая нейропатия (57,2%) и усталость (35,6%) были наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами.

В нашей работе мы не смогли достоверно оценить наличие и частоту побочных эффектов терапии брентуксимаб ведотином у всех пациентов по нескольким причинам: во-первых, данные некоторых пациентов были доступны только из медицинской документации, которая велась на момент кратковременных госпитализаций для введения препарата; во-вторых, несколько пациентов были потеряны для последующего наблюдения. Из 10 доступных для анализа пациентов у 4 наблюдались явления периферической нейропатии, у 3 – усталость и слабость после введения препарата.

В данном исследовании мы посчитали необходимым ввести новый критерий ответа на терапию – «очень хорошая частичная ремиссия». Достижение полной ремиссии со стороны кожи подразумевает 100% разрешение высыпаний. Нередко у пациентов после лечения объективно наблюдается разрешение всех высыпаний, оцениваемое визуально, но при опросе они не расценивают это как состояние полной ремиссии, так как у них сохраняются субъективные жалобы на сухость и дискомфорт в области кожных покровов, шелушение, очаги поствоспалительной гипер- или гипопигментации. Учитывая наличие гипо- и гиперпигментных вариантов ГМ, нередко практически невозможно отличить поствоспалительные пятна от активных гипо- или гиперпигментных очагов. В этих ситуациях использование термина «очень хорошая частичная ремиссия» мы считаем обоснованным.

Лечение брентуксимаб ведотином проводится по стандартному протоколу, применяемому для лечения нодальных (системных) лимфом (1,8 мг/кг, не менее 8 циклов на курс лечения); снижение дозы до 1,2 мг/кг, согласно официальным рекомендациям, возможно в случае появления серьезных побочных эффектов. Однако по мере накопления опыта и наблюдения за пациентами у нас сложилось впечатление о возможности применения меньших доз брентуксимаб ведотина и уменьшения количества циклов введения не только в случаях неприемлемой токсичности препарата, что подтверждается данными литературы. Кожные лимфомы значительно отличаются от системных биологическими характеристиками опухоли, курсом течения и прогнозом. Наблюдение за пациентами, получавшими более низкую дозу препарата с более длинными интервалами, показало, что сохраняется хороший ответ на лечение [25–27].

Известно, что частота периферической нейропатии при применении стандартных доз брентуксимаб ведотина наиболее высока при ЛиП (81%), при пк-АККЛ и ГМ (67%), чем при системной АККЛ (62%) или лимфоме Ходжкина (61%) [26]. Возможно, это объясняется наличием меньшего количества клеток-мишеней при кожных лимфомах, на которые нацелен препарат, что приводит к увеличению нецеленаправленной доставки или диффузии препарата к периферическим нервам. Таким образом, схемы с более низким или менее частым введением брентуксимаб ведотина могут быть более приемлемыми для кожных лимфом, так как позволяют снизить риск нейропатии.

Настоящее исследование показало, что брентуксимаб ведотин является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения поздних стадий CD30+ЛПЗ кожи. Требует дальнейших усилий решение вопросов изучения и разработки протокола лечения, специфичного именно для кожных лимфом. В частности, оптимизация стратегии для продолжения лечения или перехода к поддерживающей терапии после первоначального периода оценки лекарственного ответа будет возможна по мере увеличения количества наблюдений. Остаются открытыми вопросы о применении брентуксимаб ведотина в качестве 1-й линии терапии у пациентов с поздними стадиями заболевания и о возможности комбинированного применения брентуксимаб ведотина с химиопрепаратами, лучевой и наружной терапией.

Заключение

Применение брентуксимаб ведотина в неблагоприятной когорте предлеченных пациентов с кожными Т-клеточными лимфомами показало достаточно обнадеживающие результаты лечения с возможностью достижения большого процента общего ответа при приемлемой токсичности.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Об авторах

Лилия Гамилевна Горенкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3967-9183

канд. мед. наук, науч. сотр.

Россия, Москва

Ирена Эдуардовна Белоусова

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4374-4435

д-р мед. наук, проф., проф. каф. кожных и венерических болезней

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Кириллович Кравченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2822-0844

канд. мед. наук, зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов

Россия, Москва

Алла Михайловна Ковригина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1082-8659

д-р биол. наук, проф., зав. патологоанатомическим отд-нием

Россия, Москва

Юлия Владимировна Сидорова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1936-0084

канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

Россия, Москва

Наталья Валерьевна Рыжикова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2424-9524

науч. сотр.

Россия, Москва

Елена Евгеньевна Лепик

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9613-5772

врач-гематолог отд-ния клинической трансфузиологии

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Владимировна Шнейдер

ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница №1»

Email: l.aitova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7417-4025

врач-гематолог, зав. отд-нием онкогематологии №1, врач высшей категории, гл. внештатный гематолог Ленинградской области

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы