Antiangiogenic therapy in pretreated patients with lung adenocarcinoma without activating mutations: new features

Cover Page

Cite item

Abstract

The possibilities of treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer have significantly expanded in the recent years. Several combined regimens of chemoimmunotherapy are currently being proposed as the first line, some patients with PD-L1 overexpression may be prescribed pembrolizumab or atezolizumab in monotherapy. Standard platinum-containing chemotherapy (PCT) has lost its position and is relevant only for contraindications to immuno-oncological (IO) drugs. The change in the standart of the first line inevitably led to the search for new optimal modes of the second line. The strategy of "angio-immunogenic switching" is promising – after progression on the regimens with IO, anti-angiogenic drugs are used. Nintedanib – a multikinase angiogenesis inhibitor in combination with docetaxel is a standard second-line therapy option in patients with lung adenocarcinoma after progression on PCT. The effectiveness of this regimen is being studied in a prospective non-interventional VARGADO study. The patients were divided into 3 cohorts, depending on which regimen was used earlier – one line of PCT or PCT, followed by IO or chemoimmunotherapy. The results showed that the combination of docetaxel + nintedanib was effective both as a third line (after PCT and IO), and in the second – after chemoimmunotherapy. The research is ongoing.

Full Text

Возможности лекарственного лечения больных немелкоклеточным раком легкого в последние годы существенным образом расширились. Благодаря внедрению иммуноонкологических (ИО) препаратов появились новые комбинированные химиоиммунотерапевтические режимы. Они практически заменили платиносодержащие дуплеты, которые около 20 лет были стандартом 1-й линии терапии больных немелкоклеточным раком легкого. Для пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 эффективной опцией 1-й линии является назначение пембролизумаба или атезолизумаба в монорежиме. Новым стандартом 1-й линии стал режим двойной иммунотерапии – ниволумаб + ипилимумаб после индукционной полихимиотерапии.

Таким образом, использовав два подхода – иммуно- и химиотерапевтический в 1-й линии, что мы можем предложить пациенту после прогрессирования в качестве последующей линии терапии? Однозначного ответа на этот вопрос, к сожалению, пока нет.

Важным условием для решения этого вопроса стало понимание механизмов резистентности к проводимой ранее терапии.

Один из возможных механизмов резистентности к ИО-препаратам связан с микроокружением опухоли [1, 2].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и другие проангиогенные факторы роста могут способствовать иммуносупрессии, индуцируя неоангиогенез и модуляцию функции иммунных клеток (снижают адгезию лимфоцитов к сосудистой стенке, нарушают антигенопрезентацию, подавляя созревание дендритных клеток, макрофагов, стимулируют регуляторные Т-лимфоциты, супрессорные клетки миелоидного происхождения – MDSC) [3].

На основании данного предположения выдвинута гипотеза, что стратегия «ангиоиммуногенного переключения», включающая ингибирование VEGF, может помочь уменьшить иммуносупрессию.

Комбинация нинтеданиба – тройного ингибитора ангио- киназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора VEGF и рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) с доцетакселом – может быть оптимальной опцией 2-й линии для пациентов с аденокарциномой легкого без активирующих мутаций, после прогрессирования на ИО-препаратах (в том числе в составе комбинированных режимов).

Препарат нинтеданиб – антиангиогенный препарат, мультикиназный ингибитор (рис. 1).

 

Рис. 1. Механизм действия нинтеданиба [4].

 

Данный режим (нинтеданиб + доцетаксел) уже на протяжении нескольких лет является одним из стандартов 2-й линии после платиносодержащей химиотерапии (ПХТ) 1-й линии, согласно Руководству по клинической практике Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), для метастатического немелкоклеточного рака легкого [5]. Запланированный подгрупповой анализ в исследовании III фазы LUME-Lung 1 показал достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с доцетакселом – 13,4 мес против 8,7 мес (отношение рисков 0,79; доверительный интервал – ДИ 0,65–0,97) у европейской популяции больных с аденокарциномой [6]. Весьма интересным представляется тот факт, что преимущество от назначения данной комбинации имели больные с агрессивным течением болезни, рефрактерные к предшествующей ПХТ (прогрессирование <9 мес от начала ПХТ 1-й линии) [7].

Для оценки клинической пользы от применения нинтеданиба в сочетании с доцетакселом в условиях реальной клинической практики в Германии инициировано проспективное неинтервенционное исследование VARGADO (NCT02392455). Набор пациентов начат в 2015 г., и к апрелю 2021 г. включены более 500 больных, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после предшествующей химиотерапии и иммунотерапии (2-я линия) и химиоиммунотерапии (рис. 2). Его результаты могут помочь клиницистам при выборе схемы лечения в современных условиях широкого применения ИО-препаратов.

 

Рис. 2. Дизайн исследования VARGADO.

 

В когорту А распределяются больные после прогрессирования на ПХТ, в когорту В – после прогрессирования на двух линиях – ПХТ и ИО-препаратах, когорта С – пациенты после прогрессирования на химиоиммунотерапии 1-й линии.

Пациенты получали нинтеданиб и доцетаксел в соответствии с утвержденной инструкцией по применению:

  • доцетаксел 75 мг/м2 в день 1 внутривенная инфузия;
  • нинтеданиб по 200 мг 2 раза в сутки в 2–21-й дни каждого 21-дневного цикла. Проводилась оценка безопасности и эффективности лечения в течение 24 мес от начала лечения. Первичной конечной точкой является показатель ОВ через 12 мес от начала терапии нинтеданибом в сочетании с доцетакселом. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), ОВ, частоту объективного ответа, частоту контроля над заболеванием и безопасность. Ранее представлены результаты когорты В [8].

Напомним, что в эту когорту включены 65 пациентов, ранее получивших две линии терапии – ПХТ и ИО-терапию (ниволумаб, или пембролизумаб, или атезолизумаб). Непосредственная эффективность комбинации доцетаксела с нинтеданибом составила 50%, контроль за болезнью – 82,7%, медиана времени без прогрессирования – 6,5 мес (95% ДИ 4,8–7,3), медиана ОВ – 12,2 мес (95% ДИ 11,4–4,1). Обнадеживающие результаты и управляемый профиль токсичности дали основания для назначения режима в качестве 3-й линии (после ПХТ и иммунотерапии) и дальнейшего изучения этой опции.

Мы хотим познакомить вас с последними опубликованными результатами данного исследования в когорте С, где нинтеданиб с доцетакселом назначались в качестве 2-й линии после прогрессирования на комбинированных химиоиммунотерапевтических режимах.

В когорту С включены 100 пациентов, средний возраст которых составил 63 года. У 2/3 (66%) лиц прогрессирование болезни зарегистрировано в сроки до 9 мес от начала 1-й линии. Большинство пациентов проходили лечение в рамках исследования KEYNOTE-189 (получали комбинацию пембролизумаб + пеметрексед + цис-/карбоплатин). Из первых 59 оцененных больных объективный эффект составил 37,3%, контроль за болезнью – 67,8%, медиана времени без прогрессирования – 4,4 мес. У пациентов с прогрессированием менее 9 мес от начала 1-й линии медиана ВБП была 4,1 мес (95% ДИ 2,5–6,6). У больных с прогрессированием 9 мес и более от начала 1-й линии медиана ВБП оказалась 8,5 мес (95% ДИ 2,4 – не достигнута) [9].

Не зафиксировано новых данных по нежелательным побочным эффектам. Наиболее часто отмечались диарея, тошнота, усталость, рвота, лейкопения. Осложнения 3-й степени тяжести и более зарегистрированы у 47% больных, наиболее частые из них лейкопения (5%) и диарея (4%). Трети больных потребовалась редукция дозы нинтеданиба, 16% – доцетаксела. Таким образом, переносимость комбинации нинтеданиба и доцетаксела можно оценить как удовлетворительную, перечисленные осложнения управляемы, способы коррекции их известны. В случае отмены доцетаксела прием нинтеданиба может быть продолжен при сохраняющейся клинической пользе.

Первые результаты применения нинтеданиба и доцетаксела в когорте C исследования VARGADO подтверждают возможность применения этого режима в качестве 2-й линии у больных с аденокарциномой легкого без активирующих мутаций после комбинированной химиоиммунотерапии. Набор в исследование продолжается.

Заключение

Разработка алгоритмов последовательного применения лекарственных режимов с разными точками приложения чрезвычайно важна как для пациента, так и для онколога-клинициста.

На сегодняшний день комбинация нинтеданиба с доцетакселом может быть назначена больным с аденокарциномой легкого без активирующих мутаций в качестве 3-й линии после прогрессирования на ПХТ и ИО-терапии и в качестве 2-й линии после прогрессирования на химиоиммунотерапевтических режимах. Кроме того, есть пациенты с агрессивным течением болезни, быстрым прогрессированием на ПХТ, у которых эффект от назначения ИО-терапии во 2-ю линию может не успеть реализоваться, в частности при отрицательном статусе PD-L1 и других особенностях (необходимость применения кортикостероидов), для них комбинация нинтеданиб + доцетаксел также может быть использована в качестве 2-й линии терапии.

Переносимость комбинированного режима удовлетворительная, осложнения известны и управляемы, а возможность редукции дозы нинтеданиба и продолжение его приема после отмены (в случае необходимости) доцетаксела позволяют индивидуализировать лечение.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

×

About the authors

Elena V. Reutova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: reutova.ev@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-2154-3376

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Konstantin K. Laktionov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4469-502X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

  1. Jenkins RW, Barbie DA, Flaherty KT. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors. Br J Cancer. 2018;118:9-16.
  2. Popat S, Grohé C, Corral J, et al. Anti-angiogenic agents in the age of resistance to immune checkpoint inhibitors: do they have a role in non-oncogene-addicted non-small cell lung cancer? Lung Cancer. 2020;144:76-84.
  3. Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:325-40.
  4. Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, et al. BIBF 1120: Triple Angiokinase Inhibitor with Sustained Receptor Blockade and Good Antitumor Efficacy. Cancer Res. 2008;68(12):4774-82. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6307
  5. Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vargatef-epar-product-information_en.pdf. Ссылка активна на 28.06.2021 [Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vargatef-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 28.06.2021 (in Russian)].
  6. Heigener D, Gottfried M, Bennouna J, et al. Efficacy and safety of nintedanib (NIN)/docetaxel (DOC) in patients with lung adenocarcinoma: Further analyses from the LUME-Lung 1 study. Ann Oncol. 2016;27(Suppl. 6):abstract 1276P and poster.
  7. Gottfried M, Bennouna J, Bondarenko I, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib Plus Docetaxel in Patients with Advanced Lung Adenocarcinoma: Complementary and Exploratory Analyses of the Phase III LUME-Lung 1 Study. Target Oncol. 2017;12(4):475-85. doi: 10.1007/s11523-017-0517-2
  8. Grohé C, Gleiber W, Haas S, et al. Efficacy and safety of nintedanib plus docetaxel in lung adenocarcinoma patients after failure of previous immune checkpoint inhibitor therapy: updated results from the ongoing non-interventional study VARGADO (NCT02392455). ESMO 2020 Virtual, Sept 19–21, 2020.
  9. Grohé C, Wehler T, Dechow T, et al. Second-line nintedanib plus docetaxel for patients with lung adenocarcinoma after failure on first-line immune checkpoint inhibitor combination therapy: Initial efficacy and safety results from VARGADO Cohort C. J Clin Oncol. 2021;39(Suppl. 15):9033.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 1. The mechanism of action of nintedanib [4].

Download (129KB)
2. Fig. 2. VARGADO study design.

Download (112KB)


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies