Antiangiogenic therapy in pretreated patients with lung adenocarcinoma without activating mutations: new features

Full Text

Возможности лекарственного лечения больных немелкоклеточным раком легкого в последние годы существенным образом расширились. Благодаря внедрению иммуноонкологических (ИО) препаратов появились новые комбинированные химиоиммунотерапевтические режимы. Они практически заменили платиносодержащие дуплеты, которые около 20 лет были стандартом 1-й линии терапии больных немелкоклеточным раком легкого. Для пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 эффективной опцией 1-й линии является назначение пембролизумаба или атезолизумаба в монорежиме. Новым стандартом 1-й линии стал режим двойной иммунотерапии – ниволумаб + ипилимумаб после индукционной полихимиотерапии.

Таким образом, использовав два подхода – иммуно- и химиотерапевтический в 1-й линии, что мы можем предложить пациенту после прогрессирования в качестве последующей линии терапии? Однозначного ответа на этот вопрос, к сожалению, пока нет.

Важным условием для решения этого вопроса стало понимание механизмов резистентности к проводимой ранее терапии.

Один из возможных механизмов резистентности к ИО-препаратам связан с микроокружением опухоли [1, 2].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и другие проангиогенные факторы роста могут способствовать иммуносупрессии, индуцируя неоангиогенез и модуляцию функции иммунных клеток (снижают адгезию лимфоцитов к сосудистой стенке, нарушают антигенопрезентацию, подавляя созревание дендритных клеток, макрофагов, стимулируют регуляторные Т-лимфоциты, супрессорные клетки миелоидного происхождения – MDSC) [3].

На основании данного предположения выдвинута гипотеза, что стратегия «ангиоиммуногенного переключения», включающая ингибирование VEGF, может помочь уменьшить иммуносупрессию.

Комбинация нинтеданиба – тройного ингибитора ангио- киназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора VEGF и рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) с доцетакселом – может быть оптимальной опцией 2-й линии для пациентов с аденокарциномой легкого без активирующих мутаций, после прогрессирования на ИО-препаратах (в том числе в составе комбинированных режимов).

Препарат нинтеданиб – антиангиогенный препарат, мультикиназный ингибитор (рис. 1).

 

Рис. 1. Механизм действия нинтеданиба [4].

 

Данный режим (нинтеданиб + доцетаксел) уже на протяжении нескольких лет является одним из стандартов 2-й линии после платиносодержащей химиотерапии (ПХТ) 1-й линии, согласно Руководству по клинической практике Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), для метастатического немелкоклеточного рака легкого [5]. Запланированный подгрупповой анализ в исследовании III фазы LUME-Lung 1 показал достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с доцетакселом – 13,4 мес против 8,7 мес (отношение рисков 0,79; доверительный интервал – ДИ 0,65–0,97) у европейской популяции больных с аденокарциномой [6]. Весьма интересным представляется тот факт, что преимущество от назначения данной комбинации имели больные с агрессивным течением болезни, рефрактерные к предшествующей ПХТ (прогрессирование <9 мес от начала ПХТ 1-й линии) [7].

Для оценки клинической пользы от применения нинтеданиба в сочетании с доцетакселом в условиях реальной клинической практики в Германии инициировано проспективное неинтервенционное исследование VARGADO (NCT02392455). Набор пациентов начат в 2015 г., и к апрелю 2021 г. включены более 500 больных, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после предшествующей химиотерапии и иммунотерапии (2-я линия) и химиоиммунотерапии (рис. 2). Его результаты могут помочь клиницистам при выборе схемы лечения в современных условиях широкого применения ИО-препаратов.

 

Рис. 2. Дизайн исследования VARGADO.

 

В когорту А распределяются больные после прогрессирования на ПХТ, в когорту В – после прогрессирования на двух линиях – ПХТ и ИО-препаратах, когорта С – пациенты после прогрессирования на химиоиммунотерапии 1-й линии.

Пациенты получали нинтеданиб и доцетаксел в соответствии с утвержденной инструкцией по применению:

• доцетаксел 75 мг/м² в день 1 внутривенная инфузия;
• нинтеданиб по 200 мг 2 раза в сутки в 2–21-й дни каждого 21-дневного цикла. Проводилась оценка безопасности и эффективности лечения в течение 24 мес от начала лечения. Первичной конечной точкой является показатель ОВ через 12 мес от начала терапии нинтеданибом в сочетании с доцетакселом. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), ОВ, частоту объективного ответа, частоту контроля над заболеванием и безопасность. Ранее представлены результаты когорты В [8].

Напомним, что в эту когорту включены 65 пациентов, ранее получивших две линии терапии – ПХТ и ИО-терапию (ниволумаб, или пембролизумаб, или атезолизумаб). Непосредственная эффективность комбинации доцетаксела с нинтеданибом составила 50%, контроль за болезнью – 82,7%, медиана времени без прогрессирования – 6,5 мес (95% ДИ 4,8–7,3), медиана ОВ – 12,2 мес (95% ДИ 11,4–4,1). Обнадеживающие результаты и управляемый профиль токсичности дали основания для назначения режима в качестве 3-й линии (после ПХТ и иммунотерапии) и дальнейшего изучения этой опции.

Мы хотим познакомить вас с последними опубликованными результатами данного исследования в когорте С, где нинтеданиб с доцетакселом назначались в качестве 2-й линии после прогрессирования на комбинированных химиоиммунотерапевтических режимах.

В когорту С включены 100 пациентов, средний возраст которых составил 63 года. У 2/3 (66%) лиц прогрессирование болезни зарегистрировано в сроки до 9 мес от начала 1-й линии. Большинство пациентов проходили лечение в рамках исследования KEYNOTE-189 (получали комбинацию пембролизумаб + пеметрексед + цис-/карбоплатин). Из первых 59 оцененных больных объективный эффект составил 37,3%, контроль за болезнью – 67,8%, медиана времени без прогрессирования – 4,4 мес. У пациентов с прогрессированием менее 9 мес от начала 1-й линии медиана ВБП была 4,1 мес (95% ДИ 2,5–6,6). У больных с прогрессированием 9 мес и более от начала 1-й линии медиана ВБП оказалась 8,5 мес (95% ДИ 2,4 – не достигнута) [9].

Не зафиксировано новых данных по нежелательным побочным эффектам. Наиболее часто отмечались диарея, тошнота, усталость, рвота, лейкопения. Осложнения 3-й степени тяжести и более зарегистрированы у 47% больных, наиболее частые из них лейкопения (5%) и диарея (4%). Трети больных потребовалась редукция дозы нинтеданиба, 16% – доцетаксела. Таким образом, переносимость комбинации нинтеданиба и доцетаксела можно оценить как удовлетворительную, перечисленные осложнения управляемы, способы коррекции их известны. В случае отмены доцетаксела прием нинтеданиба может быть продолжен при сохраняющейся клинической пользе.

Первые результаты применения нинтеданиба и доцетаксела в когорте C исследования VARGADO подтверждают возможность применения этого режима в качестве 2-й линии у больных с аденокарциномой легкого без активирующих мутаций после комбинированной химиоиммунотерапии. Набор в исследование продолжается.

Заключение

Разработка алгоритмов последовательного применения лекарственных режимов с разными точками приложения чрезвычайно важна как для пациента, так и для онколога-клинициста.

На сегодняшний день комбинация нинтеданиба с доцетакселом может быть назначена больным с аденокарциномой легкого без активирующих мутаций в качестве 3-й линии после прогрессирования на ПХТ и ИО-терапии и в качестве 2-й линии после прогрессирования на химиоиммунотерапевтических режимах. Кроме того, есть пациенты с агрессивным течением болезни, быстрым прогрессированием на ПХТ, у которых эффект от назначения ИО-терапии во 2-ю линию может не успеть реализоваться, в частности при отрицательном статусе PD-L1 и других особенностях (необходимость применения кортикостероидов), для них комбинация нинтеданиб + доцетаксел также может быть использована в качестве 2-й линии терапии.

Переносимость комбинированного режима удовлетворительная, осложнения известны и управляемы, а возможность редукции дозы нинтеданиба и продолжение его приема после отмены (в случае необходимости) доцетаксела позволяют индивидуализировать лечение.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Elena V. Reutova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: reutova.ev@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-2154-3376

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Konstantin K. Laktionov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: lkoskos@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4469-502X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files