Metastatic gastrointestinal stromal tumor of the greater omentum. Case report

Vladimir V. Yugay; Югай Владимир Викторович; Maxim P. Nikulin; Никулин Максим Петрович; Natalya N. Mazurenko; Мазуренко Наталья Николаевна; Valerija V. Mochal'nikova; Мочальникова Валерия Васильевна; Dar'ja A. Filonenko; Филоненко Дарья Александровна; Andrey A. Meshherjakov; Мещеряков Андрей Альбертович; Vladislav E. Bugaev; Бугаёв Владислав Евгеньевич; Petr P. Arhiri; Архири Петр Петрович; Anna M. Stroganova; Строганова Анна Михайловна; Ivan S. Stilidi; Стилиди Иван Сократович

doi:10.26442/18151434.2021.4.201222

Metastatic gastrointestinal stromal tumor of the greater omentum. Case report

Authors: Yugay V.V.¹, Nikulin M.P.¹^,2, Mazurenko N.N.¹, Mochal'nikova V.V.¹, Filonenko D.A.³, Meshherjakov A.A.¹, Bugaev V.E.¹, Arhiri P.P.¹^,4, Stroganova A.M.¹, Stilidi I.S.¹^,4^,5
Affiliations:
1. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
2. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
3. Loginov Moscow Clinical Scientific Center
4. Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
5. Pirogov Russian National Research Medical University
Issue: Vol 23, No 4 (2021)
Pages: 680-684
Section: CLINICAL ONCOLOGY
URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/76385
DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201222
ID: 76385

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common type of mesenchymal malignancies of the gastrointestinal (GI) tract. Almost 10% of them are originated outside of the GI tract (extra-GIST), while GIST of the greater omentum constitutes about 1% among stromal tumors. More than 80% of GIST have mutations in c-KIT and PDGFRA genes. Herein we demonstrate the case of successful treatment of patient with giant omental GIST with c-KIT exon 11 mutation. 64-years-old woman, was admitted to the Department of abdominal oncology with complaints of shortness of breath and abdominal enlargement in volume. CT-scan revealed a large tumor in the abdominal cavity with tumor size of 54×34×22 cm. The patient underwent left thoraco-abdominal approach. It was found that the tumor was originated from the greater omentum with several metastases located on the peritoneum of the left lateral channel. Resection of the large omentum, splenectomy, liver resection and was done. Postoperative immunohistochemical study showed the expression of CD117, CD34 in tumor cells. Ki-67 index was 12–15%. Genetic study revealed c-KIT exon 11 mutation. Treatment with imatinib 400 mg per day was started. Patient has been treated with imatinib for 12 years. On control examination we have found a metastasis in the anterior abdominal wall 3,5×3×2,5 cm in diameter. Afterwards we performed resection of anterior abdominal wall with metastasis on 9 November 2017. Immunohistochemical study confirmed metastasis of GIST. The index of tumor proliferation activity (Ki-67) was 45%. Patient prolonged imatinib treatment at the dose of 400 mg per day after operation. No signs of progression have been revealed on control examination 72 months after the operation. 12-year progression-free survival during imatinib treatment is unique in our practice. Moreover, in the case of further progression, we have second and third-line targeted therapy (sunitinib and regorafenib) and surgery treatment in local progression.

Keywords

gastrointestinal stromal tumor, extragastrointestinal stromal tumor, greater omentum, GIST, EGIST

Full Text

Введение

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) представляют собой особую группу мезенхимальных опухолей, развивающихся из интерстициальных клеток, вероятнее всего, клеток Кахала, которые отвечают за моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1].

Клетки опухоли экспрессируют ген c-KIT, суррогатным маркером для определения которого является иммуногистохимический маркер CD-117. Более 80% случаев ГИСО содержат мутации в генах KIT и PDGFRA. Остальные случаи, в том числе и у детей, часто не имеют этих мутаций и ранее обозначались как ГИСО дикого типа [2–5].

В настоящее время выяснено, что наиболее часто при ГИСО дикого типа выявляются мутации в гене сукцинатдегидрогеназы (SDH), поэтому вместо термина «дикий тип» в англоязычной литературе применяется определение «гастроинтестинальные опухоли, дефицитные по гену SDH» (SDH-deficient GIST) [6].

Наряду с «классическими» ГИСО выделена отдельная группа новообразований – экстраорганные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ЭГИСО), развивающиеся вне пищеварительного тракта и составляющие менее 10% всех стромальных опухолей. Большая часть из них развивается из малого или большого сальника, брыжейки либо располагаются забрюшинно [7–9].

Частота встречаемости первичных ЭГИСО большого сальника не превышает 1% [5, 10, 11].

Сравнительная характеристика первичных ЭГИСО большого сальника и ГИСО имеет особый диагностический, гистогенетический и клинический интерес с учетом сходства этих опухолей с классическими ГИСО [9].

На сегодняшний день гистогенез ЭГИСО не ясен. Если сравнить гистологические и иммуногистохимические признаки ГИСО и ЭГИСО, данные опухоли идентичны. Обе опухоли экспрессируют ген c-KIT и также определяются при помощи моноклональных антител CD-117, CD-34, которые присущи ГИСО [12].

Мы представляем редкий случай первичной гигантской метастатической ЭГИСО большого сальника с длительным сроком наблюдения на фоне таргетной терапии 1-й линии.

Клиническое наблюдение

Больная К. 1954 года рождения в ноябре 2005 г. поступила в отделение абдоминальной онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в состоянии средней тяжести с жалобами на одышку и увеличение живота в объеме.

Из анамнеза было известно, что в мае 2005 г. по месту жительства больной была выполнена биопсия «неоперабельной» «забрюшинной» опухоли, рекомендована симптоматическая терапия. Пациентка самостоятельно обратилась в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

При осмотре обращали на себя внимание одышка, вызванная сдавлением левого легкого смещенным кверху левым куполом диафрагмы, и пальпируемая плотная опухоль, занимающая практически всю брюшную полость.

При пересмотре предоставленного биопсийного материала визуализированы мелкие веретеновидные мезенхимальные клетки. При иммуногистохимическом исследовании образование расценено как злокачественная опухоль из клеток оболочек периферических нервов.

По данным компьютерной томографии (КТ) брюшной полости определялось массивное образование размерами 54×34×22 см, относительно однородной структуры. Опухоль смещала левый купол диафрагмы с левым легким вверх с уменьшением его объема наполовину. Петли кишечника, печень, аорта были смещены вправо. При ангиографии кровоснабжение опухоли осуществлялось за счет желудочно-сальниковых сосудов (рис. 1, 2).

Рис. 1. Гастроинтестинальная стромальная опухоль большого сальника. Петли кишечника, печень смещены вправо.

Рис. 2. Гастроинтестинальная стромальная опухоль большого сальника. Опухоль смещает купол диафрагмы вверх с компрессией левого легкого.

21.12.2005 больная оперирована левосторонним торакоабдоминальным доступом. При ревизии практически всю брюшную полость занимала гигантская многоузловая опухоль, представляющая собой опухолево измененный большой сальник. От опухоли был свободен только правый латеральный канал, куда были смещены все петли тонкой и ободочной кишки. Нижний полюс опухоли располагался в малом тазу, верхний полюс опухоли прорастал диафрагму и смещал ее до уровня III ребра слева. Опухоль прорастала париетальную брюшину передней брюшной стенки, при этом медиальный край опухоли подрастал к левой доле печени. На серозной оболочке подвздошной кишки и брюшине правого латерального канала определялись множественные метастазы до 0,5 см. Больной выполнено удаление опухоли большого сальника с атипичной резекцией левой доли печени и спленэктомией. Вес удаленной опухоли составил 13 кг (рис. 3). Послеоперационный период протекал без осложнений.

Рис. 3. Макропрепарат удаленной гастроинтестинальной стромальной опухоли большого сальника с резецированным участком левой доли печени и селезенкой.

При гистологическом исследовании опухолевый узел построен из веретенообразных клеток с гиперхромными ядрами с высокой митотической активностью (36 mf/10 HPF). Клетки опухоли формировали регулярные структуры типа «переплетающихся пучков». Дополнительно резецированные опухолевые узлы с париетальной брюшины были аналогичного строения (рис. 4).

Рис. 4. Первичная ЭГИСО. Веретеновидные клетки с гиперхромными ядрами с высокой митотической активностью. Клетки формируют регулярные структуры типа «переплетающихся» пучков. Окраска гематоксилин-эозином, ×100.

При иммуногистохимическом исследовании в клетках опухоли выявлена экспрессия виментина (+++), c-KIT (+++), CD34 (++), гладкомышечного актина (++), S100 (++); отсутствовала экспрессия десмина, CD57, GFAP. Индекс пролиферации опухолевых клеток по экспрессии Ki-67 составил 12–15% (рис. 5).

Рис. 5. Первичная ЭГИСО. Иммуногистохимическое исследование. Экспрессия CD117, ×100.

Таким образом, было установлено, что опухоль представляет собой экстраорганную гастроинтестинальную стромальную опухоль большого сальника, веретеноклеточного варианта строения, 3-й степени злокачественности (по системе FNCLCC).

При молекулярно-генетическом исследовании методом полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием обнаружена мутация в 11-м экзоне гена c-KIT, приводящая к делеции аминокислот p.W557_E561del15.

В послеоперационном периоде с февраля 2006 г. больная начала принимать ингибитор Bcr-Abl-тирозинкиназ – иматиниб по 400 мг/сут. При регулярных обследованиях в течение 12 лет признаков прогрессирования не выявлено. В 2017 г. при контрольном обследовании выявлен метастаз в передней брюшной стенке размером около 3,5 см (рис. 6).

Рис. 6. Метастаз гастроинтестинальной стромальной опухоли большого сальника в передней брюшной стенке через 12 лет после операции.

09.11.2017 больной выполнено удаление метастаза передней брюшной стенки, который представлял собой узел размерами 3,5×3,0×2,5 см, окруженный капсулой до 1 мм без признаков врастания в окружающие ткани. Иммуногистохимическое исследование подтвердило метастаз первичной опухоли (рис. 7). Индекс пролиферации опухолевой активности Ki67 составил 45% (рис. 8).

Рис. 7. Метастатическая ЭГИСО. Высокий митотический индекс. Окраска гематоксилин-эозином, ×200.

Рис. 8. Метастатическая ГИСО. Иммуногистохимическое исследование. Индекс пролиферативной активности Ki67 45%, ×100.

Выполнено молекулярно-генетическое исследование метастатического узла с последующим секвенированием по Сэнгеру с целью выявления вторичных мутаций. Обнаружена соматическая мутация в 11-м экзоне гена c-KIT p.W557_E561del15 и вторичная мутация в 17-м экзоне p.N822K.

В послеоперационном периоде больная продолжила принимать иматиниб в дозировке 400 мг/сут.

При контрольном обследовании через 72 мес после повторной операции признаков прогрессирования не выявлено.

Обсуждение

Экстраорганные стромальные опухоли большого сальника являются очень редкими опухолями. Несмотря на то что по гистологическим и иммуногистохимическим свойствам они схожи с обычными ГИСО, патогенез и прогноз их еще не определены полностью [9, 13].

Число случаев, по данным литературы, не превышает 1% всех ГИСО [5, 10, 11].

В основном ЭГИСО большого сальника экспрессируют CD117 и в меньшей степени CD34.

В исследованиях M.-G. Gimoft и соавт. выявили различные картины с интенсивной экспрессией CD34 и умеренной экспрессией CD117, что служит поводом для обсуждения происхождения этих опухолей [14].

Некоторые авторы считают, что ЭГИСО могут возникнуть как первичные опухоли из мультипотентной мезенхимальной стволовой клетки большого сальника, другие считают, что эти опухоли являются имплантационным метастазом опухолей ЖКТ [11, 15, 16].

A. Agaimy и соавт. утверждали, что истинные экстраорганные стромальные опухоли крайне редки и встречаются значительно реже, чем указывают ряд авторов. Данные опухоли в большей степени, по мнению исследователей, являются метастатическими. В публикации подчеркивается важность оценки хирургом и морфологом адгезии к стенке ЖКТ [17].

ГИСО большого сальника чаще всего обладают низкой митотической активностью и представляют собой удлиненные веретеновидные клетки [18].

В нашем случае выявлена выраженная экспрессия виментина и CD117, а также CD34, гладкомышечного актина и умеренная экспрессия S100. Учитывая размеры опухоли, индекс пролиферации опухолевых клеток Ki67 (12–15%), наличие перитонеальной диссеминации, больная была включена в группу высокого риска прогрессирования, в связи с чем была назначена таргетная терапия иматинибом 400 мг/сут. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена мутация в 11-м экзоне гена c-KIT, что можно рассматривать как положительный фактор. Во-первых, это послужило дополнительной информацией в пользу того, что имеет место именно гастроинтестинальная стромальная опухоль; во-вторых, пациенты с мутацией в 11-м экзоне гена c-KIT лучше других отвечают на таргетную терапию. Медиана прогрессирования у больных с метастатическими ГИСО на фоне таргетной терапии 1-й линии (иматинибом) составляет в среднем 2 года. У нашей же больной прогрессирование зафиксировано через 12 лет на фоне приема иматиниба в дозе 400 мг/сут, что является уникальным в нашей практике. Соматическая мутация в 11-м экзоне гена c-KIT p.W557_E561del15 и вторичная мутация в 17-м экзоне p.N822K привели ко вторичной лекарственной резистентности.

Более того, прогрессирование в виде единственного узла дало нам повод для повторного хирургического лечения с оставлением в резерве 2 последующих линий таргетной терапии.

Заключение

Нами продемонстрирован случай успешного длительного лечения метастатической ГИСО большого сальника. ГИСО являются редкими опухолями, а локализация в большом сальнике может еще больше запутать клиническую картину. По месту жительства пациентки гигантские размеры образования послужили поводом расценить опухоль как забрюшинную и неоперабельную. Даже пересмотр биопсийного материала в нашем центре не прояснил истинную картину. Можно считать счастливым стечением обстоятельств тот факт, что больная решила обратиться в специализированное учреждение. Активная хирургическая тактика позволила правильно установить локализацию процесса, удалить опухоль и избавить больную от тяжелого синдрома дыхательной недостаточности. Иммуногистохимический анализ выявил гастроинтестинальную стромальную опухоль, а молекулярно-генетический анализ подтвердил диагноз и обнадежил в плане эффективности таргетной терапии. Двенадцатилетний период без прогрессирования у больной с метастатической формой ГИСО на фоне терапии иматинибом является уникальным в нашей практике. Локальное прогрессирование на фоне стабилизации процесса может служить обоснованием для методов локального воздействия (хирургия, абляция) с продолжением той же линии терапии. Пациенты с редкими видами злокачественных опухолей должны проходить лечение в специализированных онкологических учреждениях.

Раскрытие информации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: yugay_vladimir@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0493-1166
SPIN-code: 9622-7106

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Fletcher C, Berman J, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol. 2002;33(5):459-65. doi: 10.1177/106689690201000201
Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol. 1998;152(5):1259-69.
Patil D, Rubin B. Genetics of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Heterogeneous Family of Tumors? Surg Pathol Clin. 2015;8(3):515-24. doi: 10.1016/j.path.2015.05.006
Sakurai S, Fukasawa T, Chong J, et al. C-KIT Gene Abnormalities in Gastrointestinal Stromal Tumors (Tumors of Interstitial Cells of Cajal). Japanese J Cancer Res. 1999;90(12):1321-28. doi: 10.1111/j.1349-7006.1999.tb00715.x
Mouaqit O, Jahid A, Ifrine L, et al. Primary omental gastrointestinal stromal tumors. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011;35(8-9):590-3. doi: 10.1016/j.clinre.2010.11.012
Mei L, Smith S, Faber A, et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: The GIST of Precision Medicine. Trends Cancer. 2018;4(1):74-91. doi: 10.1016/j.trecan.2017.11.006
Yamamoto H, Oda Y, Kawaguchi K, et al. C-KIT and PDGFRA Mutations in Extragastrointestinal Stromal Tumor (Gastrointestinal Stromal Tumor of the Soft Tissue). Am J Surg Pathol. 2004;28(4):479-88. doi: 10.1097/00000478-200404000-00007
Reith J, Goldblum J, Lyles R, et al. Extragastrointestinal (Soft Tissue) Stromal Tumors: An Analysis of 48 Cases with Emphasis on Histologic Predictors of Outcome. Mod Pathol. 2000;13(5):577-85. doi: 10.1038/modpathol.3880099
Miettinen M, Monihan J, Sarlomo-Rikala M, et al. Gastrointestinal Stromal Tumors/Smooth Muscle Tumors (GISTs) Primary in the Omentum and Mesentery. Am J Surg Pathol. 1999;23(9):1109. doi: 10.1097/00000478-199909000-00015
Yi JH. Retrospective analysis of extra-gastrointestinal stromal tumors. World J Gastroenterol. 2015;21(6):1845. doi: 10.3748/wjg.v21.i6.1845
Li ZY, Huan XQ, Liang XJ, et al. Clinicopathological and immunohistochemical study of extra-gastrointestinal stromal tumors arising from the omentum and mesentery. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2005;34(1):11-4.
Wong N. Gastrointestinal stromal tumours – an update for histopathologists. Histopathology. 2011;59(5:807-21. doi: 10.1111/j.1365-2559.2011.03812.x
Gun B, Gun M, Karamanoglu Z. Primary Stromal Tumor of the Omentum: Report of a Case. Surgery Today. 2006;36(11):994-6. doi: 10.1007/s00595-004-3280-9
Dimofte MG, Porumb V, Ferariu D, et al. EGIST of the greater omentum – case study and review of literature. Rom J Morphol Embryol. 2016;57(1):253-8.
Sakurai S, Hishima T, Takazawa Y, et al. Gastrointestinal stromal tumors and KIT-positive mesenchymal cells in the omentum. Pathol Intern. 2001;51(7):524-31. doi: 10.1046/j.1440-1827.2001.01224.x
Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Archiv. 2001;438(1):1-12. doi: 10.1007/s004280000338
Agaimy A, Wünsch P. Gastrointestinal stromal tumours: a regular origin in the muscularis propria, but an extremely diverse gross presentation. Langenbeck’s Arch Surg. 2006;391(4):322-9. doi: 10.1007/s00423-005-0005-5
Miettinen M, Sobin L, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical Spectrum of GISTs at Different Sites and Their Differential Diagnosis with a Reference to CD117 (KIT). Mod Pathol. 2000;13(10):1134-42. doi: 10.1038/modpathol.3880210

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Gastrointestinal stromal tumor of the large omentum. The loops of the intestine and the liver are shifted to the right.

Download (76KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Gastrointestinal stromal tumor of the large omentum. The tumor shifts the diaphragm upwards with compression of the left lung.

Download (89KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Removed gastrointestinal stromal tumor of the large omentum with a resected section of the left lobe of the liver and the spleen.

Download (324KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Primary EGIST. Spindle cells with hyperchromic nuclei with high mitotic rate. Cells form regular structures like "intertwining" bundles. Hematoxylin-eosin staining, ×100.

Download (244KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Primary EGIST. Immunohistochemical study. Expression of CD117, ×100.

Download (264KB)

Indexing metadata

7. Fig. 6. Metastasis of a gastrointestinal stromal tumor of the large omentum in the anterior abdominal wall 12 years after surgery.

Download (79KB)

Indexing metadata

8. Fig. 7. Metastatic EGIST. High mitotic index. Staining with hematoxylin-eosin, ×200.

Download (221KB)

Indexing metadata

9. Fig. 8. Metastatic GIST. Immunohistochemical study. Ki67 proliferation index is 45%, ×100.