Comparison of the efficacy of first-line therapy with different generations of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced EGFR-associated non-small cell lung cancer: a network meta-analysis of overall survival data

Full Text

Введение

Рак легкого является одним из самых неблагоприятных и распространенных видов солидных опухолей [1]. Частота мутаций EGFR составляет от 10 до 50% аденокарцином легкого [2]. По данным исследования IGNITE, в Российской Федерации данный показатель составляет 18% [3]. Наиболее частыми активирующими мутациями являются делеция в экзоне 19 и точечная мутация в экзоне 21. Вместе эти мутации составляют 85–90% от всех молекулярных нарушений EGFR. Остальные 10% включают редкие мутации, такие как G719X, L861Q, S768I, de novo T790M и вставку в экзон 20 [4]. Ранее было продемонстрировано, что наличие активирующих мутаций определяет высокую эффективность противоопухолевого воздействия, достигаемого блокированием низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы EGFR (ИТК) [5]. На настоящий момент для применения в РФ одобрены препараты 3 поколений ИТК: гефитиниб, эрлотиниб (I поколение), афатиниб (II поколение), осимертиниб (III поколение). Помимо этого, за рубежом одобрен также ИТК II поколения дакомитиниб.

Если еще десятилетие назад химиотерапия (ХТ) на основе препаратов платины была традиционной, но не дававшей удовлетворительного эффекта [6], появление ИТК привело к существенному изменению подходов в терапии EGFR-ассоциированного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Однако приобретенная устойчивость к терапии ИТК, неизбежно развивающаяся в результате вторичных или третичных мутаций EGFR, заставляет задумываться о последовательности их применения, приводящей к максимальной эффективности [7], в первую очередь с точки зрения увеличения продолжительности жизни пациентов. Имеющихся данных клинических исследований, достоверно подтверждающих увеличение продолжительности жизни при применении ИТК по сравнению с другими препаратами для данной категории пациентов, к настоящему времени недостаточно.

Мощным инструментом для получения обоснованного ответа на данный вопрос является выполнение систематического обзора и метаанализа. Например, в одном из исследований [8] в результате метаанализа данных рандомизированных клинических исследований было выявлено, что на фоне отсутствия статистически значимого преимущества в частоте объективного ответа при применении более современных ИТК и комбинированных режимов терапии эти опции показывают значимое увеличение времени без прогрессирования относительно монотерапии ИТК I поколения. Однако стандартный метаанализ применим только для сравнения между собой данных разных исследований, полученных для одинаковой пары вмешательств. В то же время наиболее часто новые виды терапии сравниваются с принятыми стандартами, а не между собой. В такой ситуации возможно применение сетевого метаанализа, который позволяет сравнивать сразу нескольку вмешательств, даже если они не имеют прямого сравнения [9]. Например, в случае 1-й линии терапии пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным НМРЛ в настоящий момент имеются данные рандомизированных исследований по прямому сравнению эффективности ИТК I поколения и ХТ, ИТК II поколения и ХТ, ИТК II поколения и ИТК I поколения, ИТК III поколения и ИТК I поколения [4]. Однако не проводили исследования, в которых сравнивали ИТК III поколения и II поколения между собой в 1-й линии терапии. Сетевой метаанализ позволяет решить данную проблему, в том числе проясняя возможные противоречивые результаты нескольких исследований, включая несколько общих компараторов, и расчет косвенного эффекта при отсутствии прямых сравнений между видами терапии.

В настоящей работе нами был выполнен сетевой метаанализ данных общей выживаемости (ОВ) пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным НМРЛ, получавших в ходе рандомизированных клинических исследований II и III фазы разные поколения ИТК или ХТ в качестве 1-й линии терапии.

Материалы и методы

Нами осуществлен поиск в базах данных PubMed и ClinicalTrials.gov, чтобы найти соответствующие публикации, вышедшие в печать до декабря 2020 г., используя комбинацию основных поисковых терминов «NSCLC» и «EGFR» в пределах ограничения «randomized controlled trial». Затем, чтобы включить полные и обновленные результаты текущих рандомизированных контролируемых исследований рака легких, был проведен поиск в данных наиболее важных международных конференций Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) за последние 5 лет. Списки литературы соответствующих публикаций были проверены на наличие дополнительных статей. Названия и абстракты статей просмотрены двумя независимыми исследователями для выявления исследований, которые потенциально могли бы соответствовать критериям включения и исключения.

Критерии включения:

1. Тип исследования – рандомизированное контролируемое исследование II или III фазы 1-й линии терапии пациентов с метастатическим НМРЛ, имеющих мутацию в гене EGFR.
2. По крайней мере одним из вмешательств в исследовании была монотерапия ингибитором EGFR-тирозинкиназы любого поколения, который сравнивали с применением ХТ или монотерапией ингибитором EGFR-тирозинкиназы отличающегося поколения.
3. Представлены сравнительные данные по ОВ в виде отношения рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Критерий исключения: не включались исследования, которые не соответствовали критериям включения.

Схема отбора исследований для включения в сетевой метаанализ представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Схема отбора исследований для включения в сетевой метаанализ.

Fig. 1. Study selection scheme for inclusion in network meta-analysis.

 

Мы синтезировали все доказательства для сравнения разных типов терапии лечения с точки зрения эффективности, представленных в виде ОР и 95% ДИ для ОВ. Используя пакет netmeta (язык программирования R, RStudio, версия 1.3.1093) [10, 11], мы создали сетевые графики, чтобы проиллюстрировать геометрию и уточнить, какие виды лечения прямо или косвенно сравнивались во включенных исследованиях. Далее мы провели частотный анализ с фиксированными эффектами, попарный метаанализ прямых сравнений на основе двух или более испытаний. Мы оценили неоднородность исследований с помощью Q-теста и статистики I². Статистическая значимость была установлена на уровне p=0,05. Неоднородность считалась низкой для расчетных значений I²<10%. После этого был проведен сетевой метаанализ с использованием частотного подхода модели фиксированных эффектов для низкой неоднородности и случайных эффектов для высокой неоднородности. Для отображения результатов относительной эффективности всех доступных парных сравнений между видами лечения использовались таблицы лиги. С целью ранжирования предпочтительных режимов терапии для каждого вида лечения вычисляли p-балл от 0 (худшее лечение) до 1 (лучшее лечение). Неоднородность и несогласованность были количественно определены с использованием глобального Q-теста, предложенного G. Rücker [12]. Анализ проводился как для всей популяции пациентов, так и в подгруппах, для которых были представлены данные в публикациях (женский пол, мужской пол, возраст <65 лет, возраст ≥65 лет, мутация в экзоне 19, мутация в экзоне 21, некурящие, курящие или бросившие курить).

Результаты

В сетевой метаанализ были включены данные 11 открытых рандомизированных контролируемых исследований II и III фазы применения ИТК в терапии распространенного EGFR-ассоциированного НМРЛ, краткое описание которых представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Краткое описание исследований, включенных в сетевой метаанализ Table 1. Summary of studies included in the network meta-analysis
Исследование	Дизайн исследования	Число участников	ОР (95% ДИ)
ENSURE [13]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (эрлотиниб vs цисплатин/гемцитабин)	217	0,91 (0,63–1,31)
EURTAC [14]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (эрлотиниб vs цисплатин/доцетаксел или цисплатин/гемцитабин)	173	1,04 (0,65–1,68)
IPASS [15]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (гефитиниб vs карбоплатин/паклитаксел)	261	0,78 (0,5–1,2)
NEJ002 [16]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (гефитиниб vs карбоплатин/паклитаксел)	228	0,89 (0,63–1,24)
OPTIMAL CTONG-0802 [17]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (эрлотиниб vs карбоплатин/гемцитабин)	154	1,19 (0,83–1,71)
WJTOG3405 [18]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (гефитиниб vs цисплатин/доцетаксел)	172	1,25 (0,88–1,78)
LUX-Lung 3 [19]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (афатиниб vs цисплатин/пеметрексед)	345	0,88 (0,66–1,17)
LUX-Lung 6 [19]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (афатиниб vs цисплатин/гемцитабин)	364	0,93 (0,72–1,22)
ARCHER 1050 [20]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (дакомитиниб vs гефитиниб)	452	0,75 (0,59–0,95)
LUX-Lung 7 [21]	Рандомизированное открытое исследование IIb фазы (афатиниб vs гефитиниб)	319	0,86 (0,66–1,12)
FLAURA [22]	Рандомизированное открытое исследование III фазы (осимертиниб vs гефитиниб или эрлотиниб)	556	0,8 (0,64–1,00)

 

В исследованиях ENSURE, EURTAC, IPASS, NEJ002, OPTIMAL CTONG-0802, WJTOG3405 было проведено сравнение эффективности применения ИТК I поколения в сравнении со стандартной ХТ на основе препаратов платины. В исследованиях LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6 сравнивали эффективность ИТК II поколения с ХТ. В исследованиях ARCHER 1050 и LUX-Lung 7 сравнивали эффективность ИТК II поколения против ИТК I поколения. В исследовании FLAURA было осуществлено сравнение эффективности ИТК III поколения против ИТК I поколения. Таким образом, исходя из литературных данных о проведенных исследованиях, до настоящего момента не было проведено прямого сравнения между ИТК III поколения и ИТК II поколения. Сетевой график сравнений для исследований, включенных в анализ, представлен на рис. 2.

 

Рис. 2. Сетевой график сравнений.

Fig. 2. Network plot of comparisons.

 

В результате проведенного сетевого метаанализа данных ОВ были получены следующие результаты. На рис. 3 представлен форест-график, отражающий эффективность применяемых в 1-й линии терапии пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным НМРЛ ИТК в сравнении с ХТ с точки зрения ОВ для целой популяции.

 

Рис. 3. Форест-график результатов сравнения эффективности применяемых в 1-й линии терапии пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным НМРЛ ИТК в сравнении с ХТ с точки зрения ОВ, полученный при выполнении сетевого метаанализа.

Fig. 3. Forest plot obtained in network meta-analysis comparing the efficiency of tyrosine kinase inhibitors (TKI) used in first line therapy of patients with advanced EGFR-associated non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) versus chemotherapy (CT) in terms of overall survival (OS).

 

Как видно из графика, применение ИТК III поколения в 1-й линии терапии распространенного EGFR-ассоциированного НМРЛ не дает достоверного преимущества по сравнению с ИТК II поколения с точки зрения ОВ. В то же время ИТК I поколения показывают худший результат, чем применение ХТ. В табл. 2 представлена таблица лиг, позволяющая сравнить ОР для любой пары вмешательств.

Из табл. 2 видно, что с точки зрения ОВ пациентов с EGFR-ассоциированным НМРЛ применение ИТК III и II поколения имеет одинаковую эффективность [0,96 (0,74–1,26)].

 

Таблица 2. Таблица лиг результатов сравнения эффективности применяемых в 1-й линии терапии пациентов распространенного EGFR-ассоциированного НМРЛ ИТК с точки зрения ОВ, полученная при выполнении сетевого метаанализа Table 2. League table obtained in network meta-analysis comparing the efficiency of TKI used in first line therapy of patients with advanced EGFR-associated NSCLC in terms of OS
	ОР (95% ДИ), полученное прямым сравнением
ИТК III поколения	–	–	0,80 (0,64–1,00)
0,96 (0,74–1,26)	ИТК II поколения	0,91 (0,75–1,10)	0,80 (0,67–0,95)
0,83 (0,64–1,08)	0,86 (0,74–1,00)	ХТ	0,99 (0,85–1,16)
0,80 (0,64–1,00)	0,83 (0,72–0,96)	0,96 (0,84–1,10)	ИТК I поколения
ОР (95% ДИ), полученное сетевым метаанализом

 

Проведенный сетевой метаанализ данных ОВ для подгрупп не выявил достоверных различий в эффективности ни для одного поколения ИТК, за исключением анализа подгруппы пациентов, несущих делецию в экзоне 19 гена EGFR.

На рис. 4 представлен форест-график, отражающий эффективность применяемых в 1-й линии терапии пациентов, имеющих мутацию в экзоне 19 EGFR, ИТК в сравнении с ХТ с точки зрения ОВ для целой популяции.

 

Рис. 4. Форест-график результатов сравнения эффективности применяемых в 1-й линии терапии пациентов, имеющих мутацию в экзоне 19 EGFR, ИТК в сравнении с ХТ с точки зрения ОВ, полученный при выполнении сетевого метаанализа.

Fig. 4. Forest plot obtained in network meta-analysis comparing the efficiency of TKI used in first line therapy of patients harboring exon 19 EGFR mutation versus CT in terms of OS.

 

Из рисунка видно, что применение ИТК II поколения достоверно более эффективно по сравнению с ХТ с точки зрения ОВ для пациентов, имеющих мутацию в экзоне 19 гена EGFR, в то время как эффективность применения ИТК III поколения статистически не достоверна.

Обсуждение

В результате выполненного сетевого метаанализа мы впервые получили данные сравнения ОВ при применении ИТК III и II поколений у пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным НМРЛ в 1-й линии. Проведенная работа позволяет сделать два основных вывода, которые могут являться значимыми с клинической точки зрения.

Во-первых, выполненный анализ показал, что ИТК III и II поколения не различаются с точки зрения влияния на ОВ при их применении в 1-й линии. Во-вторых, только ИТК II поколения дают достоверный выигрыш для пациентов, несущих мутацию в экзоне 19 гена EGFR. Хотя снижение относительного риска смерти в сравнении с ХТ одинаковое, и полученные отличия в статистической значимости, вероятно, связаны с меньшим числом больных в группе с ИТК III поколения.

Одной из возможных интерпретаций полученных нами данных может являться то, что эффективное применение нескольких линий таргетной терапии, в частности переход со II поколения на III в случае выявления T790M как механизма потери чувствительности, позволяет достичь сравнимых с достигаемыми на фоне изначального использования III поколения терапии показателей продолжительности жизни пациентов. Вне всяких сомнений, подход последовательного применения всего арсенала таргетных препаратов должен оставаться в арсенале онкологов, несмотря на некоторые различия в профиле токсичности этих препаратов.

Безусловно, проведенные сетевой метаанализ требует дополнения, имеет ряд ограничений в интерпретации, например, с точки зрения кроссовера, который не может быть учтен на основе опубликованных данных. Дальнейшие исследования требуются для уточнения, в которых будет произведено сравнение выживаемости без прогрессирования, частоты объективного ответа и пр.

Однако настоящая работа является первым шагом на пути применения мощного инструмента, позволяющего закрыть многие вопросы в области сравнения эффективности данных, не имеющих прямого сравнения. Сетевой метаанализ должен войти в рутинную практику клинической онкологии для повышения качества оказания высокотехнологичной медицинской помощи.

Заключение

Проведенный сетевой метаанализ данных ОВ клинических исследований применения ИТК разных поколений в качестве 1-й линии терапии у пациентов с EGFR-ассоциированным НМРЛ позволил выявить следующее: применение ИТК III и II поколения имеет сходную эффективность.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Alexey A. Bogdanov

Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Types of Medical Care (Oncological)

Author for correspondence.
Email: aleks_aa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7887-4635

Cand. Sci. (Phys.-Math.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Fedor V. Moiseenko

Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Types of Medical Care (Oncological)

Email: moiseenkofv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2544-9042

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Vitalii V. Egorenkov

Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Types of Medical Care (Oncological)

Email: v.egorenkov@inbox.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrey A. Bogdanov

Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Types of Medical Care (Oncological)

Email: vip.nasa@bk.ru

Research Assistant

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikita M. Volkov

Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Types of Medical Care (Oncological)

Email: volkovnm@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Mikhail Y. Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; People’s Friendship University of Russia

Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files