Journal of Modern OncologyJournal of Modern OncologyСовременная онкология1815-14341815-1442LLC Obyedinennaya Redaktsiya7035810.26442/18151434.2021.1.200731CLINICAL ONCOLOGYКЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯResearch ArticleComparison of the efficacy of first-line therapy with different generations of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced EGFR-associated non-small cell lung cancer: a network meta-analysis of overall survival dataСравнение эффективности первой линии терапии разными поколениями ингибиторов EGFR-тирозинкиназы у пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным немелкоклеточным раком легкого: сетевой метаанализ данных общей выживаемостиhttps://orcid.org/0000-0002-7887-4635BogdanovAlexey A.БогдановАлексей Александрович
Russian Federation

Cand. Sci. (Phys.-Math.)

канд. физ.-мат. наук, зам. дир. по научной работе

aleks_aa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2544-9042MoiseenkoFedor V.МоисеенкоФедор Владимирович
Russian Federation

D. Sci. (Med.)

д-р мед. наук, доц., зав. отд-нием химиотерапии

moiseenkofv@gmail.comEgorenkovVitalii V.ЕгоренковВиталий Викторович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, зам. дир. по медицинской части (по хирургической помощи)

v.egorenkov@inbox.ruBogdanovAndrey A.БогдановАндрей Александрович
Russian Federation

Research Assistant

мл. науч. сотр. науч. отд.

vip.nasa@bk.ruVolkovNikita M.ВолковНикита Михайлович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, нач. отд-ний химиотерапевтического и радиотерапевтического профиля

volkovnm@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5615-7806FedyaninMikhail Y.ФедянинМихаил Юрьевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.)

д-р мед. наук, ст. науч. сотр.

fedianinmu@mail.ruSaint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Types of Medical Care (Oncological)ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»Blokhin National Medical Research Center of OncologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииPeople’s Friendship University of RussiaФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»190520212311161200805202108052021Copyright ©; 2021, Consilium MedicumCopyright ©; 2021, ООО "Консилиум Медикум"2021Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/70358

The lack of trials directly comparing 2nd and 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI) do not allows to determine the optimal treatment approach. The main objective of this study was to compare the survival advantage achieved with these options.

Materials and methods. As a result of a systematic search in the PubMed, ClinicalTrials.gov databases, as well as in the materials of international conferences American Society of Clinical Oncology and European Society for Medical Oncology data on the overall survival showed in 11 open randomized trials comparing different generation TKI monotherapy in TKI naïve EGFR mutated non-small-cell lung carcinoma (NSCLC), both in the general population and in subgroups including sex, age, mutational status, smoking status. Using the package netmeta for the programming language R, a network meta-analysis of the obtained data was carried out using a frequency framework.

Results. The 11 selected studies, including 3251 participants, had the following comparison groups: 6 studies (ENSURE, EURTAC, IPASS, NEJ002, OPTIMAL CTONG-0802, WJTOG3405) compared 1st generation TKIs and standard platinum-based drugs (CT); 2 studies (LUX-Lung 3, LUX-Lung 6) compared 2nd generation TKIs and CT; 2 studies (ARCHER 1050, LUX-Lung 7) compared 2nd generation TKIs and 1st generation TKIs; one study (FLAURA) compared 3rd generation TKI and the 1st generation TKIs. It was shown that for overall survival in comparison with CT, 3rd generation TKIs [hazard ratio – HR 0.84 (0.64; 1.08) and 2nd generation (HR 0.86 (0.74; 1.00)] have the same effectiveness. Subgroup analysis did not reveal significant differences in OS except for the subgroup of patients with a deletion in exon 19 of the EGFR gene, where the use of 2nd generation TKIs in comparison with CT had a statistically significant difference – HR 0.71 (0.37; 0.97).

Conclusions. The network meta-analysis of the overall survival data of clinical trials of the use of different generations TKIs as the first line treatment in patients with EGFR-associated NSCLC showed that the use of TKIs of the 3rd and 2nd generation has the same efficacy, and the TKIs of the 2nd generation increase the total survival in a group of patients carrying a mutation in exon 19 of the EGFR gene.

Наличие противоречивых результатов, а также отсутствие прямых сравнительных рандомизированных исследований между ингибиторами тирозинкиназы EGFR II и III поколений в 1-й линии лечения пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) определило необходимость сравнения общей выживаемости (ОВ) для таких опций в рамках сетевого метаанализа.

Материалы и методы. В результате систематического поиска в базах данных PubMed, ClinicalTrials.gov, а также в материалах международных конференций Американского общества клинической онкологии и Европейского общества медицинской онкологии были отобраны данные по ОВ (отношение рисков – ОР смерти и 95% доверительный интервал – ДИ к нему) 11 рандомизированных исследований, в которых проводился анализ применения монотерапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) разных поколений в качестве 1-й линии у пациентов с распространенным EGFR-ассоциированным НМРЛ, как для общей популяции, так и для подгрупп, включающих пол, возраст, мутационный статус, статус курения. С помощью пакета netmeta для языка программирования R был проведен сетевой метаанализ полученных данных с использованием частотного подхода.

Результаты. Критериям включения соответствовали 11 исследований, включавших 3251 пациента. Выделены следующие группы сравнения: в 6 исследованиях (ENSURE, EURTAC, IPASS, NEJ002, OPTIMAL CTONG-0802, WJTOG3405) – сравнение ИТК I поколения и стандартной химиотерапии (ХТ) на основе препаратов платины; в 2 исследованиях (LUX-Lung 3, LUX-Lung 6) – сравнение ИТК II поколения и ХТ; в 2 исследованиях (ARCHER 1050, LUX-Lung 7) – сравнение ИТК II поколения и ИТК I поколения; в 1 исследовании (FLAURA) – сравнение ИТК III поколения и ИТК I поколения. В сравнении с ХТ ОВ увеличивалась одинаково при применении ИТК III поколения (ОР 0,84; 95% ДИ 0,64–1,08) или II поколения (ОР 0,86; 95% ДИ 0,74–1,00). При этом анализ подгрупп не выявил существенных различий в ОВ за исключением подгруппы пациентов с делецией в экзоне 19 гена EGFR, где применение ИТК II поколения было более эффективным (ОР 0,71; 95% ДИ 0,37–0,97).

Выводы. Проведенный сетевой метаанализ данных ОВ клинических исследований применения ИТК разных поколений в качестве 1-й линии терапии у пациентов с EGFR-ассоциированным НМРЛ показал, что применение ИТК III и II поколения имеет одинаковую эффективность, при этом ИТК II поколения достоверно увеличивают ОВ в группе пациентов, несущих мутацию в экзоне 19 гена EGFR.

non-small-cell lung carcinomaEGFRtyrosine kinase inhibitorsoverall survivalнемелкоклеточный рак легкогоEGFRингибиторы тирозинкиназыобщая выживаемостьSiegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020; 70 (1): 7–30.Dai L, Luo C-Y, Hu G-X, et al. Comparative analysis of first-line treatment regimens for advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients with stable brain metastases. Ann Palliative Med 2020; 9 (4): 2062–71.Han B, Tjulandin S, Hagiwara K, et al. EGFR mutation prevalence in Asia-Pacific and Russian patients with advanced NSCLC of adenocarcinoma and non-adenocarcinoma histology: The IGNITE study. Lung Cancer 2017; 113: 37–44.Scodes S, Cappuzzo F. Determining the appropriate treatment for different EGFR mutations in non-small cell lung cancer patients. Exp Rev Respir Med 2020; 14 (6): 565–76.Yuan M, Huang L-L, Chen J-H, Wu J, Xu Q. The emerging treatment landscape of targeted therapy in non-small-cell lung cancer. Signal Transduction Targeted Ther 2019; 4 (1): 61.Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346 (2): 92–8.Li J, Kwok HF. Current Strategies for Treating NSCLC: From Biological Mechanisms to Clinical Treatment. Cancers (Basel) 2020; 12 (6): 1587.Моисеенко Ф.В., Богданов А.А., Волков Н.М. и др. Мета-анализ исследований эффективности различных поколений ингибиторов тирозинкиназы EGFR и их комбинированных режимов при EGFR-ассоциированном НМРЛ. Злокачественные опухоли. 2020; 10 (2): 5–30 [Moiseenko F.V., Bogdanov A.A., Volkov N.M., et al. Meta-analiz issledovanii effektivnosti razlichnykh pokolenii ingibitorov tirozinkinazy EGFR i ikh kombinirovannykh rezhimov pri EGFR-assotsiirovannom NMRL. Zlokachestvennye opukholi. 2020; 10 (2): 5–30 (In Russian)].Ter Veer E, van Oijen MGH, van Laarhoven HWM. The Use of (Network) Meta-Analysis in Clinical Oncology. Front Oncol 2019; 9: 822.Neupane B, Richer D, Bonner AJ, et al. Network meta-analysis using R: a review of currently available automated packages. PLoS One 2014; 9 (12): e115065.Rücker G. Network meta-analysis, electrical networks and graph theory. Res Synth Methods 2012; 3 (4): 312–24.Schwarzer G, Carpenter JR, Rücker G. Meta-analysis with R. Springer, 2015.Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol 2015; 26 (9): 1883–9.Costa C, Molina MA, Drozdowskyj A, et al. The impact of EGFR T790M mutations and BIM mRNA expression on outcome in patients with EGFR-mutant NSCLC treated with erlotinib or chemotherapy in the randomized phase III EURTAC trial. Clin Cancer Res 2014; 20 (7): 2001–10.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361 (10): 947–57.Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin–paclitaxel for chemo-naïve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol 2013; 24 (1): 54–9.Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol 2015; 26 (9): 1877–83.Yoshioka H, Shimokawa M, Seto T, et al. Final overall survival results of WJTOG3405, a randomized phase III trial comparing gefitinib versus cisplatin with docetaxel as the first-line treatment for patients with stage IIIB/IV or postoperative recurrent EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2019; 30 (12): 1978–84.Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16 (2): 141–51.Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. Drugs 2020.Paz-Ares L, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol 2017; 28 (2): 270–7.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382 (1): 41–50.