The first experience in Russia of applying a tumor differentiation protocol in a patient with progressive, radioiodine-refractory BRAF-positive papillary thyroid cancer. Case report

全文:

Введение

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) в большинстве случаев обладает наиболее благоприятным течением и низким уровнем летальности среди онкологических заболеваний других локализаций. Болезнь-специфическая выживаемость составляет 71–99% в зависимости от исходной группы риска [1], выживаемость без прогрессирования – в среднем 82,7–95,5% [2, 3]. При этом примерно 10–15% пациентов могут иметь распространенные формы заболевания и отдаленные метастазы на момент постановки диагноза либо в процессе динамического наблюдения. Первой линией терапии метастазов ДРЩЖ отдаленных локализаций является применение радиоактивного йода ¹³¹I. Согласно мировой практике до 20–50% больных с распространенными формами РЩЖ не достигают стойкой ремиссии [4, 5]. К группе резистентных к радиойодтерапии (РЙР и РЙТ) можно отнести пациентов с изначально ненакапливающими ¹³¹I метастазами, либо в достаточной степени не отвечающих на РЙТ, либо с прогрессированием заболевания после одного или нескольких курсов высокодозной РЙТ [6, 7]. Прогноз для этих пациентов значительно отличается от общепопуляционного для ДРЩЖ, 5 и 10-летняя общая выживаемость (ОВ) в этой группе составляет 50 и 10% соответственно [8, 9]. Применение мультикиназных ингибиторов (МКИ) для таких больных может значительно улучшить прогноз, увеличивая выживаемость без прогрессирования в среднем более чем на 26 мес и ОВ – до 70 мес [10]. Однако МКИ являются фактически последней зарегистрированной медикаментозной линией терапии у таких пациентов. Применяемые для лечения РЙР ДРЩЖ препараты (ленватиниб и сорафениб) могут проявлять высокий профиль токсичности, что часто приводит к снижению дозы и, как следствие, меньшей их эффективности. При длительном приеме неизбежно происходит «ускользание» эффекта от терапии [11, 12]. Учитывая данные факторы, изучаются молекулярно-генетически обоснованные варианты терапии с целью редифференцировки опухоли, возможной, например, при наличии мутации в гене BRAF V600E, позволяющей восстановить и/или усилить способность опухолевой клетки к захвату ¹³¹I. Возможность наличия открытого радиойодчувствительного «окна» для проведения РЙТ может приводить к более длительной стабилизации заболевания, увеличению выживаемости и снижению потенциального токсического эффекта от длительной таргетной терапии (ТТ). Агностический подход, заключающийся в выборе ТТ на основании генетических аберраций и сигнальных путей, выявленных в опухоли вне зависимости от ее локализации, становится одним из перспективных направлений в онкологии. Применение дабрафениба и траметиниба при лечении ДРЩЖ проводится off-label, что, учитывая ограниченную доступность препаратов, лимитировало использование данного метода ранее. Между тем предварительные результаты зарубежных исследований свидетельствуют о потенциально более высокой эффективности и безопасности подобного лечения по сравнению со стандартным применением МКИ, которые все еще остаются доступны во 2-й линии терапии и обладают сравнительно большей токсичностью. В связи с этим была рассмотрена возможность применения альтернативной тактики лечения. В данной статье нами представлен первый российский опыт ТТ с частичным ответом на лечение в течение одного года у пациента с прогрессирующим РЙР папиллярным РЩЖ (ПРЩЖ) и мутацией в гене BRAF V600E.

Описание клинического случая

Пациент М., 56 лет. В 2023 г. впервые обнаружен многоузловой зоб в результате планового медицинского осмотра. По данным ультразвукового исследования щитовидной железы (ЩЖ) визуализировались множественные узловые образования обеих долей ЩЖ, наибольшее – в левой доле размерами до 24×20 мм (EU-TIRADS не описан), а также измененные лимфатические узлы (ЛУ) зоны боковой клетчатки шеи с обеих сторон. При тонкоигольной аспирационной биопсии узла левой доли диагностирована форма по классификации Bethesda V, при пересмотре стекол – Bethesda VI. При гормональном обследовании показатели тиреоидной функции были в пределах нормы, показатель кальцитонина составлял менее 2 пг/мл.

По данным компьютерной томографии (КТ) от января 2023 г. визуализировались множественные очаговые образования в обоих легких.

В феврале 2023 г. в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» выполнена тиреоидэктомия, селективная шейная диссекция с обеих сторон (уровень II–IV). По данным гистологического заключения: на фоне неинвазивных фолликулярных опухолей с ядрами папиллярного типа в левой доле, перешейке и правой доле, мультифокальный рост неинкапсулированного ПРЩЖ с прорастанием капсулы, лимфоваскулярной инвазией; периневральная инвазия отсутствовала. В прилежащей клетчатке в 4 из 6 ЛУ обнаружены метастазы ПРЩЖ без экстранодальной инвазии. В паравазальной клетчатке в 5 из 14 ЛУ выявлены метастазы ПРЩЖ с экстранодальной инвазией (ENE+). Пациент стадирован как pT2N1bcM1 pul, IVB стадия [13]. Послеоперационный период проходил без осложнений, признаков гипопаратиреоза не выявлено, инициирована терапия левотироксином натрия в супрессивной дозе.

Через 1 мес проведен 1-й курс РЙТ активностью ¹³¹I 4,0 ГБк на фоне отмены левотироксина натрия. На момент проведения терапии отмечено повышение тиреоглобулина (ТГ) до 737 нг/мл на фоне показателя тиреотропного гормона (ТТГ) 38,4 мМЕ/л, при низком уровне антител к ТГ. На посттерапевтической сцинтиграфии всего тела (птСВТ), совмещенной с однофотонной эмиссионной КТ отмечался захват ¹³¹I в очагах в проекции ложа ЩЖ (остаточная тиреоидная ткань), 17% от счета над всем телом, а также множественные солидные очаги в легких максимальным размером до 13 мм, часть из которых низкоинтенсивно накапливали ¹³¹I (9% от счета над всем телом при планарной СВТ).

Через 6 мес (в сентябре 2023 г.) при динамической КТ органов грудной клетки без контрастирования отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения размеров отдельных очагов. В обоих легких сохранялись множественные солидные очаги с четкими ровными контурами, расположенные интрапаренхиматозно и субплеврально, размером от 2 до 15 мм (рис. 1, а, c). Увеличение в размере отдельных очагов до 20% в течение 9 мес (по сравнению с КТ от января 2023 г.) соответствовало одному из критериев РЙР (прогрессирование очагов, несмотря на проведение терапии радиоактивным йодом).

Пациент консультирован радиологом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Учитывая высокий процент накопления ¹³¹I в проекции ложа ЩЖ, соответствующий остаточной тиреоидной ткани и низкоинтенсивный захват ¹³¹I в очаговых образованиях обоих легких, рекомендован 2-й курс РЙТ на фоне инъекций рекомбинантного человеческого ТТГα – рчТТГα (стандартный протокол: 2 инъекции по 0,9 мг/мл, внутримышечно 2 дня до госпитализации с интервалом 24 ч).

В сентябре 2023 г. проведен 2-й курс РЙТ в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» активностью ¹³¹I 5,35 ГБк. На момент терапии уровень ТГ составил 315 нг/мл, на фоне ТТГ – 92 мМЕ/л. На птСВТ, несмотря на высокодозную терапию ¹³¹I, накопление радиофармацевтического препарата (РФП) отсутствовало (рис. 2, a). С целью поисков дополнительных возможностей ТТ выполнено молекулярно-генетическое исследование блоков с первичной опухолью: выявлена мутация V600E в гене BRAF, PD-L1 позитивный статус; патогенных транслокаций ALK, NTRK не выявлено.

По решению онкологического консилиума врачей ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», опираясь на данные международных клинических исследований (MERAIODE Phase II, ERRITI Phase II, NCT04619316), рекомендовано рассмотреть применение BRAF-, MEK-ТТ off-label, с дальнейшим проведением РЙТ при восстановлении захвата ¹³¹I по данным диагностической СВТ (дСВТ).

С 26 октября по 10 декабря 2023 г. пациенту проводили терапию дабрафенибом (BRAF-ингибитор) в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметинибом (MEK-ингибитор) в дозе 2 мг/сут. Через 6 нед приема ТТ выполнена дСВТ с 70 МБк ¹³¹I: в области грудной клетки отмечалось симметричное высокоинтенсивное накопление РФП, включение в легкие составляло 55% от счета над всем телом.

Предположена редифференцировка опухоли на фоне терапии, принято решение о выполнении повторного курса высокодозной РЙТ. В декабре 2023 г. проведена РЙТ активностью ¹³¹I 7,21 ГБк на фоне 4-недельной отмены левотироксина натрия. На момент терапии показатель ТТГ составил 44 мМЕ/л, ТГ – 214 нг/мл, антител к ТГ – 17,27 МЕ/мл (<115).

По данным птСВТ: в проекции ложа ЩЖ очаги гиперфиксации РФП не определяются. В проекции грудной клетки определяется интенсивное симметричное накопление ¹³¹I. Включение в легкие составляет 38,7% от счета над всем телом (см. рис. 2, b).

На фоне комбинированной терапии по данным КТ-контроля от марта 2024 г. отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров большинства очаговых образований легких до 40% (см. рис. 1, b, d).

За период течения заболевания согласно данным ультразвукового исследования ложа ЩЖ и ЛУ шеи – без признаков рецидива. Пациент продолжает находиться на постоянной терапии левотироксином натрия в режиме «мягкой супрессии» с целевым значением ТТГ 0,1–0,5 мМЕ/л, учитывая плохую переносимость супрессивной терапии. За время наблюдения зафиксированы немногочисленные нежелательные явления (НЯ), не превышающие уровня по Grade 1–2-й степени. Преимущественно пациент предъявлял жалобы на слабость и сухость слизистых. После проведения последнего курса РЙТ пациент отмечал припухлость в области правой околоушной слюнной железы в ответ на кислую пищу, что было расценено как постлучевой сиалоаденит. Учитывая отсутствие воспалительных признаков, дискомфорта, самостоятельный регресс жалобы, рекомендована консервативная терапия.

 

Рис. 1. КТ органов грудной клетки без внутривенного контрастирования: a – аксиальный срез до ТТ (сентябрь 2023 г.); b – аксиальный срез через 3 мес после редифференцировки опухоли и курса РЙТ (март 2024 г.); c – корональный срез до ТТ (сентябрь 2023 г.); d – корональный срез через 3 мес после редифференцировки опухоли и курса РЙТ (март 2024 г.).

Fig. 1. Non-enhanced chest computed tomography: a – axial section before targeted therapy (September 2023); b – axial section 3 months after tumor redifferentiation and a course of radioactive iodine therapy (March 2024); c – coronal section before targeted therapy (September 2023); d – coronal section 3 months after tumor redifferentiation and a course of radioactive iodine therapy (March 2024).

 

Рис. 2. Посттерапевтическая сцинтиграфия всего тела: а – после 2-го курса РЙТ (до редифференцировки, сентябрь 2023 г.); b – после 3-го курса РЙТ (после редифференцировки, декабрь 2023 г.).

Fig. 2. Post-treatment whole-body scintigraphy: a – after the 2nd course of radioactive iodine therapy (before redifferentiation, September 2023); b – after the 3rd course of radioactive iodine therapy (after redifferentiation, December 2023).

 

Таблица 1. Сводные данные работ по редифференцировке РЙР ДРЩЖ с опубликованными результатами Table 1. Summary of radioactive iodine therapy-resistant differentiated thyroid cancer redifferentiation studies with published results
Авторы	Тип исследования	Число участников	Схема терапии	Протокол исследования	Ответ на терапию
S. Leboulleux и соавт. (2021 г.) [22]	Проспективное многоцентровое открытое исследование II фазы, NCT 03244956	21	Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки + траметиниб 2 мг/сут	дСВТ0д → дСВТ28д (рчТТГα), на фоне терапии → РЙТ35д 5,5 ГБк → птСВТ	Увеличение захвата 131I у 11/21 (65%) на дСВТ28д , у 20/21 на птСВТ (95%); ЧО (6 мес) – 38%; С (6 мес) – 52%, П (6 мес) – 10%
O. Bernocchi и соавт. (2021 г.) [25]	Клинический случай	1	Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки + траметиниб 2 мг/сут	дСВТ0д → дСВТ28д (рчТТГα) → РЙТ сразу после дСВТ 7,99 ГБк → + 1 нед ТТ после РЙТ	Восстановление захвата 131I, ЧО со значительным снижением ТГ
S. Rothenberg и соавт. (2015 г.) [26]	Проспективное одноцентровое исследование	10	Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки + траметиниб 2 мг/сут	дСВТ23д рчТТГα → РЙТ38д 5,5 ГБк по результатам дСВТ23д → птСВТ42д, отмена терапии	Восстановление захвата 131I у 6/10 (60%); 2 – ЧО (6 мес); 4 – С (6 мес)
M. Weber и соавт. (2022 г.) [27]	Проспективное одноцентровое исследование	20	Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки + траметиниб 2 мг/сут или только траметиниб 2 мг/сут	дСВТ21д Тироген → РЙТ28д 11,1 ГБк по результатам дСВТ21д → отмена терапии через 2 дня после РЙТ	Восстановление захвата 131I у 7/20 (35%); С – 5/7 (71%); ЧО – 1/7 (14%); П – 1/7 (14%)
T. Jaber и соавт. (2018 г.) [28]	Ретроспективное исследование	13	7 пациентов (BRAF+) – дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки; 1 (BRAF+) – вемурафениб; 1 (BRAF+) – комбинированная терапия; 2 пациента (RAS+) – траметиниб 2 мг/сут; 1 пациент (RAS+) – исследуемый MEK-ингибитор	3,5 мес ТТ в среднем → дСВТ → РЙТ в среднем 7,4 ГБк → отмена ТТ после РЙТ	Восстановление захвата 131I у 9/13 (69%); 3 – ЧО (8 мес); 6 – С (8 мес)
L. Dunn и соавт. (2019 г.) [29]	Пилотное исследование	10	вемурафениб 960 мг – 4 нед	124I ПЭТ/КТ0д → 124I ПЭТ/КТ28д дозиметрия → РЙТ → отмена ТТ	Восстановление захвата 131I 4/10 (40%); ЧО (6 мес) – 2/4; С – 2/4
A. Iravani и соавт. (2019 г.) [30]	Ретроспективное исследование	6	2 пациента (BRAF+) – вемурафениб 960 мг 2 раза в сутки + кобиметиниб 60 мг/сут	18F-ФДГ ПЭТ/КТ0д → 18F-ФДГ ПЭТ/КТ28д + 124I ПЭТ/КТ дозиметрия → РЙТ ~ 7,5 ГБк по результатам → отмена ТТ через 2–5 дней	2/2 восстановление захвата 131I; ЧО (16,6 мес) – 2
			3 пациента (NRAS+) – траметиниб 2 мг/сут 4 нед		1/3 восстановление захвата 131I. ЧО (16,6 мес) – 1
			1 пациент (BRAF+) – дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки		1/1 – восстановление захвата 131I, С (16,6 мес) – 1
A. Ho и соавт. (2013 г.) [31]	Пилотное исследование	20	9 пациентов (BRAF+), 5 пациентов (NRAS+) – селуметиниб 75 мг 2 раза в сутки	124I ПЭТ/КТ0д (Тироген) → 124I ПЭТ/КТ30д (Тироген) → РЙТ по результатам дозиметрии → отмена ТТ через 2 дня	12/20 (60%) – восстановление захвата 131I → 8/12 прошли РЙТ ЧО – 5/8, С – 3/8
O. Huillard и соавт. (2017 г.) [32]	Клинический случай	1	Вемурафениб (7 мес, доза не указана), дабрафениб (3 мес)	Восстановление 131I на 2-м курсе РЙТ (5,5 ГБк) после приема вемурафениба → отсутствие захвата на 3-й курс РЙТ (5,5 ГБк) 131I после отмены → восстановление захвата 131I (4-й курс РЙТ 5,5 ГБк) при терапии дабрафенибом. ЧО (уменьшение очагов максимально на 67٪)
F. Montes de Jesus (2023 г.) [33]	Клинический случай	1	1 пациент, ранее находившийся на терапии ленватинибом; дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки + траметиниб 2 мг/сут	Восстановление захвата ранее йоднегативных очагов. ЧО – 6 мес
Примечание. 0д, 28д, 21д – день на момент выполнения исследования, 18F-ФДГ – фтордезоксиглюкоза, меченная короткоживущим изотопом 18F, ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография, С – стабилизация, ЧО – частичный ответ, П – прогрессирование.

 

На момент написания публикации пациент продолжает находиться в процессе ТТ, по решению врачебного консилиума запланировано проведение 4-го курса РЙТ до достижения разрешенной максимальной безопасной активности с целью полной реализации возможности терапевтического эффекта ¹³¹I.

Обсуждение

BRAF-мутация играет ключевую роль в патогенезе ПРЩЖ и, по данным многочисленных исследований, ассоциируется с развитием РЙР, преимущественно в сочетании с другими генетическими альтерациями. Эффект реализуется через активацию MAPK (митоген-активируемой протеин киназы)-сигнального пути, который ассоциирован как с регуляцией натрий-йодного симпортера, так и с агрессивными свойствами опухолевых клеток [14–16].

В текущей клинической практике, в качестве 1-й линии терапии метастатического прогрессирующего ПРЩЖ применяются МКИ, к которым относятся сорафениб и ленватиниб, одобренные в 2013 и 2015 г. по результатам исследований DECISION и SELECT. Основной механизм действия опосредован через ингибирование ангиогенеза, ввиду чего, несмотря на увеличение выживаемости пациентов, они ассоциированы с серьезными НЯ, встречающимися в 40–100% случаев [17]. Так, наиболее распространенными из них являются артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, ладонно-подошвенный синдром и другие, что в 75–83% случаев может привести к временной отмене терапии, в 60–68% к снижению дозы, в 9–24% случаев к полному прекращению терапии [18–20].

В процессе лечения у 50% пациентов, спустя в среднем 18 мес лечения, может возникнуть резистентность к терапии МКИ / «ускользание» эффекта от терапии, что значительно ограничивает дальнейшие терапевтические опции [21].

В 2014 г. начато РКИ (II фаза – MERAIODE) по применению BRAF-, MEK-ингибиторов с целью редифференцировки прогрессирующего метастатического ДРЩЖ [22]. В 2015 г. S. Rothenberg впервые описал случай редифференцировки с применением данного подхода. В последующем другими авторами описаны клинические случаи и исследования по эффективности предлагаемой терапии (табл. 1). Так, НЯ встречались у большинства больных, преимущественно регистрировались жалобы на слабость, тошноту, диарею, субфебрилитет, кожную сыпь, преобладающее большинство жалоб было уровня по Grade 1–2-й степени, что не приводило к коррекции дозы либо отмене терапии. Ни у одного испытуемого не описаны НЯ 4–5-й степени по Grade. Аналогичная тенденция описана в другом многоцентровом исследовании, выполненном с участием 56 пациентов [23]. Возможным объяснением редифференцировки опухоли и восстановления чувствительности к ¹³¹I является ингибирование MAPK-пути с последующей реактивацией механизмов захвата йода, увеличению экспрессии натрий-йодного симпортера и его встраивание в мембрану, а также увеличение экспрессии тиреоидассоциированных белков, участвующих в метаболизме йода [24].

В описанном в данной статье случае BRAF-, MEK-ТТ с использованием дабрафениба и траметиниба привела к значительному уменьшению размеров метастазов в легких, что указывает на потенциальную эффективность данного подхода в некоторых случаях с BRAF+-вариантами РЙР ДРЩЖ.

Преимуществами подхода редифференцировки является появление еще одной потенциальной ступени терапии с минимальными рисками развития НЯ умеренной и тяжелой степени тяжести, сохраняя при этом качество жизни пациента и позволяя применить тераностическую терапию ¹³¹I в полном объеме. Предположительно, это позволит добиться лучих результатов лечения заболевания в виде частичного ответа и стабилизации в ответ на комбинированное лечение, отсрочить назначение ТТ, ассоциированной с более выраженным спектром НЯ. Однако необходимы более продолжительные наблюдения для оценки исходов лечения. В случае отсутствия ответа на протокол редифференцировки РЙР ДРЩЖ альтернативным вариантом остается применение зарегистрированных в Российской Федерации таргетных препаратов: ленватиниба, сорафениба, кабозантиниба.

Открытым вопросом такого лечения остается длительность применения комбинированной ТТ до и после проведения РЙТ. Мы полагаем, что в случае хорошей переносимости ТТ возможно продолжить ее применение до развития более выраженных НЯ и/или последующего курса РЙТ. Прогностическая ценность дСВТ для оценки восстановления захвата ¹³¹I не ясна, поскольку при введении низких диагностических активностей ¹³¹I может достоверно не визуализироваться накопление ¹³¹I в очагах опухоли на планарной дСВТ. Так, в исследовании S. Leboulleux и соавт. по данным птСВТ визуализировалось на 30% больше случаев восстановления захвата ¹³¹I, чем при дСВТ [22]. Возможность назначения дополнительного курса РЙТ при негативном результате дСВТ остается дискутабельной.

Потенциальное направление для будущих исследований – применения метода комбинированной специфической терапии на этапе до проведения 1-го курса РЙТ первично-распространенных опухолей у пациентов с наличием мутации в гене BRAF V600E с целью увеличения степени захвата ¹³¹I и получения максимальной эффективности от РЙТ.

Заключение

Представленный нами клинический случай демонстрирует новые возможности ведéния больных прогрессирующим РЙР РЩЖ. Применение молекулярно-обоснованной терапии позволяет индивидуализировать тактику ведéния данной категории пациентов и полностью реализовать возможности тераностического подхода с сохранением хорошего качества жизни при потенциально лучших исходах заболевания в отсутствии серьезных НЯ. Раннее применение расширенного молекулярно-генетического исследования на I этапе терапии целесообразно с целью персонализации ведéния больных агрессивными формами ДРЩЖ. Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению долгосрочных исходов комбинированной ТТ, а также изучение новых редифференцирующих агентов и тераностических препаратов для лечения агрессивных форм ДРЩЖ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Konstantin Slashchuk

Endocrinology Research Centre

Email: mreinberg911@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3220-2438
SPIN 代码: 3079-8033

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Marie Reinberg

Endocrinology Research Centre

编辑信件的主要联系方式.
Email: mreinberg911@gmail.com
SPIN 代码: 7959-9623

endocrinologist

俄罗斯联邦, Moscow

Sergei Serzhenko

Endocrinology Research Centre

Email: mreinberg911@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2326-1396

radiologist

俄罗斯联邦, Moscow

Marina Sheremeta

Endocrinology Research Centre

Email: mreinberg911@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3785-0335

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Petr Nikiforovich

Endocrinology Research Centre

Email: mreinberg911@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件