Effectiveness and safety of empegfilgrastim (Extimia®, BIOCAD) in patients with lymphoproliferative diseases receiving cytotoxic therapy: results of LEGERITY, a multicenter retrospective-and-prospective observational post-marketing study

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To evaluate the effectiveness and safety of Extimia® BIOCAD (international non-proprietary name: empegfilgrastim) to reduce the incidence and duration of neutropenia, the incidence of febrile neutropenia (FN) and infections associated with FN in patients with lymphoproliferative diseases receiving myelosuppressive therapy.

Materials and methods. The paper presents the results of a multicenter retrospective-and-prospective observational post-marketing study of the safety and effectiveness of Extimia® BIOCAD (international non-proprietary name: empegfilgrastim) in patients with lymphoproliferative diseases receiving cytotoxic therapy. Initially, the study was defined as retrospective-and-prospective. However, only 2 of 671 (0.3%) patients were included retrospectively. Thus, the study is based on the evaluation of prospectively collected data. The analysis describes the characteristics and treatment of 671 patients diagnosed with lymphoma who received one or more cycles of chemotherapy in the LEGERITY study. The endpoints of interest included the incidence of grade 3–4 neutropenia, FN, and grade 3–4 infectious complications, the frequency of antibiotic therapy, and the incidence of all adverse reactions in patients who received at least one dose of the study medication.

Results. A total of 671 patients were enrolled in the study, the majority having B-cell non-Hodgkin lymphoma (428/671, 64%) and Hodgkin lymphoma (211/671, 31%). The mean age was 54 years (18–84); 35% (236/671) of patients were elderly (over 60). The number of injections of empegfilgrastim for the entire observation period was 3093 (n=671). Adverse events were reported in 57/3093 (1.8%) cases. The most common adverse events were mild to moderate ossalgia and myalgia (27/671, 4%), back pain, and arthralgia (12/671, 1.8%), which did not require drug therapy. Two patients developed serious adverse reactions – CTCAE v.5 grade 4 hypotension events. 529 (78.8%) patients received at least 4 courses of chemotherapy. FN was reported in 14 (2.6%) patients and did not require antimicrobial therapy.

Conclusion. The final analysis results confirm the high clinical efficacy and safety of the Russian original pegylated granulocyte colony-stimulating factor empegfilgrastim (Extimia®) in patients with indolent and aggressive lymphomas. The data obtained from real-world clinical practice demonstrate a favorable safety and tolerability profile of empegfilgrastim in all age groups, including the elderly population.

Full Text

Введение

Фебрильная нейтропения (ФН) является потенциально опасным для жизни осложнением, которое развивается вследствие миелосупрессивной химиотерапии (ХТ) в онкогематологии. Развитие ФН в большинстве случаев приводит к увеличению стоимости лечения, удлинению интервала между курсами, снижению дозоинтенсивности иммунохимиотерапии (ИХТ) и в итоге к резкому снижению противоопухолевого ответа [1]. Исследования, проведенные в США, сообщают, что количество госпитализаций онкологических больных, связанных с развитием ФН, достигает в среднем 7,83 случая на 1000 ежегодно, при этом у больных гемобластозами эта цифра колеблется от 43,3 до 117 случаев на 1000 ежегодно [2–4].

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) используют в качестве первичной и вторичной профилактики ФН. Согласно современным международным (NCCN) и российским клиническим рекомендациям по лечению больных онкогематологическими заболеваниями пациенты при проведении ИХТ с риском развития химиоиндуцированной ФН≥20%, 10%≤ФН<20% и ФН<10% относятся к группе высокого, промежуточного и низкого риска соответственно [5, 6]. Показаниями к назначению Г-КСФ являются режимы ИХТ с наличием/отсутствием факторов, повышающих риски ФН, приводящие к рискам развития ФН выше 10% (высокий и средний риск). Результаты ряда исследований продемонстрировали, что первичная и вторичная профилактики ФН с помощью Г-КСФ достоверно снижают частоту возникновения ФН и связанной в этот период инфекционно-ассоциированной смертности, сохраняют значения дозоинтенсивности ИХТ и улучшают противоопухолевый эффект [7, 8]. Несмотря на принятые руководства, первичная профилактика Г-КСФ по-прежнему недостаточно применяется в клинической практике [9]. В связи с этим пациенты часто получают непоследовательные и неоптимальные курсы лечения Г-КСФ [10], что увеличивает риски развития нейтропении.

В настоящее время активно применяют следующие Г-КСФ: филграстим, ленограстим, пэгфилграстим, липэгфилграстим, эмпэгфилграстим. Филграстим и ленограстим являются представителями Г-КСФ короткого действия, вводятся в виде серии ежедневных инъекций, обладают сопоставимой эффективностью [11]. Результаты клинических исследований указывают на то, что среднее количество инъекций Г-КСФ короткого действия для восстановления абсолютного количества нейтрофилов до референсного значения составляет минимум 7 доз за цикл ХТ [12, 13]. Пегилированные формы (пэгфилграстим/липэгфилграстим/эмпэгфилграстим; ПЭГ-Г-КСФ) вводят в виде однократной инъекции после каждого цикла ИХТ [14]. Пэгфилграстим одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) в 2002 г., по настоящее время является наиболее применимым препаратом Г-КСФ, который неоднократно демонстрировал высокую эффективность в профилактике ФН в онкогематологической практике по сравнению с короткодействующими Г-КСФ [13, 15–20].

В многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном в Японии (n=111), показано, что однократное введение пэгфилграстима по эффективности сопоставимо с 11 дозами филграстима [16]. Ежедневное многократное введение Г-КСФ, в свою очередь, диктует необходимость ежедневного посещения пациентом клиники, что создает дополнительную нагрузку на него, его родственников и медицинский персонал.

В работе Y. Jeon и соавт. [21] применение пэгфилграстима у больных хроническим В-клеточным лимфолейкозом позволило в 3,5 раза сократить частоту развития ФН 3–4-й степени по сравнению с группой исторического контроля: 14,7% против 48,2% в исследуемой когорте по сравнению с группой исторического контроля во время 1-го курса ИХТ, 5,9% против 65,8% во время 2-го курса, 12,9% против 80,6% во время 3-го курса, 10% против 84,6% во время 4-го курса, 3,4% против 83,6% во время 5-го курса и 10,7% против 85,7% во время 6-го курса; p<0,001. Кроме того, кумулятивная частота прерывания ХТ (р=0,007) и смертность от осложнений после полихимиотерапии – ПХТ (р=0,032) заметно снижены в исследуемой когорте по сравнению с исторической группой. Результаты опубликованных исследований указывают на явные преимущества использования ПЭГ-Г-КСФ в сравнении с препаратами короткого действия.

Липэгфилграстим одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) в 2013 г., обладает аналогичным с пэгфилграстимом профилем эффективности и безопасности, прежде всего доступен в европейских странах, и поэтому пока имеется малый опыт его применения [22].

Эмпэгфилграстим представляет собой пролонгированную форму филграстима – ковалентный конъюгат рекомбинантного человеческого Г-КСФ с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа. Благодаря увеличению молекулы филграстима исключается выведение препарата путем почечного клиренса. Выведение препарата осуществляется с помощью механизма саморегулируемого нейтрофил-опосредованного клиренса: по мере достижения оптимальной концентрации абсолютного числа нейтрофилов в крови происходит элиминация эмпэгфилграстима [23]. Связываясь с рецептором Г-КСФ, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Исследования, проведенные при солидных опухолях (раке молочной железы), подтвердили преимущества эмпэгфилграстима над филграстимом в профилактике развития ФН и укорочении ее сроков [6, 24–26].

Региональная общественная организация «Общество онкогематологов», имеющая огромный опыт работы с солидными опухолями и гемобластозами, 1 июня 2020 г. инициировала многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (международное непатентованное наименование – МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию, LEGERITY. Первый и второй (промежуточный) этапы анализа данных [27, 28] продемонстрировали высокую эффективность и безопасность эмпэгфилграстима в профилактике ФН в терапии лимфопролиферативных заболеваний.

В работе представлены результаты финального анализа многоцентрового исследования LEGERITY, посвященного изучению безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, возникающих на фоне ФН, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих миелосупрессивную терапию.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие пациенты (n=671) с установленным диагнозом «лимфома» в возрасте 18 лет и старше, получавшие системную ХТ по поводу основного заболевания и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты после проведенного курса ИХТ в межкурсовой период в качестве сопроводительной терапии получали препарат эмпэгфилграстим – Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») – с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, связанных с развитием нейтропении. Включение в исследование пациентов проводили в период с 1 июня 2020 г. по 1 июня 2023 г.

Пациентов исключали из исследования, если они имели документированную гиперчувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму и/или вспомогательным веществам, входящим в их состав, пегилированным препаратам, белковым рекомбинантным препаратам, менее чем за 72 ч до первого введения препарата Экстимия® получали системную антибиотикотерапию, менее чем за 30 дней до начала исследования проводилась лучевая терапия (за исключением точечной лучевой терапии костных метастазов), менее чем за 21 день (3 нед) до включения в исследование проводилось хирургическое лечение, пациенты принимали любые экспериментальные лекарственные средства менее чем за 30 дней до включения в исследование, в анамнезе есть указание на трансплантацию костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток, имелись острые или активные хронические очаги инфекции.

В анализ безопасности включили данные 671 пациента, получившего хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Отдельно выполнен анализ данных 529 пациентов, по поводу которых есть информация о получении хотя бы 4 доз препарата Экстимия®.

Режим введения эмпэгфилграстима следующий: в межкурсовой период, через 24 ч после окончания введения химиотерапевтических препаратов, эмпэгфилграстим вводили в качестве профилактики фебрильной нейтропении в дозе 7,5 мг подкожно однократно. Визиты пациента в клинику и мониторинг показателей крови: общий анализ крови (+ лейкоцитарная формула) + биохимический анализ крови (общий билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза, мочевая кислота, мочевина, креатинин, калий, кальций, натрий) – проходили согласно следующему алгоритму.

Визит 1 (первое введение препарата эмпэгфилграстим через 24 ч после окончания ПХТ): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД»). Подписание информированного согласия пациента.

Визит 2 (через 3 дня от назначения препарата эмпэгфилграстим): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД»).

Последующие визиты: периодичность в зависимости от режима дозирования согласно инструкции по применению препарата Экстимия® (МНН – эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») – однократно, подкожно, в дозе 7,5 мг (один шприц), не менее чем через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов.

Критерии оценки

Первичной конечной точкой эффективности в этом исследовании была частота нейтропении 3–4-й степени у больных с 1-го цикла любой линии терапии. Нейтропению 3–4-й степени тяжести оценивали по абсолютному числу нейтрофилов менее чем 1000×109/л на момент следующего цикла ХТ. Вторичными конечными точками эффективности стали частота возникновения ФН, частота развития инфекционных осложнений 3–4-й степени, частота назначения антибактериальных препаратов. Кроме того, оценили частоту развития всех случаев нежелательных реакций (НР) у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частоту возникновения всех случаев серьезных НР у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частоту случаев НР 3–4-й степени по классификации CTCAE 5.0 у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частоту отмены лечения исследуемым препаратом вследствие наступления НР. Отдельно вторичные конечные точки оценивали в группе больных, которые получили минимум 4 дозы исследуемого препарата.

Дизайн исследования и статистический анализ

Работа представляла собой многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию. Доля ретроспективных данных составила 0,3% (2/671). Случаи, относящиеся к ретроспективным данным, соответствовали тем же критериями включения, что и случаи проспективного анализа. Сбор данных осуществляли в соответствии с законом «О персональных данных». В каждом центре сохранены список включенных в исследование пациентов и их скрининговые номера. В индивидуальную регистрационную карту пациента вводили только его скрининговый номер. Протокол одобрен для получения письменного положительного заключения о проведении исследования в Независимом междисциплинарном комитете по этической экспертизе клинических исследований. Статистический отчет выполнен с помощью IBM® SPSS® Statistics Version 26.0.

Результаты

В период с 1 июня 2020 г. по 1 июня 2023 г. 23 исследовательских центра Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Волгоград, Хабаровск, Челябинск, Пермь, Южно-Сахалинск, Саратов, Барнаул, Ростов-на-Дону, Иркутск, Чебоксары, Нальчик, Ставрополь) приняли участие в наборе пациентов. Всего в исследование включен 671 пациент, получивший хотя бы одну дозу препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД»). На момент финального анализа в исследование включены 342/671 (51%) женщины и 329/671(49%) мужчин со статусом ECOG 0–2 и медианой возраста 54 года (18–84). Треть больных старше 60 лет – 236/671 (35%).

Основная доля участников исследования имели диагноз лимфомы Ходжкина – ЛХ (211/671, 31%) и В-клеточной неходжкинской лимфомы – НХЛ (428/671, 64%): диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – 40% случаев (271/671), анапластическая крупноклеточная лимфома – 0,4% (3/671), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома – 0,6% (4/671), лимфома из клеток мантии – 4% (26/671), лимфома Беркитта (ЛБ) – 1,2% (8/671), лимфома из клеток маргинальной зоны – 2% (12/671), периферическая Т-клеточная лимфома – 1% (7/671), ЛХ – 31% (211/671), множественная миелома – 1,3% (9/671), первичная лимфома центральной нервной системы – 0,74% (5/671), первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ) – 2,5% (17/671), фолликулярная лимфома – 9,5% (64/671), В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) – 4,1% (28/671), другое – 1,66% (6/671). Распределение случаев в зависимости от диагноза представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение случаев в зависимости от диагноза.

Fig. 1. Distribution of patients by diagnosis.

 

Пациенты получили различные по интенсивности режимы терапии (табл. 1), в том числе (27%) высокодозные курсы (BEACOPP-эскалированный, BeGEV, NHL-BFM-90, GEMOX, R-BAC, R-ICE, R-DHAP). Наиболее применимыми схемами ХТ были режимы R-CHOP (206/671, 30,7%) и BEACOPP-эскалированный (96/671, 14,3%).

 

Таблица 1. Проводимые режимы ХТ

Table 1. Chemotherapy modes used

Терапия

n

%

R-CHOP

206

30,7

BEACOPP-эскалированный

96

14,3

BR

47

7,0

R-DA-EPOCH

41

6,1

NHL-BFM-90

40

6,0

Брентуксимаб ведотин +/- AVD

39

6,0

BEACOPP-14

23

3,4

R-DHAP

23

3,4

R-BAC

11

1,6

Бендамустин

6

0,8

GEMOX

5

0,7

BeGEV

4

0,6

VСD

4

0,6

FCR

3

0,4

R-ICE

3

0,4

Другие

120

18,0

Примечание. АККЛ – анапластическая крупноклеточная лимфома, АИТЛ – ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, ЛКМ – лимфома из клеток мантии, ЛКМЗ – лимфома из клеток маргинальной зоны, ПТКЛ – периферическая Т-клеточная лимфома, ММ – множественная миелома, ПЛЦНС – первичная лимфома центральной нервной системы, ФЛ – фолликулярная лимфома.

 

Медиана наблюдения за пациентами составила 3,49 мес (1,3–21,8 мес).

Запланированная терапия окончена у 251/671 (37,4%) пациента. Летальность по любой причине (прогрессия, осложнения во время / после ПХТ), не связанная с введением исследуемого препарата, составила 11/671 (1,6%). Остальные больные (409/671, 61%) продолжили получать лечение.

Введение исследуемого препарата

Пациентам, получавшим препарат Экстимия®, в среднем проводили 4,6 циклов ХТ, 671 пациент получил не более 1 инъекции исследуемого препарата за 1 цикл ХТ. Суммарно введено 3093 (n=671) инъекции эмпэгфилграстима.

Анализ безопасности. Неблагоприятные события

Из 3093 (n=671) инъекций эмпэгфилграстима нежелательные явления (НЯ) развились в 57/3093 (1,8%) случаях. Наиболее частыми НЯ были оссалгии легкой и средней степени тяжести и миалгии (27/671, 4%), боли в спине и артралгии [12/671 (1,8%)], которые не требовали медикаментозной терапии. У двух пациентов отмечена аллергическая реакция тяжелой степени в виде эпизода гипотензии 4-й степени по CTCAE 5.0. (табл. 2).

 

Таблица 2. Частота всех зарегистрированных НЯ (n=671)

Table 2. Incidence of all reported adverse events (n=671)

НЯ

n

%

Боли различной локализации, слабость

7/9

1,0

Боль в левом подреберье

1

0,1

Боль в месте инъекции

1

0,1

Гиперемия кожи в месте введения

2

0,3

Гиперлейкоцитоз

1

0,1

Гипертермия

4

0,6

Гипотензия

4/10

0,6

Головная боль

5/8

0,7

Миалгия, боль в спине, артралгия

12/21

1,8

Оссалгия

27/34

4,0

Периостит нижней челюсти

1

0,1

Повышение трансаминаз

2

0,3

Слабость

1

0,1

Тошнота

3

0,4

Тромбоцитопения

1

0,1

Всего

57/99

8,5

Примечание. Показано число пациентов с НЯ в категории (%) / число записей о НЯ (если отличается от числа пациентов). Процент рассчитан от числа пациентов в популяции безопасности

 
Анализ эффективности

Оценку эффективности профилактики эмпэгфилграстимом провели у 671 пациента (получившего минимум 1 введение препарата) и у 529 пациентов (получивших минимум 4 введения препарата). Из 671 случая нейтропения любой степени тяжести после 1-го курса терапии развилась у 139 (29,8%) пациентов, из них нейтропения 3–4-й степени тяжести зарегистрирована у 24 (5,1%). Случаи ФН наблюдались у 20/671 (3,0%) больных (табл. 3, 4).

 

Таблица 3. Частота развития нейтропении в общей группе (n=671) в зависимости от визитов пациента

Table 3. Incidence of neutropenia in the overall group (n=671) by visits

Пациенты (n=671)

1-й визит

2-й визит

3-й визит

4-й визит

5-й визит

6-й визит

Без нейтропении, абс. (%)

328 (70,2)

387 (71)

356 (70,8)

328 (70,1)

236 (64,3)

187 (64,5)

Нейтропения 3–4-й степени, абс. (%)

24 (5,1)

14 (2,6)

8 (1,6)

5 (1,1)

8 (2,2)

5 (1,7)

Нейтропения любой степени, абс. (%)

139 (29,8)

158 (29)

147 (29,2)

140 (29,9)

131 (35,7)

103 (35,5)

Пропущено, абс.

204

126

168

203

304

381

 

Таблица 4. Частота развития нейтропении в группе больных, получивших минимум 4 введения эмпэгфилграстима (n=529), в зависимости от визитов пациента

Table 4. Incidence of neutropenia in the group of patients who received at least 4 doses of empegfilgrastim (n=529) by patient visit

Пациенты (n=529)

1-й визит

2-й визит

3-й визит

4-й визит

5-й визит

6-й визит

Без нейтропении, абс. (%)

256 (67,7)

332 (69,7)

337 (70,5)

328 (70,1)

236 (64,3)

187 (64,5)

Нейтропения 3–4-й степени, абс. (%)

15 (4)

11 (2,3)

8 (1,7)

5 (1,1)

8 (2,2)

5 (1,7)

Нейтропения любой степени, абс. (%)

122 (32,3)

144 (30,3)

141 (29,5)

140 (29,9)

131 (35,7)

103 (35)

Пропущено, абс.

151

53

51

61

162

239

 

В группе больных, получивших минимум 4 введения препарата Экстимия® (n=529), нейтропения любой степени тяжести зафиксирована в 122 (32,3%) случаях и в основном у пациентов с диагнозами ПМВКЛ (18,2%), ЛБ (5%), В-ХЛЛ (5%), ЛХ (4,2%). Нейтропения 3–4-й степени тяжести зарегистрирована у 15 (4%) больных, была самой высокой после 1-го курса ПХТ (4%) и снижалась по мере проведения последующих курсов терапии (1,7%); табл. 3–5. ФН диагностирована в 14/529 (2,6%) случаях и преимущественно после курсов BEACOPP-эскалированный (0,8%). Медиана продолжительности ФН составила 8 дней (3–26).

 

Таблица 5. Терапия, на фоне которой возникла ФН (n=529)

Table 5. Therapy leading to febrile neutropenia (n=529)

Терапия

n

%

BEACOPP-14

1

0,2

BEACOPP-эскалированный

4

0,8

BR

1

0,2

EACOD

1

0,2

GDP

1

0,2

ICE

1

0,2

NHL-BFM-90

1

0,2

R-CHOEP

1

0,2

R-CHOP

1

0,2

R-CODOX–M/ R-IVAC

1

0,2

R-DA-EPOCH

1

0,2

 

Инфекции тяжелой степени (стоматит/мукозит, энтеропатия, пневмония и др.), а также применение противомикробных препаратов на протяжении проведения ХТ и в межкурсовой период после каждого цикла терапии при профилактическом использовании препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») не регистрировались ни у одного пациента.

Обсуждение

Международные (ASCO, NCCN) и российские клинические рекомендации указывают на целесообразность применения Г-КСФ у пациентов с гемобластозами, получающих ХТ с высоким (≥20%) или промежуточным (10–20% при наличии одного или нескольких факторов риска) рисками развития ФН [29, 30]. Факторы, еще более увеличивающие эти риски, включают возраст – 65 лет и старше, наличие онкологического процесса на поздних стадиях, низкий статус ECOG, инфекционные и/или другие сопутствующие заболевания [30, 31]. Схемы лечения, применяемые в терапии агрессивных лимфом (например, ДВККЛ, ПМВКЛ, ЛХ, ЛБ), включают препараты, вызывающие глубокую миелосупрессию [30]. Во время пандемии COVID-19 ASCO и NCCN расширили критерии применения Г-КСФ, включив в них терапию с риском развития ФН выше 10% [32]. Важность соблюдения установленных рекомендаций введения Г-КСФ продемонстрирована в одном из рандомизированных многоцентровых исследований, в котором сравнивали введение Г-КСФ в качестве первичной и вторичной профилактики ФН у больных старшей возрастной группы с солидными опухолями и НХЛ. Первичная профилактика позволила снизить частоту развития ФН на 60% в той и в другой группе (для солидных опухолей p=0,001, для НХЛ p=0,004), позволяя сохранить установленную дозоинтенсивность курсов [33].

Кроме того, данные международных исследований, посвященных анализу причин госпитализаций у онкологических больных, демонстрируют, что более 40% случаев госпитализаций в связи с ФН приходится на долю пациентов, которым показан прием Г-КСФ, но которые не получают его должным образом [34]. Обратной стороной неправильного введения Г-КСФ является, наоборот, его чрезмерное введение (т. е. лечение пациентов, которые не соответствуют рекомендуемым критериям риска ФН). Анализ опубликованных данных указывает на то, что пациентам, получающим паллиативную ХТ, и пациентам с низким риском ФН часто назначают Г-КСФ в чрезмерном количестве. Излишнее введение Г-КСФ может оказывать и благоприятный эффект: ФН возникает достоверно реже у пациентов, получавших чрезмерную профилактику, чем у пациентов, получавших недостаточную или правильную профилактику ФН (2,1% против 5,2% или 8,0% соответственно; p<0,001) [35]. Статистически значимым, связанным с безопасностью, различием между тремя сравниваемыми группами являлась более низкая частота головной боли в группе недостаточной профилактики по сравнению с чрезмерной или правильной профилактикой.

Для пациентов и медицинского персонала удобство однократного введения Г-КСФ предпочтительнее ежедневного многократного введения препарата [36]. Особенно это важно для категории пожилых больных, имеющих риски развития ФН значимо выше по сравнению с пациентами более молодой возрастной группы [37]. Однократное введение ПЭГ-Г-КСФ позволяет избежать ошибок, связанных с режимом введения Г-КСФ (недостаточное или чрезмерное введение). Соблюдение рекомендаций и применение ПЭГ-Г-КСФ существенно снижает риски ФН и процент госпитализаций, связанных с развитием ФН. Данные финального анализа многоцентрового ретроспективно-проспективного исследования безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим) продемонстрировали, что первичная профилактика нейтропении и ФН данным препаратом у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию, высоко эффективна у больных разной возрастной группы, в том числе и у больных пожилого возраста как с индолентными, так и агрессивными лимфомами. Отсутствие значимых НЯ тяжелой степени согласно критериям токсичности, а также отсутствие клинически значимых изменений лабораторных показателей указывают на безопасность препарата Экстимия® во всех возрастных группах. Экономическая оценка затрат на проведение поддерживающей терапии ПЭГ-Г-КСФ не проводилась в данном исследовании, возможно, будет проведена в перспективе. Стоимость 7 доз филграстима в настоящее время предположительно сопоставима со стоимостью 1 дозы ПЭГ-Г-КСФ. При этом экономическая оценка должна учитывать затраты клиники, связанные с госпитализацией и проведением сопроводительной терапии [38].

Заключение

Результаты финального анализа подтверждают высокую клиническую эффективность и безопасность российского оригинального ПЭГ-Г-КСФ эмпэгфилграстима (Экстимия®) у пациентов как с индолентными, так и агрессивными типами лимфом. Данные реальной клинической практики демонстрируют благоприятный профиль безопасности и переносимости эмпэгфилграстима во всех возрастных группах, включая популяцию больных пожилого возраста.

 

***

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Авторы подтверждают вклад в работу следующим образом: И. В. Поддубная – разработка концепции и дизайна исследования; А. Ф. Сайдуллаева, Д. Г. Шерстнев, Т. В. Шелехова, Е. А. Пашнева, Т. Ю. Клиточенко, Г. Н. Хусаинова, И. Б. Лысенко, И. С. Лялина, М. В. Демченкова, С. А. Орлова, А. В. Пройдаков, М. В. Бетрозова, Н. В. Фадеева, А. А. Гофман, Я. М. Марченко, С. В. Волошин, В. О. Саржевский, Н. Н. Глонина, Д. Г. Ищанов – сбор данных; А. Р. Бабичева – координатор исследования; И. Б. Бондарева, Е. С. Нестерова, И. В. Поддубная – анализ и интерпретация результатов; И. В. Поддубная, Е. С. Нестерова – подготовка статьи. Все авторы ознакомились с результатами и одобрили окончательную версию статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. The authors acknowledge their contribution as follows: I. V. Poddubnaya – conception and design of the study; A. F. Saydullaeva, D. G. Sherstnev, T. V. Shelekhova, E. A. Pashneva, T. Yu. Klitochenko, G. N. Khusainova, I. B. Lysenko, I. S. Lyalina, M. V. Demchenkova, S. A. Orlova, A. V. Proydakov, M. V. Betrozova, N. V. Fadeeva, A. A. Gofman, Ya. M. Marchenko, S. V. Voloshin, V. O. Sarzhevskiy, N. N. Glonina, D. G. Ishchanov – data collection; A. R. Babicheva – study coordinator; I. B. Bondareva, E. S. Nesterova, I. V. Poddubnaya – analysis and interpretation of results; I. V. Poddubnaya, E. S. Nesterova – article preparation. All authors have reviewed the results and approved the final version of the article.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке АО «БИОКАД». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by JSC BIOCAD. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен Межвузовским комитетом по этике (протокол №13 от 17.12.2020). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study protocol was approved by the Interuniversity Ethics Committee (Protocol No. 13 dated December 17, 2020).

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Ekaterina S. Nesterova

National Medical Research Center for Hematology

Author for correspondence.
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6035-9547

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Aleksandra F. Saydullaeva

Tver Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

Department Head, Tver Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Tver

Dmitry G. Sherstnev

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-5180

Assistant

Russian Federation, Saratov

Tatiana V. Shelekhova

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4737-7695

D. Sci. (Med.), Prof., Razumovsky Saratov State Medical University

Russian Federation, Saratov

Tatiana Yu. Klitochenko

Volgograd State Medical University; Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary;Clinic „Sova”

Email: nest.ek@yandex.ru

Cand. Sci. (Med.), Volgograd State Medical University, Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary, Clinic „Sova”

 

Russian Federation, Volgograd; Volgograd; Volgograd

Gulnara N. Khusainova

Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1916-9925

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

Irina B. Lysenko

National Medical Research Center for Oncology

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4457-3815

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Irina S. Lyalina

Sakhalin Regional Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

oncologist

Russian Federation, Yuzhno-Sakhalinsk

Marina V. Demchenkova

Regional Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

oncologist

Russian Federation, Irkutsk

Svetlana A. Orlova

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

Department Head

Russian Federation, Cheboksary

Andrei V. Proydakov

Komi Republican Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

Department Head

Russian Federation, Syktyvkar

Мadina V. Betrozova

Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

Department Head

Russian Federation, Nalchik

Natalia V. Fadeeva

Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

Email: nest.ek@yandex.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chelyabinsk

Alina A. Gofman

Altai Regional Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

oncologist

Russian Federation, Barnaul

Yana M. Marchenko

Stavropol Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3231-5421

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Stavropol

Sergey V. Voloshin

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology; Kirov Military Medical Academy

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1784-0375

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Elena A. Pashneva

Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: nest.ek@yandex.ru

Department Head

Russian Federation, Volgograd

Vladislav O. Sarzhevskiy

Pirogov National Medical and Surgical Center

Email: vladsar100@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7164-6595

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Alina R. Babicheva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: a.babicheva2@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-6696-2365

Student, Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Irina B. Bondareva

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: i_bondareva@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-8436-8931

D. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Natalia N. Glonina

Sergeyev Regional Clinical Hospital №1

Email: khhemnatali@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7340-7467

Department Head

Russian Federation, Khabarovsk

Damir G. Ishchanov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: nest.ek@yandex.ru

oncologist

Russian Federation, Moscow

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006;106(10):2258-66. doi: 10.1002/cncr.21847
  2. Caggiano V, Weiss RV, Rickert TS, Linde-Zwirble WT. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005;103(9):1916-24. doi: 10.1002/cncr.20983
  3. Truong J, Lee EK, Trudeau ME, Chan KKW. Interpreting febrile neutropenia rates from randomized, controlled trials for consideration of primary prophylaxis in the real world: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2016;27(4):608-18. doi: 10.1093/annonc/mdv619
  4. Crawford J, Dale DC, Kuderer NM, et al. Risk and timing of neutropenic events in adult cancer patients receiving chemotherapy: the results of a prospective nationwide study of oncology practice. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6(2):109-18. doi: 10.6004/jnccn.2008.0012
  5. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl. 5): v111-8. doi: 10.1093/annonc/mdw325
  6. Снеговой А.В., Кагония Л. М., Кононенко И. Б., и др. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2015;(4):342-9 [Snegovoy AV, Kagoniya LM, Kononenko IB. Practical recommendations for prescribing colony-stimulating factors to prevent the development of febrile neutropenia in cancer patients. Malignant Tumoursis. 2015;(4):342-9 (in Russian)].
  7. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al; European Organisation for Research and Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011;47(1):8-32. doi: 10.1016/j.ejca.2010.10.013
  8. Leonard RCF, Mansi JL, Keerie C, et al; Anglo-Celtic Collaborative Oncology Group. A randomised trial of secondary prophylaxis using granulocyte colony-stimulating factor (‘SPROG’ trial) for maintaining dose intensity of standard adjuvant chemotherapy for breast cancer by the Anglo-Celtic Cooperative Group and NCRN. Ann Oncol. 2015;26(12):2437-41. doi: 10.1093/annonc/mdv389
  9. Barnes G, Pathak A, Schwartzberg L. G-CSF utilization rate and prescribing patterns in United States: associations between physician and patient factors and GCSF use. Cancer Med. 2014;3(6):1477-84. doi: 10.1002/cam4.344
  10. Link H, Nietsch J, Kerkmann M, Ortner P. Adherence to granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) guidelines to reduce the incidence of febrile neutropenia after chemotherapy – a representative sample survey in Germany. Support Care Cancer. 2016;24(1):367-76. doi: 10.1007/s00520-015-2779-5
  11. Link H, Illerhaus G, Martens UM, et al. Efficacy and safety of lipegfilgrastim versus pegfilgrastim in elderly patients with aggressive B cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL): results of the randomized, open-label, non-inferiority AVOID neutropenia study. Support Care Cancer. 2021;29(5):2519-27. doi: 10.1007/s00520-020-05711-7
  12. Weycker D, Barron R, Edelsberg J, et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced neutropenic complications in patients receiving daily filgrastim: the importance of duration of prophylaxis. BMC Health Serv Res. 2014;14:189. doi: 10.1186/1472-6963-14-189
  13. Green MD, Koelbl H, Baselga J, et al; International Pegfilgrastim 749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2003;14(1):29-35. doi: 10.1093/annonc/mdg019
  14. Molineux G. The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta). Curr Pharm Des. 2004;10(11):1235-44. doi: 10.2174/1381612043452613
  15. Wang Y, Chen L, Liu F, et al. Efficacy and tolerability of granulocyte colony-stimulating factors in cancer patients after chemotherapy: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Sci Rep. 2019;9(1):15374. doi: 10.1038/s41598-019-51982-4
  16. Kubo K, Miyazaki Y, Murayama T, et al. A randomized, double- blind trial of pegfilgrastim versus filgrastim for the management of neutropenia during CHASE(R) chemotherapy for malignant lymphoma. Br J Haematol. 2016;174(4):563-70. doi: 10.1111/bjh.14088
  17. Neulasta®. Summary of product characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lonquex-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 30.10.2023.
  18. Montella L, Addeo R, Guarrasi R, et al. Once-per-cycle pegfilgrastim in breast cancer patients treated with docetaxel/epidoxorubicin/cyclophosphamide. Eur J Cancer Care (Engl). 2010;19(2):200-4. doi: 10.1111/j.1365-2354.2008.01004.x
  19. Ozer H, Mirtsching B, Rader M, et al. Neutropenic events in community practices reduced by first and subsequent cycle pegfilgrastim use. Oncologist. 2007;12(4):484-94. doi: 10.1634/theoncologist.12-4-484
  20. Pro B, Fayad L, Mclaughlin P, et al. Pegfilgrastim administered in a single fixed dose is effective in inducing neutrophil count recovery after paclitaxel and topotecan chemotherapy in patients with relapsed aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma. 2006;47(3):481-5. doi: 10.1080/10428190500305802
  21. Jeon Y, Yang DH, Oh SJ, et al. Effectiveness of pegfilgrastim prophylaxis in preventing febrile neutropenia during R-FC chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia: A multicenter prospective phase II study. Front Oncol. 2023;13:998014. doi: 10.3389/fonc.2023.998014
  22. Lonquex®. Summary of product characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lonquex-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 30.10.2023.
  23. Yang BB, Kido A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim. Clin Pharmacokinet. 2011;50(5):295-306. doi: 10.2165/11586040-000000000-00000
  24. Криворотько П.В., Бурдаева О. Н., Нечаева М. Н., и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная Онкология. 2015;17(2):45-52 [Krivorotko PV, Burdaeva ON, Nechaeva MN, et al. Efficacy and safety of Extimia® (empegfilgrastim): results of a doubleblind controlled phase III study in patients with diagnosis «breast cancer» receiving myelosuppressive chemotherapy. Journal of Modern Oncology. 2015;17(2):45-52 (in Russian)].
  25. Кононенко И. Б., Снеговой А. В., Гребенникова О. П., и др. Роль пролонгированных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в профилактике фебрильной нейтропении у пациентов, получающих двухнедельные режимы химиотерапии. Современная Онкология. 2020;22(3):133-41 [Kononenko IB, Snegovoy AV, Grebennikova OP, et al. Reduction of febrile neutropenia by using long-acting granulocyte colony-stimulating factors in patients with solid tumors receiving every-2-week chemotherapy. Journal of Modern Oncology. 2020;22(3):133-41 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200279
  26. Linot B, Augereau P, Breheret R, et al. Efficacy and safety of early G-CSF administration in patients with head and neck cancer treated by docetaxel-cisplatin and 5-fluorouracil (DCF protocol): a retrospective study. Support Care Cancer. 2014;22(10):2831-7. doi: 10.1007/s00520-014-2270-8
  27. Нестерова Е.С., Клиточенко Т. Ю., Глонина Н. Н., и др. Промежуточные результаты многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию. Современная Онкология. 2020;22(4):77-84 [Nesterova EC, Klitochenko TYu, Glonina NN, et al. Interim results of a multicenter retrospective-prospective observational post-marketing study of Extimia® BIOCAD (INN: empegfilgrastim) to evaluate safety and efficacy in patients with lymphoproliferative diseases receiving cytotoxic therapy. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):77-84 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200492
  28. Нестерова Е.С., Сайдуллаева А. Ф., Шерстнев Д. Г., и др. Эффективность и безопасность применения препарата эмпэгфилграстим (Экстимия®, БИОКАД) у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию: результаты второго промежуточного анализа многоцентрового рестроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования LEGERITY. Современная Онкология. 2022;24(1):80-8 [Nesterova ES, Saydullaeva AF, Sherstnev DG, et al. Effectiveness and safety of empegfilgrastim (Extimia®, BIOCAD) in patients with lymphoproliferative diseases who receive cytotoxic therapy: results of LEGERITY, the second interim analysis of multicenter retrospective-and-prospective observational post-marketing study. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):80-8 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2022.1.201493
  29. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al; American Society of Clinical Oncology. Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-212. doi: 10.1200/JCO.2015.62.3488
  30. National Comprehensive Cancer Network®, 2023. NCCN® Clinical Practice Guidelines in oncology: Hematopoietic Growth factors, Version 2.2023. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/growthfactors.pdf. Accessed: 06.03.2023.
  31. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(30):3043-54. doi: 10.1200/JCO.18.00374
  32. Griffiths EA, Alwan LM, Bachiashvili K, et al. Considerations for use of hematopoietic growth factors in patients with cancer related to the COVID-19 pandemic. J Natl Compr Canc Netw. 2020:1-4. doi: 10.6004/jnccn.2020.7610
  33. Flores IQ, Ershler W. Managing neutropenia in older patients with cancer receiving chemotherapy in a community setting. Clin J Oncol Nurs. 2010;14(1):81-6. doi: 10.1188/10.CJON.81-86
  34. Weycker D, Li X, Tzivelekis S, et al. Burden of chemotherapy-induced febrile neutropenia hospitalizations in US clinical practice, by use and patterns of prophylaxis with colony-stimulating factor. Support Care Cancer. 2017;25(2):439-47. doi: 10.1007/s00520-016-3421-x
  35. Aapro M, Ludwig H, Bokemeyer C, et al. Predictive modeling of the outcomes of chemotherapy-induced (febrile) neutropenia prophylaxis with biosimilar filgrastim (MONITOR-GCSF study). Ann Oncol. 2016;27(11):2039-45. doi: 10.1093/annonc/mdw309
  36. Johnson P, Bancroft T, Barron R, et al. Discrete choice experiment to estimate breast cancer patients’ preferences and willingness to pay for prophylactic granulocyte colony-stimulating factors. Value Health. 2014;17(4):380-9. doi: 10.1016/j.jval.2014.01.002
  37. Bozzoli V, Tisi MC, Maiolo E, et al. Four doses of unpegylated versus one dose of pegylated filgrastim as supportive therapy in R-CHOP-14 for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2015;169(6):787-94. doi: 10.1111/bjh.13358
  38. Hill G, Barron R, Fust K, et al. Primary vs secondary prophylaxis with pegfilgrastim for the reduction of febrile neutropenia risk in patients receiving chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma: cost-effectiveness analyses. J Med Econ. 2014;17(1):32-42. doi: 10.3111/13696998.2013.844160

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Distribution of patients by diagnosis.

Download (87KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies