Эффективность и безопасность применения препарата эмпэгфилграстим (Экстимия®, АО «БИОКАД») у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию: результаты многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования LEGERITY

Полный текст

Введение

Фебрильная нейтропения (ФН) является потенциально опасным для жизни осложнением, которое развивается вследствие миелосупрессивной химиотерапии (ХТ) в онкогематологии. Развитие ФН в большинстве случаев приводит к увеличению стоимости лечения, удлинению интервала между курсами, снижению дозоинтенсивности иммунохимиотерапии (ИХТ) и в итоге к резкому снижению противоопухолевого ответа [1]. Исследования, проведенные в США, сообщают, что количество госпитализаций онкологических больных, связанных с развитием ФН, достигает в среднем 7,83 случая на 1000 ежегодно, при этом у больных гемобластозами эта цифра колеблется от 43,3 до 117 случаев на 1000 ежегодно [2–4].

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) используют в качестве первичной и вторичной профилактики ФН. Согласно современным международным (NCCN) и российским клиническим рекомендациям по лечению больных онкогематологическими заболеваниями пациенты при проведении ИХТ с риском развития химиоиндуцированной ФН≥20%, 10%≤ФН<20% и ФН<10% относятся к группе высокого, промежуточного и низкого риска соответственно [5, 6]. Показаниями к назначению Г-КСФ являются режимы ИХТ с наличием/отсутствием факторов, повышающих риски ФН, приводящие к рискам развития ФН выше 10% (высокий и средний риск). Результаты ряда исследований продемонстрировали, что первичная и вторичная профилактики ФН с помощью Г-КСФ достоверно снижают частоту возникновения ФН и связанной в этот период инфекционно-ассоциированной смертности, сохраняют значения дозоинтенсивности ИХТ и улучшают противоопухолевый эффект [7, 8]. Несмотря на принятые руководства, первичная профилактика Г-КСФ по-прежнему недостаточно применяется в клинической практике [9]. В связи с этим пациенты часто получают непоследовательные и неоптимальные курсы лечения Г-КСФ [10], что увеличивает риски развития нейтропении.

В настоящее время активно применяют следующие Г-КСФ: филграстим, ленограстим, пэгфилграстим, липэгфилграстим, эмпэгфилграстим. Филграстим и ленограстим являются представителями Г-КСФ короткого действия, вводятся в виде серии ежедневных инъекций, обладают сопоставимой эффективностью [11]. Результаты клинических исследований указывают на то, что среднее количество инъекций Г-КСФ короткого действия для восстановления абсолютного количества нейтрофилов до референсного значения составляет минимум 7 доз за цикл ХТ [12, 13]. Пегилированные формы (пэгфилграстим/липэгфилграстим/эмпэгфилграстим; ПЭГ-Г-КСФ) вводят в виде однократной инъекции после каждого цикла ИХТ [14]. Пэгфилграстим одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) в 2002 г., по настоящее время является наиболее применимым препаратом Г-КСФ, который неоднократно демонстрировал высокую эффективность в профилактике ФН в онкогематологической практике по сравнению с короткодействующими Г-КСФ [13, 15–20].

В многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном в Японии (n=111), показано, что однократное введение пэгфилграстима по эффективности сопоставимо с 11 дозами филграстима [16]. Ежедневное многократное введение Г-КСФ, в свою очередь, диктует необходимость ежедневного посещения пациентом клиники, что создает дополнительную нагрузку на него, его родственников и медицинский персонал.

В работе Y. Jeon и соавт. [21] применение пэгфилграстима у больных хроническим В-клеточным лимфолейкозом позволило в 3,5 раза сократить частоту развития ФН 3–4-й степени по сравнению с группой исторического контроля: 14,7% против 48,2% в исследуемой когорте по сравнению с группой исторического контроля во время 1-го курса ИХТ, 5,9% против 65,8% во время 2-го курса, 12,9% против 80,6% во время 3-го курса, 10% против 84,6% во время 4-го курса, 3,4% против 83,6% во время 5-го курса и 10,7% против 85,7% во время 6-го курса; p<0,001. Кроме того, кумулятивная частота прерывания ХТ (р=0,007) и смертность от осложнений после полихимиотерапии – ПХТ (р=0,032) заметно снижены в исследуемой когорте по сравнению с исторической группой. Результаты опубликованных исследований указывают на явные преимущества использования ПЭГ-Г-КСФ в сравнении с препаратами короткого действия.

Липэгфилграстим одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) в 2013 г., обладает аналогичным с пэгфилграстимом профилем эффективности и безопасности, прежде всего доступен в европейских странах, и поэтому пока имеется малый опыт его применения [22].

Эмпэгфилграстим представляет собой пролонгированную форму филграстима – ковалентный конъюгат рекомбинантного человеческого Г-КСФ с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа. Благодаря увеличению молекулы филграстима исключается выведение препарата путем почечного клиренса. Выведение препарата осуществляется с помощью механизма саморегулируемого нейтрофил-опосредованного клиренса: по мере достижения оптимальной концентрации абсолютного числа нейтрофилов в крови происходит элиминация эмпэгфилграстима [23]. Связываясь с рецептором Г-КСФ, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Исследования, проведенные при солидных опухолях (раке молочной железы), подтвердили преимущества эмпэгфилграстима над филграстимом в профилактике развития ФН и укорочении ее сроков [6, 24–26].

Региональная общественная организация «Общество онкогематологов», имеющая огромный опыт работы с солидными опухолями и гемобластозами, 1 июня 2020 г. инициировала многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (международное непатентованное наименование – МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию, LEGERITY. Первый и второй (промежуточный) этапы анализа данных [27, 28] продемонстрировали высокую эффективность и безопасность эмпэгфилграстима в профилактике ФН в терапии лимфопролиферативных заболеваний.

В работе представлены результаты финального анализа многоцентрового исследования LEGERITY, посвященного изучению безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, возникающих на фоне ФН, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих миелосупрессивную терапию.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие пациенты (n=671) с установленным диагнозом «лимфома» в возрасте 18 лет и старше, получавшие системную ХТ по поводу основного заболевания и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты после проведенного курса ИХТ в межкурсовой период в качестве сопроводительной терапии получали препарат эмпэгфилграстим – Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») – с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, связанных с развитием нейтропении. Включение в исследование пациентов проводили в период с 1 июня 2020 г. по 1 июня 2023 г.

Пациентов исключали из исследования, если они имели документированную гиперчувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму и/или вспомогательным веществам, входящим в их состав, пегилированным препаратам, белковым рекомбинантным препаратам, менее чем за 72 ч до первого введения препарата Экстимия® получали системную антибиотикотерапию, менее чем за 30 дней до начала исследования проводилась лучевая терапия (за исключением точечной лучевой терапии костных метастазов), менее чем за 21 день (3 нед) до включения в исследование проводилось хирургическое лечение, пациенты принимали любые экспериментальные лекарственные средства менее чем за 30 дней до включения в исследование, в анамнезе есть указание на трансплантацию костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток, имелись острые или активные хронические очаги инфекции.

В анализ безопасности включили данные 671 пациента, получившего хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Отдельно выполнен анализ данных 529 пациентов, по поводу которых есть информация о получении хотя бы 4 доз препарата Экстимия®.

Режим введения эмпэгфилграстима следующий: в межкурсовой период, через 24 ч после окончания введения химиотерапевтических препаратов, эмпэгфилграстим вводили в качестве профилактики фебрильной нейтропении в дозе 7,5 мг подкожно однократно. Визиты пациента в клинику и мониторинг показателей крови: общий анализ крови (+ лейкоцитарная формула) + биохимический анализ крови (общий билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза, мочевая кислота, мочевина, креатинин, калий, кальций, натрий) – проходили согласно следующему алгоритму.

Визит 1 (первое введение препарата эмпэгфилграстим через 24 ч после окончания ПХТ): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД»). Подписание информированного согласия пациента.

Визит 2 (через 3 дня от назначения препарата эмпэгфилграстим): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД»).

Последующие визиты: периодичность в зависимости от режима дозирования согласно инструкции по применению препарата Экстимия® (МНН – эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») – однократно, подкожно, в дозе 7,5 мг (один шприц), не менее чем через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов.

Критерии оценки

Первичной конечной точкой эффективности в этом исследовании была частота нейтропении 3–4-й степени у больных с 1-го цикла любой линии терапии. Нейтропению 3–4-й степени тяжести оценивали по абсолютному числу нейтрофилов менее чем 1000×109/л на момент следующего цикла ХТ. Вторичными конечными точками эффективности стали частота возникновения ФН, частота развития инфекционных осложнений 3–4-й степени, частота назначения антибактериальных препаратов. Кроме того, оценили частоту развития всех случаев нежелательных реакций (НР) у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частоту возникновения всех случаев серьезных НР у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частоту случаев НР 3–4-й степени по классификации CTCAE 5.0 у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частоту отмены лечения исследуемым препаратом вследствие наступления НР. Отдельно вторичные конечные точки оценивали в группе больных, которые получили минимум 4 дозы исследуемого препарата.

Дизайн исследования и статистический анализ

Работа представляла собой многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию. Доля ретроспективных данных составила 0,3% (2/671). Случаи, относящиеся к ретроспективным данным, соответствовали тем же критериями включения, что и случаи проспективного анализа. Сбор данных осуществляли в соответствии с законом «О персональных данных». В каждом центре сохранены список включенных в исследование пациентов и их скрининговые номера. В индивидуальную регистрационную карту пациента вводили только его скрининговый номер. Протокол одобрен для получения письменного положительного заключения о проведении исследования в Независимом междисциплинарном комитете по этической экспертизе клинических исследований. Статистический отчет выполнен с помощью IBM® SPSS® Statistics Version 26.0.

Результаты

В период с 1 июня 2020 г. по 1 июня 2023 г. 23 исследовательских центра Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Волгоград, Хабаровск, Челябинск, Пермь, Южно-Сахалинск, Саратов, Барнаул, Ростов-на-Дону, Иркутск, Чебоксары, Нальчик, Ставрополь) приняли участие в наборе пациентов. Всего в исследование включен 671 пациент, получивший хотя бы одну дозу препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД»). На момент финального анализа в исследование включены 342/671 (51%) женщины и 329/671(49%) мужчин со статусом ECOG 0–2 и медианой возраста 54 года (18–84). Треть больных старше 60 лет – 236/671 (35%).

Основная доля участников исследования имели диагноз лимфомы Ходжкина – ЛХ (211/671, 31%) и В-клеточной неходжкинской лимфомы – НХЛ (428/671, 64%): диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – 40% случаев (271/671), анапластическая крупноклеточная лимфома – 0,4% (3/671), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома – 0,6% (4/671), лимфома из клеток мантии – 4% (26/671), лимфома Беркитта (ЛБ) – 1,2% (8/671), лимфома из клеток маргинальной зоны – 2% (12/671), периферическая Т-клеточная лимфома – 1% (7/671), ЛХ – 31% (211/671), множественная миелома – 1,3% (9/671), первичная лимфома центральной нервной системы – 0,74% (5/671), первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ) – 2,5% (17/671), фолликулярная лимфома – 9,5% (64/671), В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) – 4,1% (28/671), другое – 1,66% (6/671). Распределение случаев в зависимости от диагноза представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение случаев в зависимости от диагноза.

Fig. 1. Distribution of patients by diagnosis.

 

Пациенты получили различные по интенсивности режимы терапии (табл. 1), в том числе (27%) высокодозные курсы (BEACOPP-эскалированный, BeGEV, NHL-BFM-90, GEMOX, R-BAC, R-ICE, R-DHAP). Наиболее применимыми схемами ХТ были режимы R-CHOP (206/671, 30,7%) и BEACOPP-эскалированный (96/671, 14,3%).

 

Таблица 1. Проводимые режимы ХТ

Table 1. Chemotherapy modes used

Терапия	n	%
R-CHOP	206	30,7
BEACOPP-эскалированный	96	14,3
BR	47	7,0
R-DA-EPOCH	41	6,1
NHL-BFM-90	40	6,0
Брентуксимаб ведотин +/- AVD	39	6,0
BEACOPP-14	23	3,4
R-DHAP	23	3,4
R-BAC	11	1,6
Бендамустин	6	0,8
GEMOX	5	0,7
BeGEV	4	0,6
VСD	4	0,6
FCR	3	0,4
R-ICE	3	0,4
Другие	120	18,0

Примечание. АККЛ – анапластическая крупноклеточная лимфома, АИТЛ – ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, ЛКМ – лимфома из клеток мантии, ЛКМЗ – лимфома из клеток маргинальной зоны, ПТКЛ – периферическая Т-клеточная лимфома, ММ – множественная миелома, ПЛЦНС – первичная лимфома центральной нервной системы, ФЛ – фолликулярная лимфома.

 

Медиана наблюдения за пациентами составила 3,49 мес (1,3–21,8 мес).

Запланированная терапия окончена у 251/671 (37,4%) пациента. Летальность по любой причине (прогрессия, осложнения во время / после ПХТ), не связанная с введением исследуемого препарата, составила 11/671 (1,6%). Остальные больные (409/671, 61%) продолжили получать лечение.

Введение исследуемого препарата

Пациентам, получавшим препарат Экстимия®, в среднем проводили 4,6 циклов ХТ, 671 пациент получил не более 1 инъекции исследуемого препарата за 1 цикл ХТ. Суммарно введено 3093 (n=671) инъекции эмпэгфилграстима.

Анализ безопасности. Неблагоприятные события

Из 3093 (n=671) инъекций эмпэгфилграстима нежелательные явления (НЯ) развились в 57/3093 (1,8%) случаях. Наиболее частыми НЯ были оссалгии легкой и средней степени тяжести и миалгии (27/671, 4%), боли в спине и артралгии [12/671 (1,8%)], которые не требовали медикаментозной терапии. У двух пациентов отмечена аллергическая реакция тяжелой степени в виде эпизода гипотензии 4-й степени по CTCAE 5.0. (табл. 2).

 

Таблица 2. Частота всех зарегистрированных НЯ (n=671)

Table 2. Incidence of all reported adverse events (n=671)

НЯ	n	%
Боли различной локализации, слабость	7/9	1,0
Боль в левом подреберье	1	0,1
Боль в месте инъекции	1	0,1
Гиперемия кожи в месте введения	2	0,3
Гиперлейкоцитоз	1	0,1
Гипертермия	4	0,6
Гипотензия	4/10	0,6
Головная боль	5/8	0,7
Миалгия, боль в спине, артралгия	12/21	1,8
Оссалгия	27/34	4,0
Периостит нижней челюсти	1	0,1
Повышение трансаминаз	2	0,3
Слабость	1	0,1
Тошнота	3	0,4
Тромбоцитопения	1	0,1
Всего	57/99	8,5

Примечание. Показано число пациентов с НЯ в категории (%) / число записей о НЯ (если отличается от числа пациентов). Процент рассчитан от числа пациентов в популяции безопасности

 

Анализ эффективности

Оценку эффективности профилактики эмпэгфилграстимом провели у 671 пациента (получившего минимум 1 введение препарата) и у 529 пациентов (получивших минимум 4 введения препарата). Из 671 случая нейтропения любой степени тяжести после 1-го курса терапии развилась у 139 (29,8%) пациентов, из них нейтропения 3–4-й степени тяжести зарегистрирована у 24 (5,1%). Случаи ФН наблюдались у 20/671 (3,0%) больных (табл. 3, 4).

 

Таблица 3. Частота развития нейтропении в общей группе (n=671) в зависимости от визитов пациента

Table 3. Incidence of neutropenia in the overall group (n=671) by visits

Пациенты (n=671)	1-й визит	2-й визит	3-й визит	4-й визит	5-й визит	6-й визит
Без нейтропении, абс. (%)	328 (70,2)	387 (71)	356 (70,8)	328 (70,1)	236 (64,3)	187 (64,5)
Нейтропения 3–4-й степени, абс. (%)	24 (5,1)	14 (2,6)	8 (1,6)	5 (1,1)	8 (2,2)	5 (1,7)
Нейтропения любой степени, абс. (%)	139 (29,8)	158 (29)	147 (29,2)	140 (29,9)	131 (35,7)	103 (35,5)
Пропущено, абс.	204	126	168	203	304	381

 

Таблица 4. Частота развития нейтропении в группе больных, получивших минимум 4 введения эмпэгфилграстима (n=529), в зависимости от визитов пациента

Table 4. Incidence of neutropenia in the group of patients who received at least 4 doses of empegfilgrastim (n=529) by patient visit

Пациенты (n=529)	1-й визит	2-й визит	3-й визит	4-й визит	5-й визит	6-й визит
Без нейтропении, абс. (%)	256 (67,7)	332 (69,7)	337 (70,5)	328 (70,1)	236 (64,3)	187 (64,5)
Нейтропения 3–4-й степени, абс. (%)	15 (4)	11 (2,3)	8 (1,7)	5 (1,1)	8 (2,2)	5 (1,7)
Нейтропения любой степени, абс. (%)	122 (32,3)	144 (30,3)	141 (29,5)	140 (29,9)	131 (35,7)	103 (35)
Пропущено, абс.	151	53	51	61	162	239

 

В группе больных, получивших минимум 4 введения препарата Экстимия® (n=529), нейтропения любой степени тяжести зафиксирована в 122 (32,3%) случаях и в основном у пациентов с диагнозами ПМВКЛ (18,2%), ЛБ (5%), В-ХЛЛ (5%), ЛХ (4,2%). Нейтропения 3–4-й степени тяжести зарегистрирована у 15 (4%) больных, была самой высокой после 1-го курса ПХТ (4%) и снижалась по мере проведения последующих курсов терапии (1,7%); табл. 3–5. ФН диагностирована в 14/529 (2,6%) случаях и преимущественно после курсов BEACOPP-эскалированный (0,8%). Медиана продолжительности ФН составила 8 дней (3–26).

 

Таблица 5. Терапия, на фоне которой возникла ФН (n=529)

Table 5. Therapy leading to febrile neutropenia (n=529)

Терапия	n	%
BEACOPP-14	1	0,2
BEACOPP-эскалированный	4	0,8
BR	1	0,2
EACOD	1	0,2
GDP	1	0,2
ICE	1	0,2
NHL-BFM-90	1	0,2
R-CHOEP	1	0,2
R-CHOP	1	0,2
R-CODOX–M/ R-IVAC	1	0,2
R-DA-EPOCH	1	0,2

 

Инфекции тяжелой степени (стоматит/мукозит, энтеропатия, пневмония и др.), а также применение противомикробных препаратов на протяжении проведения ХТ и в межкурсовой период после каждого цикла терапии при профилактическом использовании препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») не регистрировались ни у одного пациента.

Обсуждение

Международные (ASCO, NCCN) и российские клинические рекомендации указывают на целесообразность применения Г-КСФ у пациентов с гемобластозами, получающих ХТ с высоким (≥20%) или промежуточным (10–20% при наличии одного или нескольких факторов риска) рисками развития ФН [29, 30]. Факторы, еще более увеличивающие эти риски, включают возраст – 65 лет и старше, наличие онкологического процесса на поздних стадиях, низкий статус ECOG, инфекционные и/или другие сопутствующие заболевания [30, 31]. Схемы лечения, применяемые в терапии агрессивных лимфом (например, ДВККЛ, ПМВКЛ, ЛХ, ЛБ), включают препараты, вызывающие глубокую миелосупрессию [30]. Во время пандемии COVID-19 ASCO и NCCN расширили критерии применения Г-КСФ, включив в них терапию с риском развития ФН выше 10% [32]. Важность соблюдения установленных рекомендаций введения Г-КСФ продемонстрирована в одном из рандомизированных многоцентровых исследований, в котором сравнивали введение Г-КСФ в качестве первичной и вторичной профилактики ФН у больных старшей возрастной группы с солидными опухолями и НХЛ. Первичная профилактика позволила снизить частоту развития ФН на 60% в той и в другой группе (для солидных опухолей p=0,001, для НХЛ p=0,004), позволяя сохранить установленную дозоинтенсивность курсов [33].

Кроме того, данные международных исследований, посвященных анализу причин госпитализаций у онкологических больных, демонстрируют, что более 40% случаев госпитализаций в связи с ФН приходится на долю пациентов, которым показан прием Г-КСФ, но которые не получают его должным образом [34]. Обратной стороной неправильного введения Г-КСФ является, наоборот, его чрезмерное введение (т. е. лечение пациентов, которые не соответствуют рекомендуемым критериям риска ФН). Анализ опубликованных данных указывает на то, что пациентам, получающим паллиативную ХТ, и пациентам с низким риском ФН часто назначают Г-КСФ в чрезмерном количестве. Излишнее введение Г-КСФ может оказывать и благоприятный эффект: ФН возникает достоверно реже у пациентов, получавших чрезмерную профилактику, чем у пациентов, получавших недостаточную или правильную профилактику ФН (2,1% против 5,2% или 8,0% соответственно; p<0,001) [35]. Статистически значимым, связанным с безопасностью, различием между тремя сравниваемыми группами являлась более низкая частота головной боли в группе недостаточной профилактики по сравнению с чрезмерной или правильной профилактикой.

Для пациентов и медицинского персонала удобство однократного введения Г-КСФ предпочтительнее ежедневного многократного введения препарата [36]. Особенно это важно для категории пожилых больных, имеющих риски развития ФН значимо выше по сравнению с пациентами более молодой возрастной группы [37]. Однократное введение ПЭГ-Г-КСФ позволяет избежать ошибок, связанных с режимом введения Г-КСФ (недостаточное или чрезмерное введение). Соблюдение рекомендаций и применение ПЭГ-Г-КСФ существенно снижает риски ФН и процент госпитализаций, связанных с развитием ФН. Данные финального анализа многоцентрового ретроспективно-проспективного исследования безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® (МНН: эмпэгфилграстим) продемонстрировали, что первичная профилактика нейтропении и ФН данным препаратом у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию, высоко эффективна у больных разной возрастной группы, в том числе и у больных пожилого возраста как с индолентными, так и агрессивными лимфомами. Отсутствие значимых НЯ тяжелой степени согласно критериям токсичности, а также отсутствие клинически значимых изменений лабораторных показателей указывают на безопасность препарата Экстимия® во всех возрастных группах. Экономическая оценка затрат на проведение поддерживающей терапии ПЭГ-Г-КСФ не проводилась в данном исследовании, возможно, будет проведена в перспективе. Стоимость 7 доз филграстима в настоящее время предположительно сопоставима со стоимостью 1 дозы ПЭГ-Г-КСФ. При этом экономическая оценка должна учитывать затраты клиники, связанные с госпитализацией и проведением сопроводительной терапии [38].

Заключение

Результаты финального анализа подтверждают высокую клиническую эффективность и безопасность российского оригинального ПЭГ-Г-КСФ эмпэгфилграстима (Экстимия®) у пациентов как с индолентными, так и агрессивными типами лимфом. Данные реальной клинической практики демонстрируют благоприятный профиль безопасности и переносимости эмпэгфилграстима во всех возрастных группах, включая популяцию больных пожилого возраста.

 

***

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Авторы подтверждают вклад в работу следующим образом: И. В. Поддубная – разработка концепции и дизайна исследования; А. Ф. Сайдуллаева, Д. Г. Шерстнев, Т. В. Шелехова, Е. А. Пашнева, Т. Ю. Клиточенко, Г. Н. Хусаинова, И. Б. Лысенко, И. С. Лялина, М. В. Демченкова, С. А. Орлова, А. В. Пройдаков, М. В. Бетрозова, Н. В. Фадеева, А. А. Гофман, Я. М. Марченко, С. В. Волошин, В. О. Саржевский, Н. Н. Глонина, Д. Г. Ищанов – сбор данных; А. Р. Бабичева – координатор исследования; И. Б. Бондарева, Е. С. Нестерова, И. В. Поддубная – анализ и интерпретация результатов; И. В. Поддубная, Е. С. Нестерова – подготовка статьи. Все авторы ознакомились с результатами и одобрили окончательную версию статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. The authors acknowledge their contribution as follows: I. V. Poddubnaya – conception and design of the study; A. F. Saydullaeva, D. G. Sherstnev, T. V. Shelekhova, E. A. Pashneva, T. Yu. Klitochenko, G. N. Khusainova, I. B. Lysenko, I. S. Lyalina, M. V. Demchenkova, S. A. Orlova, A. V. Proydakov, M. V. Betrozova, N. V. Fadeeva, A. A. Gofman, Ya. M. Marchenko, S. V. Voloshin, V. O. Sarzhevskiy, N. N. Glonina, D. G. Ishchanov – data collection; A. R. Babicheva – study coordinator; I. B. Bondareva, E. S. Nesterova, I. V. Poddubnaya – analysis and interpretation of results; I. V. Poddubnaya, E. S. Nesterova – article preparation. All authors have reviewed the results and approved the final version of the article.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке АО «БИОКАД». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by JSC BIOCAD. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен Межвузовским комитетом по этике (протокол №13 от 17.12.2020). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study protocol was approved by the Interuniversity Ethics Committee (Protocol No. 13 dated December 17, 2020).

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Екатерина Сергеевна Нестерова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6035-9547

канд. мед. наук, науч. сотр., врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с дневным и круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Александра Федоровна Сайдуллаева

ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер»

Email: nest.ek@yandex.ru

зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии, врач высшей категории

 

Россия, Тверь

Дмитрий Геннадьевич Шерстнев

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Минздрава России

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-5180

ассистент каф. профпатологии, гематологии и клинической фармакологии, зав. отд-нием онкологии и гематологии для детей университетской клинической больницы №3 им. В. Я. Шустова

Россия, Саратов

Татьяна Владимировна Шелехова

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Минздрава России

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4737-7695

доктор мед. наук, проф., зав. каф. профпатологии, гематологии и клинической фармакологии

Россия, Саратов

Татьяна Юрьевна Клиточенко

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер»; Клиника «Сова»

Email: nest.ek@yandex.ru

канд. мед. наук, ФГБОУ ВО ВолГМУ, врач-онкогематолог ГБУЗ ВОКОД, клиники «Сова»

Россия, Волгоград; Волгоград; Волгоград

Гульнара Наилевна Хусаинова

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер им. проф. М. З. Сигала» Минздрава Республики Татарстан

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1916-9925

канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии №2

Россия, Казань

Ирина Борисовна Лысенко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4457-3815

доктор мед. наук, зав. гематологическим отд-нием

Россия, Ростов-на-Дону

Ирина Сергеевна Лялина

ГБУЗ «Сахалинский областной онкологический диспансер»

Email: nest.ek@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Южно-Сахалинск

Марина Викторовна Демченкова

ГБУЗ «Областной онкологический диспансер»

Email: nest.ek@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Иркутск

Светлана Александровна Орлова

АУ ЧР «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашской Республики

Email: nest.ek@yandex.ru

зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Чебоксары

Андрей Викторович Пройдаков

ГУ «Коми республиканский клинический онкологический диспансер»

Email: nest.ek@yandex.ru

зав. гематологическим отд-нием

Россия, Сыктывкар

Мадина Владимировна Бетрозова

ГБУЗ «Онкологический диспансер» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики

Email: nest.ek@yandex.ru

зав. гематологическим отд-нием, гл. внештатный гематолог Кабардино-Балкарской Республики

Россия, Нальчик

Наталья Владимировна Фадеева

ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»

Email: nest.ek@yandex.ru

канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии

Россия, Челябинск

Алина Александровна Гофман

КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер»

Email: nest.ek@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Барнаул

Яна Михайловна Марченко

ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер»

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3231-5421

канд. мед. наук, врач-онкогематолог

Россия, Ставрополь

Сергей Владимирович Волошин

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Минобороны России

Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1784-0375

канд. мед. наук, доц., рук. клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ, доц. каф. факультетской терапии ВМА им. С. М. Кирова

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Елена Александровна Пашнева

ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер»

Email: nest.ek@yandex.ru

зав. онкогематологическим отд-нием

Россия, Волгоград

Владислав Олегович Саржевский

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова» Минздрава России

Email: vladsar100@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7164-6595

доктор мед. наук, проф., зам. глав. врача по онкологии

Россия, Москва

Алина Руслановна Бабичева

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России

Email: a.babicheva2@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-6696-2365

студентка 4-го курса лечебного фак-та

Россия, Москва

Ирина Борисовна Бондарева

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: i_bondareva@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-8436-8931

доктор биол. наук, проф. каф. общей и клинической фармакологии

Россия, Москва

Наталья Николаевна Глонина

КГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. проф. С. И. Сергеева» Минздрава Хабаровского края

Email: khhemnatali@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7340-7467

зав. отд-нем гематологии

Россия, Хабаровск

Дамир Галимжанович Ищанов

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: nest.ek@yandex.ru

врач-онколог

Россия, Москва

Ирина Владимировна Поддубная

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

академик РАН, доктор мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А. И. Савицкого, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. деят. образования РФ, председатель Российского общества онкогематологов

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы