Following in the footsteps of SABCS 2022: top 12 advanced breast cancer studies that could change our clinical practice: A review

Full Text

В декабре 2022 г. в Сан-Антонио, США, состоялась ежегодная международная конференция SABCS, посвященная вопросам диагностики и лечения рака молочной железы (РМЖ), на которой представлены новые уникальные возможности по лечению распространенных стадий заболевания, а также обновленные данные по уже известным и важным рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ). Ключевыми научными направлениями представленных исследований стали вопросы патогенетического лечения метастатического РМЖ (мРМЖ), поиска путей преодоления гормонорезистентности, оптимизации лечения HER2+ распространенного РМЖ и расширения возможностей иммунотерапии тройного негативного (ТН) рака.

Новости в лечении HR+HER2-негативного распространенного РМЖ

Важной новостью конференции SABCS 2022 стало представление первых результатов РКИ II фазы RIGHT Choice, в котором изучена эффективность комбинированной эндокринотерапии (ЭТ) с рибоциклибом против химиотерапии (ХТ) у пременопаузальных женщин с агрессивным HR+HER2-негативным РМЖ [1]. В исследование включены 222 больные пременопаузального возраста (медиана – 44 года) с агрессивным течением заболевания (симптомные висцеральные или невисцеральные метастазы или быстрое прогрессирование заболевания). Следует отметить, что признаки висцерального криза были у 1/2 больных, при этом уровень билирубина крови соответствовал ≤1,5 от верхней границы нормы, а статус ECOG≤2. Пациентки рандомизированы в соотношении 1:1 в группы:

1. рибоциклиб + ингибиторы ароматазы + овариальная супрессия;
2. ХТ по выбору врача (доцетаксел + капецитабин, или паклитаксел + гемцитабин, или капецитабин + винорелбин). Важно, что согласно дизайну исследования пациентки имели потенциально гормоночувствительный рак (уровень экспрессии ER>10%) и не получали какой-либо терапии по поводу распространенной стадии до включения в исследование. Контрольные обследования для оценки эффективности лечения проводились 1 раз в 6 нед в первые 12 нед терапии, затем 1 раз в 8 нед до 32 нед, далее – 1 раз в 3 мес. При медиане наблюдения 24 мес лечение рибоциклибом продолжалось у 46% больных, что в 2 раза больше, чем в группе с ХТ (23,6%); прогрессирование заболевания как основная причина отмены терапии отмечено значимо реже на комбинированной ЭТ по сравнению с ХТ (44,6% vs 52,7%). Рибоциклиб обеспечивал значимое снижение риска рецидива на 46% и увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) с 12,3 до 24 мес; p=0,0007 (рис. 1); преимущество назначения рибоциклиба отмечено в большинстве подгрупп, в том числе у больных с висцеральным кризом и гормонорезистентностью (рис. 2) [1].

Рис. 1. ВБП в РКИ II фазы RIGHT Choice [1].

Рис. 2. ВБП в РКИ II фазы RIGHT Choice, анализ в подгруппах [1].

При этом уровень противоопухолевого ответа был не только высоким (частота объективного ответа – ЧОО – 65,2% vs 60%, клинической эффективности – КЭ – 80,4% vs 72,7% в пользу рибоциклиба), но и быстрым (время до развития ответа – 4,9 мес vs 3,2 мес); рис. 3 и 4 [1].

Рис. 3. Уровень ЧОО и КЭ в РКИ II фазы RIGHT Choice [1].

Рис. 4. Время до развития противоопухолевого ответа в РКИ II фазы RIGHT Choice [1].

При анализе безопасности лечения авторами отмечено, что частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) была значимо ниже при терапии рибоциклибом по сравнению с ХТ по выбору врача (1,8% vs 8%), как и частота НЯ, приведших к отмене лечения, – 7,1% vs 23% соответственно; значимо большее число пациенток сохранили дозоинтенсивность терапии при комбинированной ЭТ по сравнению с ХТ (без редукции дозы – 72,3% vs 54% соответственно) [1].

Таким образом, РКИ II фазы RIGHT Choice становится первым исследованием, в котором доказан бенефит комбинированной ЭТ с рибоциклибом на фоне овариальной супрессии у больных пременопаузального возраста с агрессивным течением HR+HER2-негативного РМЖ, включая висцеральный криз. Рибоциклиб демонстрирует значимое преимущество по увеличению ВБП, одновременно мощный и быстрый противоопухолевый ответ, не уступающий комбинированной ХТ, а также благоприятный и управляемый профиль безопасности лечения, что делает данный лекарственный режим (рибоциклиб + ингибиторы ароматазы на фоне овариальной супрессии) возможной опцией выбора в такой сложной клинической ситуации (симптомные висцеральные и невисцеральные метастазы/висцеральный криз) [1].

Комбинированная ЭТ с ингибиторами CDK4/6 является приоритетной стартовой линией лечения HR+HER2- негативного РМЖ [2–4], однако после прогрессирования остается вопрос возможности сохранения ингибиторов циклинзависимых киназ в следующей линии со сменой эндокринного партнера. Такая стратегия оказалась эффективной в исследовании MAINTAIN, представленном на конгрессе ASCO в 2022 г., рибоциклиб со сменой эндокринного партнера показал преимущество перед моноЭТ после прогрессирования на ингибиторах CDK4/6 (палбоциклибе или рибоциклибе) [5].

Аналогичная идея изучена в РКИ II фазы PACE, представленном на конференции SABCS 2022 [6]; 220 больных с HR+HER2-негативным мРМЖ после прогрессирования на комбинированной ЭТ с ингибиторами CDK4/6, не получавшие ранее фулвестранта, рандомизированы в группы:

1. монотерапии фулвестрантом;
2. комбинированной терапии палбоциклиб + фулвестрант;
3. комбинированной терапии палбоциклиб + фулвестрант + авелумаб.

Следует отметить, что в исследовании участвовали преимущественно больные в менопаузе (80%), с гормоночувствительным РМЖ (73%), получившие ранее одну линию комбинированной ЭТ (77%), в основном с палбоциклибом (91%), и имевшие длительный ответ на нее (>12 мес – 76%). Висцеральные метастазы были у 60% пациентов, только костное поражение – у 14% [6].

Результаты исследования PACE не показали преимущества в сохранении терапии палбоциклибом у больных после прогрессирования на нем; медиана ВБП была идентична у больных в группе фулвестранта и комбинации палбоциклиб + фулвестрант (4,8 мес vs 4,6 мес, отношение рисков – ОР 1,1, p=0,62), рис. 5. Аналогичные результаты получены и для общей выживаемости (ОВ), медиана которой не различалась между 1 и 2-й группами (27,5 мес vs 24,6 мес; ОР 1,02); рис. 6. Добавление иммунотерапии к ЭТ привело к численному, но не значимому увеличению медианы ВБП (до 8,1 мес) и ОВ (до 42,5 мес); см. рис. 6 [6].

Рис. 5. ВБП в исследовании PACE [6].

Рис. 6. ОВ в исследовании PACE [6].

Таким образом, сохранение терапии палбоциклибом после прогрессирования на нем, изученное в исследовании PACE, оказалось неэффективной стратегией в отличие от рибоциклиба в исследовании MAINTAIN, что вызвало настоящую дискуссию на конференции в Сан-Антонио о различиях в ингибиторах CDK4/6 [5, 6].

Вопросам лечения CDK4/6-резистентного HR+HER2-негативного РМЖ посвящено несколько интересных и важных РКИ, представленных на конференции SABCS в 2022 г.; среди них исследования CAPItello-291, EMERALD, SERENA-2, TROPiCS-02 [7–10]. Следует отметить, что в исследованиях CAPItello-291 и SERENA-2 принимала участие и наша страна, что еще больше подогревает интерес онкологов к новым данным, представленным в Сан-Антонио в 2022 г. [7, 9].

Изучению эффективности и безопасности комбинации AKT-ингибитора капивасертиба с фулвестрантом у больных распространенным HR+HER2-негативным РМЖ посвящено РКИ III фазы CAPItello-291 [7]. В исследование включены 708 больных с прогрессированием HR+HER2- негативного РМЖ, которые получили ≤2 линий предшествующей ЭТ или ≤1 линии ХТ по поводу распространенного рака; пациенты не должны были ранее получать ингибиторы mTOR, PIK3CA или AKT, а также терапию препаратами класса SERD. Рандомизация проведена 1:1 в группы:

1. капивасертиб по 400 мг дважды в день, 4 дня терапии и 3 дня перерыва + фулвестрант;
2. плацебо + фулвестрант.

Медиана возраста пациентов составила 59 лет; висцеральные метастазы – 67% (у 44% – метастазы в печени), первичную гормонорезистентность на предшествующей ЭТ (в адъювантном режиме или по поводу мРМЖ) имели 1/3 больных; CDK4/6i ранее использованы в 69% случаев. Проведено генетическое исследование методом NGS опухолей пациентов, включенных в исследование, на наличие генетических альтераций в сигнальном пути AKT; в 289 образцах найдены генетические изменения (альтерации), в том числе мутации генов PIK3CA, AKT1 и PTEN, что позволило оценить эффективность лечения не только в общей группе, но и у больных с наличием AKT-альтераций [7].

При оценке эффективности лечения выявлено преимущество комбинации с капивасертибом перед монотерапией фулвестрантом в увеличении медианы ВБП – 7,2 мес vs 3,6 мес, ОР 0,60 (в общей группе) и 7,3 мес vs 3,1 мес, ОР 0,50 (при наличии AKT-альтераций), различия высоко значимы [7] (рис. 7).

Рис. 7. ВБП в общей группе (а) и в группе больных с AKT-альтерацией (b) в исследовании CAPItello-291 [7].

Бенефит капивасертиба отмечен во всех подгруппах, вне зависимости от возраста, локализации метастазов, наличия предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6 и наличия первичной/вторичной гормонорезистентности. Добавление капивасертиба к фулвестранту значимо увеличило ЧОО на терапию как в общей группе (22,9% vs 12,2%), так и при наличии AKT-альтераций (28,8% vs 9,7%), а также значимо снижало риск смерти на 26% в общей группе и на 31% – при наличии AKT-альтераций (рис. 8) [7].

Рис. 8. ОВ в общей группе (а) и в группе больных с AKT-альтерацией (b) в исследовании CAPItello-291 [7].

Профиль безопасности лечения был приемлемым; прерывание терапии и редукция дозы из-за НЯ потребовались у 34,9 и 19,7% соответственно; частота СНЯ составила 16% (у 13% – отмена лечения); наиболее частым НЯ на терапии капивасертибом была диарея (72,4% – всех степеней, 9,2% – 3-й степени). Следует отметить, что тщательный отбор пациентов в исследование (не допускались больные с инсулинзависимым сахарным диабетом и с уровнем гликированного гемоглобина ≥8,0%) позволил избежать развития гипергликемии; частота ее развития в исследовании составила всего 16,3% (2,3% – 3-й степени). Таким образом, в арсенале онкологов для лечения CDK4/6-предлеченного РМЖ появляется новый лекарственный агент капивасертиб, который демонстрирует схожую эффективность как в общей популяции, так и у больных с наличием генетических изменений в AKT-сигнальном пути, что подчеркивает универсальность его использования у больных с гормонорезистентным мРМЖ [7].

В РКИ III фазы EMERALD изучена эффективность и безопасность терапии эласестрантом – представителем нового класса SERD, селективных деградантов (разрушителей) рецепторов эстрогенов, по сравнению с моноЭТ (фулвестрантом или ингибиторами ароматазы) у больных с гормонорезистентным HR+HER2-негативным мРМЖ [8]. В качестве предшествующего лечения по поводу распространенной стадии пациенты должны были получить ≤2 линий ЭТ (одна из них – с ингибиторами CDK4/6) и ≤1 линии ХТ); среди факторов стратификации – наличие мутации ESR1. На конференции в Сан-Антонио представлен анализ эффективности эласестранта в зависимости от продолжительности предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6 у больных в общей популяции и при мутации ESR1 [8]. В общей группе больных при продолжительности предшествующей терапии CDK4/6i до 6 мес терапия эласестрантом по сравнению с моноЭТ привела к увеличению медианы ВБП – 2,8 мес vs 1,9 мес; ОР 0,688; при более значимом ответе на предшествующую терапию ингибиторами CDK4/6 (до 12 или до 18 мес) отмечено значимое нарастание медианы ВБП в пользу терапии эласестрантом – 3,8 мес vs 1,9 мес; ОР 0,613 и 5,5 мес vs 3,3 мес; ОР 0,703 соответственно (табл. 1). Таким образом, 18 мес без прогрессирования переживают 16% пациенток, получивших эласестрант с предшествующей терапией ингибиторами CDK4/6 <6 мес, 19% пациенток с ингибиторами CDK4/6, полученными до 12 мес, и уже 21% – если терапия CDK4/6i была до 18 мес [8].

Еще более значимый выигрыш от терапии эласестрантом имели пациенты с ESR1-мутацией – медиана ВБП составила 4,1 мес vs 1,9 мес (при продолжительности предшествующей терапии ингибиторами CDK4/6 до 6 мес); ОР 0,517; 8,6 мес vs 1,9 мес (до 12 мес); ОР 0,410 и 8,6 мес vs 2,1 мес (до 18 мес); ОР 0,466 (табл. 2). И как итог терапия эласестрантом приводит к увеличению 18-месячной ВБП с 20,7% (при CDK4/6i<6 мес) до 28,5% (CDK4/6 – до 12 мес) и до 30,7% (если предшествующая терапия CDK4/6i была до 18 мес) [8].

Таким образом, длительный ответ на предшествующую терапию ингибиторами CDK4/6 прогнозирует и более высокий ответ на терапию эласестрантом, особенно у больных с ESR1-мутацией [8].

На конференции в Сан-Антонио представлены первые результаты РКИ II фазы SERENA-2 по оценке эффективности и безопасности монотерапии камизестрантом (представителем нового поколения класса SERD) против фулвестранта при предлеченном HR+HER2-негативном мРМЖ [9]. Пациенты (n=240), получившие ≤1 линии ЭТ (ингибиторы CDK4/6 были в 50% случаев) и ≤1 линии ХТ по поводу HR+HER2-негативного мРМЖ, рандомизированы в группы:

1. камизестрант по 75 мг;
2. камизестрант по 150 мг;
3. фулвестрант.

При независимой оценке терапия камизестрантом показывала преимущество перед фулвестрантом в увеличении ВБП (медиана 7,4 мес при камизестранте в дозе 75 мг, 12,7 мес – при дозе 150 мг vs 3,7 мес – при терапии фулвестрантом), различия высоко значимы (рис. 9) [9].

Рис. 9. ВБП по данным независимой оценки в исследовании SERENA-2 [9].

Следует отметить, что обе дозы камизестранта (75 и 150 мг) показали эффективность в увеличении медианы ВБП при наличии ESR1-мутации – 6,3 мес (камизестрант по 75 мг), 9,2 мес (камизестрант по 150 мг) vs 2,1 мес (фулвестрант); у больных с висцеральными метастазами – 7,2 мес, 5,6 мес vs 2,0 мес соответственно; и у больных после CDK4/6-ингибиторов – 5,5 мес, 3,8 мес vs 2,1 мес соответственно. Кроме того, камизестрант в дозах 75 и 150 мг значимо превосходил фулвестрант по уровню ОО – 15,7%, 20% vs 11,8% и КЭ – 47,3%, 49,3% vs 38,4% соответственно [9]. Анализ безопасности лечения показал редкую частоту развития НЯ 3–4-й степени (<3%) и отсутствие фатальных проявлений токсичности камизестранта; редукция дозы и отмена терапии были нечастыми. Таким образом, камизестрант, являющийся представителем нового поколения класса SERD, демонстрирует высокую эффективность и безопасность у больных с предлеченным HR+HER2-негативным РМЖ (в том числе после ингибиторов CDK4/6 и при наличии ESR1-мутации), что делает весьма привлекательным дальнейшее изучение препарата как в качестве монотерапии, так и комбинациях [9].

В РКИ III фазы TROPiCS-02 изучена эффективность представителя класса конъюгатов моноклональных антител (ADC) и цитостатиков с анти-TROP2-механизмом действия сацитузумаба говитекана (SG) против терапии по выбору врача у 543 больных с предлеченным HR+HER2-негативным распространенным РМЖ (прогрессирование после ≥1 линии ЭТ, включая ингибиторы CDK4/6; прогрессирование после 2–4 линий ХТ по поводу мРМЖ) [10]. Пациенты рандомизированы в группы:

1. SG в дозе 10 мг/кг в 1 и 8-й дни каждые 21 день;
2. ХТ по выбору врача – ТВВ (капецитабин, винорелбин, гемцитабин или эрибулин).

Терапия SG по сравнению с ТВВ привела к значимому увеличению уровня ОО (21% vs 14%), КЭ (34% vs 22%), медианы продолжительности ответа (8,1 мес vs 5,6 мес), а также значимому увеличению медианы ВБП (5,5 мес vs 4,0 мес; ОР 0,66; p=0,0003) и ОВ (14,4 мес vs 11,2 мес; ОР 0,79; p=0,02) [10].

Влияет ли уровень экспрессии рецептора TROP2 на эффективность SG, предстояло изучить в дополнительном анализе РКИ TROPiCS-02, который и был представлен на конференции SABCS в 2022 г. Экспрессия TROP2 выявлена в 95% опухолей, в 12% случаев она была низкой (≤10), у 24% пациентов – от 10 до 100 баллов и у 58% соответствовала ≥100 (H-score). Вне зависимости от уровня экспрессии рецептора TROP2 (<10; 10–100 или ≥100) терапия SG демонстрировала значимый выигрыш как в отношении безрецидивной выживаемости, так и ОВ, что говорит об отсутствии необходимости в определении уровня экспрессии рецептора TROP2 для назначения SG и прогнозирования его эффективности при HR+HER2-негативном распространенном РМЖ [10].

Новости в лечении HER2+ распространенного РМЖ

На конференции SABCS 2022 доложены результаты четырех интереснейших исследований по изучению эффективности и безопасности трастузумаба дерукстекана (T-DXd) у больных с HER2+ предлеченным мРМЖ. Среди них – 2 РКИ III фазы и 2 крупных популяционных анализа из рутинной практики онкологов Италии и Японии [11–14]. T-DXd является ярким представителем класса ADC, который благодаря своему уникальному строению и механизму действия продемонстрировал сверхэффективность при HER2+ предлеченном мРМЖ в серии крупных рандомизированных исследований II–III фазы [15–18]. Высокое соотношение цитостатика дерукстекана (ингибитора топоизомеразы I) к трастузумабу (индекс DAR 8:1) обеспечивает накопление в опухолевой клетке с гиперэкспрессией рецептора HER2 высокой концентрации T-DXd; после расщепления линкера освободившийся цитостатик, благодаря мембранной проницаемости, свободно выходит из «таргетной» опухолевой клетки и затекает в соседние, даже не содержащие рецептора HER2 (эффект «свидетеля»), что обеспечивает гибель всего гетерогенного пула при HER2+ РМЖ [15, 16].

В Сан-Антонио впервые продемонстрированы данные открытого РКИ III фазы DESTINY-Breast 02, в котором изучена эффективность и безопасность терапии T-DXd против терапии по выбору врача (трастузумаб + капецитабин или лапатиниб + капецитабин) при предлеченном HER2+ распространенном РМЖ. Медиана возраста женщин в исследовании составила 54 года; около 80% были младше 65 лет, со статусом ECOG 0–1, с висцеральными метастазами (около 80%); поражение головного мозга (ГМ) имели 18% больных. Медиана предшествующих линий лечения по поводу мРМЖ – 2 (2 и 3 линии получили 67% пациенток); предшествующая терапия включала трастузумаб (у 100% больных), трастузумаб эмтанзин (T-DM1) – у 100%, пертузумаб (у 78%) и другие режимы лечения [11].

Терапия T-DXd в дозе 5,4 мг/кг 1 раз в 3 нед по сравнению с ТВВ привела к значимому снижению риска рецидива на 65% и увеличению ВБП (медиана – 17,8 мес vs 6,9 мес; p<0,000001); 1 и 2 года без прогрессирования пережили 62,3 и 42,2% пациенток на T-DXd против 27,2 и 13,9% больных на ТВВ (рис. 10) [11].

Рис. 10. Анализ ВБП в исследовании DESTINY-Breast 02 [11].

При подгрупповом анализе все пациентки имели значимый выигрыш от терапии T-DXd, вне зависимости от возраста, статуса гормональных рецепторов, предшествующей терапии, наличия висцеральных метастазов, числа предшествующих линий лечения и статуса ECOG.

Несмотря на небольшой срок наблюдения (медиана – 21,5 мес), терапия T-DXd привела к значимому снижению риска смерти на 35% и увеличению ОВ (медиана – 39,2 мес vs 26,5 мес; р=0,0021); благодаря T-DXd 1 и 2 года пережили 89,4 и 65,9% больных, в то время как при терапии по выбору врача – 74,7 и 54,3% соответственно (рис. 11).

Рис. 11. Анализ ОВ в исследовании DESTINY-Breast 02 [11].

Обращает на себя внимание и высокий уровень ответа на терапию T-DXd: ЧОО достигла 69,7% (включая 14% полных ответов), КЭ составила 82,3%, что значимо больше, чем на ТВВ: ОО – 29,2%, КЭ – 46%. При оценке безопасности терапии в исследовании DESTINY-Breast 02 не отмечено каких-либо новых сигналов для T-DXd; частота НЯ, приведших к отмене терапии, составила 14,4%, интерстициальная болезнь легких отмечена у 10,4% больных (1–3-й степени – 9,8%; 5-й степени – у 0,5%) [11].

Таким образом, результаты РКИ III фазы DESTINY-Breast 02 подтверждают ранее представленные результаты исследований DESTINY-Breast 01 и 03; T-DXd в настоящий момент является лучшей опцией лечения предлеченного HER2+ распространенного РМЖ [11].

На конференции SABCS в 2022 г. также представлены обновленные результаты исследования DESTINY-Breast 03, в котором сравнивались эффективность и безопасность терапии T-DXd и трастузумаб эмтанзином у больных предлеченным HER2+ РМЖ [12]. DESTINY-Breast 03 – рандомизированное открытое исследование III фазы, в котором 524 пациента получали терапию T-DXd в дозе 5,4 мг/кг 1 раз в 3 нед либо T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг 1 раз в 3 нед (рандомизация – 1:1) в качестве 2-й и последующих линий лечения [12, 18]. Следует отметить, что висцеральные метастазы были у 70% больных в исследовании, а поражение ГМ – у 16%. При медиане наблюдения 28 мес на терапии T-DXd оставались 29,2% больных против 6,9% больных на терапии T-DM1; основной причиной отмены лечения стало прогрессирование заболевания, которое было значимо реже в группе T-DXd по сравнению с T-DM1 (36,6% vs 68,2%). Обновленные результаты ВБП демонстрируют 4-кратный выигрыш T-DXd перед T-DM1: медиана ВБП – 28,8 мес vs 6,8 мес, снижение риска рецидива на 67%; 2 года без прогрессирования пережили 53,7% больных в группе с T-DXd против 26,4% больных в группе T-DM1; p<0,000001 (рис. 12) [12].

Рис. 12. ВБП в исследовании DESTINY-Breast 03 (обновленные результаты при медиане наблюдения 28 мес) [12].

Терапия T-DXd обеспечила значимое снижение риска смерти на 36% и увеличение показателей 2-летней ОВ по сравнению с T-DM1 (77,4% vs 69,9%); p=0,0037 (рис. 13). Следует отметить, что выигрыш от терапии T-DXd имели все пациенты, вне зависимости от гормонального статуса опухоли, наличия висцеральных метастазов и поражения ГМ, предшествующего лечения, в том числе и терапии пертузумабом [12].

Рис. 13. ОВ в исследовании DESTINY-Breast 03 (обновленные результаты при медиане наблюдения 28 мес) [12].

Ответ на терапию T-DXd был весомым: ЧОО и КЭ достигли 78,5% (включая полные ответы у 21%) и 89,3% соответственно, в то время как на терапии T-DM1 аналогичные показатели составили 35 и 46,4%. При более продолжительном наблюдении за пациентами каких-либо новых сигналов по безопасности не обнаружено, частота развития интерстициальной болезни легких составила 15,2% в группе с T-DXd (все НЯ≤3-й степени) vs 3,1% в группе T-DM1 (аналогично все НЯ≤3-й степени) [12].

Таким образом, обновленные результаты исследования DESTINY-Breast 03 подтверждают высокую эффективность и преимущество T-DXd перед терапией T-DM1, а также приоритет использования препарата в качестве 2-й линии в лечении предлеченного HER2+ мРМЖ [12].

Заслуживают особого внимания результаты двух крупных популяционных исследований по анализу эффективности и безопасности терапии T-DXd в рутинной практике онкологов Италии (DE-REAL study) и Японии (ROSET BM study). В исследовании DE-REAL study 143 больных с HER2+ предлеченным мРМЖ получали лечение T-DXd в 11 онкологических клиниках Италии [13]. Медиана возраста больных составила 56 лет (33–84); HR+/HR-статус опухоли имели 75/25% пациентов; T-DXd назначался в основном в качестве 3-й и последующих линий (29 и 56% соответственно). Анализ эффективности терапии T-DXd в рутинной практике показал высокую эффективность: ЧОО достигла 68% (в том числе полного ответа – 6%), КЭ – 93%; 1-летняя ВБП составила 56,7% для всей группы (100% – при назначении T-DXd в ≤2-й линии терапии; 54,1% – при назначении T-DXd в ≥3-й линии терапии). Анализ НЯ подтвердил управляемый профиль безопасности терапии T-DXd: НЯ всех степеней отмечены у 56% больных (наиболее частые – тошнота, нейтропения, астения), серьезные НЯ имели 15% больных, среди них интерстициальная болезнь легких отмечена в 2 случаях. Не отмечено ни одного случая НЯ 5-й степени, а также каких-либо новых сигналов по токсичности лечения. Таким образом, DE-REAL study подтверждает высокую эффективность и безопасность терапии T-DXd в лечении HER2+ предлеченного мРМЖ. Использование T-DXd в рутинной практике имеет схожие результаты с данными крупных РКИ DESTINY-Breast 01 и 02 (1-летняя безрецидивная выживаемость в исследовании DE-REAL study – 56,7%, ЧОО и КЭ – 68 и 93%), при этом НЯ предсказуемы и управляемы [13].

Второе исследование ROSET BM study посвящено анализу эффективности терапии T-DXd у 104 японских пациентов с HER2+ распространенным РМЖ с поражением ГМ [14]. Важно отметить, что в данное исследование включались пациенты с любым поражением центральной нервной системы вне зависимости от факта применения лучевой терапии (симптомные или асимптомные метастазы, и/или лептоменингеальное поражение), что делает исследуемую популяцию больных исключительно сложной. Медиана времени от старта терапии T-DXd до централизованной оценки ответа в ГМ, проводимой тремя независимыми специалистами-рентгенологами, составила 56 дней. Большинство больных в исследовании были моложе 65 лет (72%), HR+/HR-негативный статус опухоли отмечен в 57/42% случаев; висцеральные метастазы – в 76%; 79% больных получили ≥3 линии предшествующего лечения по поводу мРМЖ (медиана – 4). У 87% пациентов метастазы в ГМ были активными (в 70% – с лептоменингеальным поражением), стабильные метастазы имели всего 6%, только лептоменингеальное поражение – 2%). Анализ эффективности терапии, представленный на конференции SABCS 2022 для 51 пациента, был впечатляющим; ЧОО для всей группы составила 62,7% (54,1% – при активных метастазах, 77,8% – при лептоменингеальных), частота КЭ к 6 мес лечения достигла 70,6% для всей группы (62,2% – при активных метастазах и 88,9% – при лептоменингеальном поражении); рис. 14 [14].

Рис. 14. Оценка ответа на терапию T-DXd в исследовании ROSET BM [14].

Показатели ВБП были высоки и не зависели от локализации и активности метастазов: медиана ВБП составила 16,1 мес (в общей группе), 13,4 мес (при активных метастазах в ГМ), 14,6 мес (при стабильных метастазах в ГМ) и не была достигнута при лептоменингеальном поражении. Медиана ОВ не достигнута для всех пациентов в исследовании (рис. 15) [14].

Рис. 15. Показатели ВБП (а) и ОВ (b) в исследовании ROSET BM в зависимости от вида метастазов (мтс) в ГМ [14].

Таким образом, авторы исследования ROSET BM study продемонстрировали высокую эффективность терапии T-DXd в популяции больных с предлеченным HER2+ РМЖ с метастатическим поражением ГМ; чрезвычайно важно, что эффективность лечения была высока и не зависела от локализации и активности метастазов, что делает терапию T-DXd универсальной в такой сложной клинической ситуации [14].

Новости в лечении ТН распространенного РМЖ

Среди исследований по лечению ТН мРМЖ заслуживают внимания два небольших, но весьма оригинальных РКИ II фазы – DORA и ALICE [19, 20]. Исследование DORA посвящено оценке эффективности монотерапии PARP-ингибитором олапарибом по сравнению с комбинацией иммунопрепарата дурвалумаб с олапарибом у больных с ТН мРМЖ с клиническим ответом (полный/частичный или длительная стабилизация) на предшествующую платиносодержащую ХТ, проведенную в качестве 1-й (у 80% больных) и 2-й (у 20%) линий лечения мРМЖ [19]. Уникальность данного исследования заключается не только в том, что пациенты (n=45) получали исследуемую терапию олапарибом ± дурвалумаб в качестве 2 и 3-й линий лечения ТН мРМЖ, но и в том, что лечение не зависело от статуса BRCA и наличия экспрессии PD-L1. У больных проведено исследование крови и ткани опухоли на наличие BRCA1/2-мутаций методом NGS; патогенные мутации выявлены только у 30% больных в исследовании. Результаты оказались весьма интригующими: медиана ВБП в группе олапариба составила 4,0 мес (все пациенты), 5,4 мес (если пациенты имели ранее ОО на терапию препаратами платины) и 2,2 мес (если в ответ на терапию препаратами платины имели стабилизацию); при этом в данной группе только одна пациентка имела подтвержденную BRCA-мутацию. В группе олапариб + дурвалумаб результаты оказались еще значимее: для всех пациентов медиана ВБП достигла 6,1 мес (7,6 мес – с предшествующим ОО на терапию препаратами платины и 4,4 мес – с предшествующей стабилизацией); при наличии BRCA-мутации медиана ВБП на данной комбинации достигла 8,2 мес vs 2,9 мес – при BRCA-негативном статусе. Следует отметить, что в группе олапариб + дурвалумаб у 41% больных показатели ВБП превысили 8 мес, а в 18% случаев превысили 12 мес, и такой «сверхответ» на исследуемую бесцитостатическую комбинацию не ассоциировался с наличием PD-L1+ статуса опухоли, что позволяет задуматься о целесообразности тестирования при ТН РМЖ (рис. 16) [19].

Рис. 16. ВБП у больных в исследовании DORA в зависимости от BRCA и PD-L1 статуса: а – группа олапариба; b – группа олапариб + дурвалумаб [19].

Профиль переносимости лечения был достаточно благоприятным; частота НЯ 3–4-й степени составила 39% (олапариб) и 36% (олапариб + дурвалумаб), отмены терапии по токсичности были редкими. Медиана ОВ достигла 21,7 (группа олапариба) и 18,3 мес (группа комбинации) [19].

Авторы исследования делают вывод, что полученные результаты РКИ II фазы DORA значимо превышают исторический контроль (медиана ВБП около 2 мес при других режимах 2–3-й линий лечения ТН мРМЖ), а сама идея селекции больных для терапии комбинацией PARP ингибиторами с иммунотерапией в зависимости от ответа на предшествующую терапию препаратами платины представляется весьма ценной и требует дальнейшего изучения на большем клиническом материале [19].

Завершает ТОР-12 исследований по распространенному РМЖ РКИ IIb фазы ALICE trial, в котором проведен анализ эффективности и безопасности иммуномодулирующей ХТ ± атезолизумаб у больных с ТН мРМЖ [20]. Пациенты (n=70), получившие ≤1 линии предшествующей ХТ по поводу мРМЖ, рандомизированы в 2 группы:

1. химиоиммунотерапии – липосомальный доксорубицин по 20 мг/м² каждые 2 нед с метрономным циклофосфамидом (50 мг в день, 2/4 нед) + атезолизумаб;
2. та же ХТ без атезолизумаба [20].

Выбор такого необычного режима-партнера иммунотерапии имел глубокую научную идею. С одной стороны, липосомальный доксорубицин не требует премедикации глюкокортикоидами, что позволяет избежать их неблагоприятного влияния на эффективность атезолизумаба; с другой стороны, циклофосфан в низких дозах в метрономном режиме снижает уровень супрессорных T-регуляторных лимфоцитов (Treg), что может позволить иммунотерапии лучше реализовать противоопухолевый эффект [21]. Следует отметить, что исследование допускало включение больных с предшествующей терапией антрациклинами и циклофосфамидом на этапе лечения раннего РМЖ, но с условием, что после окончания терапии до прогрессирования прошло более 12 мес [20, 21].

Результаты исследования показали преимущество комбинации атезолизумаба с иммуномодулирующей ХТ в значимом снижении риска рецидива на 43% и увеличении медианы ВБП с 3,5 до 4,3 мес (р=0,047); причем как при статусе PD-L1+, так и при PD-L-негативном статусе отмечено численное увеличение ВБП и снижение риска рецидива на 35 (PD-L1+) и на 43% (PD-L1-); рис. 17. Спустя 15 мес лечения 14,7% пациентов из группы химиоиммунотерапии не имели прогрессирования, в то время как в группе без атезоли- зумаба к данному сроку наблюдения прогрессирование зарегистрировано у всех больных [20, 21].

Рис. 17. ВБП в исследовании ALICE: а – общая группа; b – при PD-L1+ статусе; c – при PD-L1- статусе.

Химиоиммунотерапия привела к увеличению уровня ОО и КЭ по сравнению с ХТ без атезолизумаба: 27,5% vs 17,9% (ОО) и 50% vs 35,7% (КЭ) соответственно [20, 21].

Согласно дизайну исследования до начала лечения и через 8 нед после старта терапии в крови пациентов определялся уровень Treg-лимфоцитов и было отмечено выраженное снижение уровня Treg в обеих группах (значимое – в группе с атезолизумабом, с 3,28 до 2,33%; p<0,0001, численное – в группе иммуномодулирующей ХТ, с 2,82 до 2,2%; р=0,054). Более того, низкий уровень Treg-лимфоцитов до начала лечения оказался предиктором лучшей эффективности химио- иммунотерапии, так же как и высокий уровень опухоль- инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) в опухоли (рис. 18) [21].

Рис. 18. Бенефит иммуномодулирующей ХТ с атезолизумабом в РКИ IIb фазы ALICE при низком стартовом уровне Treg-лимфоцитов (а) и высоком уровне TILs (b) [21].

Химиоиммунотерапия с атезолизумабом не привела к значимому увеличению ОВ в исследовании ALICE, но способствовала существенному продлению времени до ухудшения качества жизни (рис. 19) [20, 21].

Рис. 19. Влияние иммуномодулирующей ХТ с атезолизумабом в РКИ IIb фазы ALICE на ОВ и времени до ухудшения качества жизни [20, 21].

При этом профиль безопасности был управляемым и предсказуемым; НЯ 3–4-й степени отмечены у 62% больных в группе химиоиммунотерапии и у 43% – в группе без атезолизумаба; иммуноопосредованные НЯ – 10% vs 4% соответственно. НЯ, приведшие к отмене терапии, развились у 18% (при химио- иммунотерапии) vs 7% (без атезолизумаба); не отмечено случаев развития НЯ, приведших к гибели больных [20, 21].

Авторы исследования делают вывод, что идея о синергизме иммуномодулирующей ХТ и атезолизумаба подтвердилась, а РКИ 2b фазы ALICE стало первым анализом, показавшим возможность комбинации антрациклинов (липосомального доксорубицина) и циклофосфамида с иммунотерапией, в том числе и у пациентов с наличием предшествующей терапии антрациклинами на этапе лечения раннего РМЖ; однако требуются более многочисленные исследования для подтверждения эффективности такого подхода. Кроме того, будущие исследования позволят ответить на вопрос, действительно ли селекция больных для химиоиммунотерапии требует оценки PD-L1-статуса или более значимым предиктором ее эффективности станет иммуногенный потенциал пациентов (высокий уровень TILs в опухоли и качественный состав лимфоцитов) [20, 21].

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Irina V. Kolyadina

Author for correspondence.
Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

D. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Progression free survival (PFS) in RIGHT Choice phase II RCT [1].

Download (74KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. PFS in RIGHT Choice phase II RCT, subgroup analysis [1].

Download (194KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Objective response rate and clinical efficacy (CE) in RIGHT Choice phase II RCT [1].

Download (45KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. The time to an antitumor response in RIGHT Choice phase II RCT [1].

Download (78KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. PFS in PACE study [6].

Download (197KB)

Indexing metadata

7. Fig. 6. Overall survival (OS) in PACE study [6].

Download (136KB)

Indexing metadata

8. Fig. 7. PFS in the overall group (a) and in the group of patients with AKT alteration (b) in the CAPItello-291 study [7].

Download (191KB)

Indexing metadata

9. Fig. 8. OS in the overall group (a) and in the group of patients with AKT alteration (b) in the CAPItello-291 study [7].

Download (156KB)

Indexing metadata

10. Fig. 9. PFS according to an independent evaluation in the SERENA-2 study [9].

Download (94KB)

Indexing metadata

11. Fig. 10. PFS analysis in DESTINY-Breast 02 study [11].

Download (116KB)

Indexing metadata

12. Fig. 11. OS analysis in DESTINY-Breast 02 study [11].

Download (113KB)

Indexing metadata

13. Fig. 12. PFS in the DESTINY-Breast 03 study (updated results at a median follow-up of 28 months) [12].

Download (106KB)

Indexing metadata

14. Fig. 13. OS in the DESTINY-Breast 03 study (updated results at a median follow-up of 28 months) [12].

Download (89KB)

Indexing metadata

15. Fig. 14. Assessment of response to T-DXd therapy in the ROSET BM study [14].

Download (106KB)

Indexing metadata

16. Fig. 15. PFS (a) and OS (b) in the ROSET BM study by the type of metastases in the brain [14].

Download (76KB)

Indexing metadata

17. Fig. 16. PFS in patients in the DORA study depending on BRCA and PD-L1 status: a – olaparib group; b – olaparib + durvalumab group [19].

Download (226KB)

Indexing metadata

18. Fig. 17. PFS in the ALICE study: a – overall group; b – with PD-L1+ status; c – with PD-L1- status.

Download (155KB)

Indexing metadata

19. Fig. 18. Benefit of immunomodulatory chemotherapy with atezolizumab in the ALICE phase IIb RCT with a low background count of Treg lymphocytes (a) and a high count of TILs (b) [21].

Download (104KB)

Indexing metadata

20. Fig. 19. Effect of immunomodulatory CT with atezolizumab in the ALICE phase IIb RCT on OS and time to deterioration in quality of life [20, 21].

Download (72KB)

Indexing metadata