The cost-effectiveness of treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia with a combination of venetoclax and rituximab

Full Text

К числу режимов терапии рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) у пациентов любого возраста относятся терапия комбинацией венетоклакса и ритуксимаба и монотерапия ибрутинибом [1]. При этом комбинация венетоклакса с ритуксимабом обеспечивает высокую частоту эрадикации минимальной остаточной болезни, сохраняющуюся с течением времени [2]. В соответствии с инструкцией данный режим может быть отменен у пациентов с отсутствием прогрессирования по истечении 2 лет с момента начала терапии. Эффективность ибрутиниба при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ оценивалась в открытом клиническом исследовании III фазы RESONATE, в котором ибрутиниб сравнивали с офатумумабом [3]. Эффективность комбинации венетоклакса и ритуксимаба оценивалась в открытом исследовании III фазы MURANO, в котором данная комбинация сравнивалась с комбинацией бендамустина и ритуксимаба [2]. Кроме того, в исследовании HELIOS оценивали сравнительную эффективность комбинации ибрутиниба с ритуксимабом и бендамустина с ритуксимабом [4]. На основании результатов исследований RESONATE и HELIOS проведено непрямое сравнение монотерапии ибрутинибом и комбинации бендамустина и ритуксимаба [5]. Анализ показал, что отношение шансов (ОШ) выживаемости без прогрессирования на монотерапии ибрутинибом по сравнению с комбинацией бендамустина и ритуксимаба составляет 7,52 (95% доверительный интервал - ДИ 4,72-11,99), а ОШ общей выживаемости - 2,24 (95% ДИ 1,14-4,4) [5]. Популяции пациентов, включенных в исследования MURANO и RESONATE, различались по ряду параметров, и проведение непрямого сравнения между комбинацией венетоклакса с ритуксимабом и ибрутиниба требует поправки на эти различия. В исследовании MURANO анализ, проведенный после корректировки и отбора пациентов, обеспечивших полное соответствие характеристик, влияющих на эффективность терапии в сравниваемых популяциях, показал, что данные варианты терапии статистически значимо не различаются по эффективности как в отношении выживаемости до прогрессирования (PFS), так и в отношении общей выживаемости (OS); табл. 1 [6]. Как следует из табл. 1, ибрутиниб характеризуется отсутствием статистически значимых различий с комбинацией венетоклакс + ритуксимаб как в отношении критерия выживаемости без прогрессирования (ОШ 1,43; 95% ДИ 0,78-2,61), так и в отношении общей выживаемости (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,42-2,73) [6]. Целью исследования являлась оценка фармакоэкономической эффективности терапии рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ комбинацией венетоклакс + ритуксимаб и ибрутинибом. Материалы и методы Анализ проводили методом марковского моделирования с позиции системы здравоохранения, т.е. учитывали только прямые медицинские затраты. Продолжительность цикла терапии принимали равной 28 дням. Временной горизонт исследования в базовом варианте составил 4 года. В рамках анализа чувствительности оценивали также вариант со снижением временного горизонта исследования до 3 лет. Модель предполагала наличие трех постоянных клинических состояний: без прогрессирования, прогрессирование и смерть пациента. С учетом сопоставимой клинической эффективности комбинации венетоклакс + ритуксимаб с монотерапией ибрутинибом, при проведении оценки использовался метод минимизации затрат. В базовом варианте вероятность прогрессирования заболевания соответствовала результатам исследования RESONATE. Поскольку темпы прогрессирования ХЛЛ в исследованиях RESONATE и MURANO несколько различались, при проведении анализа чувствительности оценивались также варианты со снижением и увеличением частоты прогрессирования на 15% по сравнению с базовым вариантом. При проведении анализа учитывали, что режим, включающий венетоклакс ± ритуксимаб, назначается до прогрессирования или на период, не превышающий 2 лет. В базовом варианте затраты на терапию пациентов после перехода к прогрессированию не учитывали. При проведении анализа чувствительности оценивали также вариант, предполагающий назначение после перехода к прогрессированию монотерапии венетоклаксом в группе ибрутиниба и ибрутинибом - в группе венетоклакс + ритуксимаб [7]. В рамках анализа чувствительности оценивались также снижение и увеличение цены венетоклакса на 15% и снижение цены ибрутиниба на 30%. Кроме того, оценивали увеличение доли пациентов, переходящих к прогрессированию после отмены венетоклакса через 2 года терапии, на 15% в год. Цена венетоклакса, использованная при расчете (без НДС): таблетки, покрытые п/о, 10 мг №14 - 5830,2 руб.; 50 мг №7 - 14 576,86 руб.; 100 мг №7 29 152,65 руб.; 100 мг №7 - 58 306,37 руб.; 100 мг №112 - 466 446,67 руб. При проведении анализа учитывали НДС и средневзвешенную оптовую надбавку с учетом численности населения в Российской Федерации (11,83%). Затраты на ритуксимаб рассчитывались на основе медианы зарегистрированных цен (114,87 руб./мг) с учетом НДС и средневзвешенной оптовой надбавки с учетом численности населения в РФ. Цена ибрутиниба соответствовала зарегистрированной цене (капсулы 140 мг №90 - 445 474,54 руб.) с учетом НДС и средневзвешенной оптовой надбавки с учетом численности населения в РФ. При расчете учитывали затраты на коррекцию наиболее часто встречающихся побочных эффектов терапии 3-й степени тяжести и выше - нейтропении (57,7% для комбинации венетоклакса с ритуксимабом и 19,5% для ибрутиниба); тромбоцитопении (5,7% для комбинации венетоклакса и ритуксимаба и 5,6% для ибрутиниба); анемии (10,8% для комбинации венетоклакса и ритуксимаба и 4,6% для ибрутиниба); пневмонии (5,2% для комбинации венетоклакса и ритуксимаба и 6,7% для ибрутиниба) [2, 3]. Затраты на коррекцию нежелательных реакций рассчитывались на основе тарифов обязательного медицинского страхования по Санкт-Петербургу на 2018 г. При коррекции нейтропении предполагали введение 30 млн МЕ филграстима (Лейкостима) в течение 10 дней с госпитализацией пациента. При проведении анализа не учитывались затраты на коррекцию реже встречающихся осложнений, таких как артериальная гипертензия, диарея, артралгии, дерматиты и пр. Анализ проводили с дисконтированием на 3,5% в год. Результаты и обсуждение Результаты анализа затрат при терапии пациентов комбинацией венетоклакс + ритуксимаб и ибрутинибом представлены в табл. 2. Из табл. 2 видно, что назначение пациентам с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ терапии венетоклакс + ритуксимаб позволит снизить затраты по сравнению с ибрутинибом на 31%. Вследствие этого при фиксированном бюджете число пациентов, которым может быть назначена эффективная инновационная терапия, увеличится на 45,5%. Анализ чувствительности результатов к изменениям параметров моделирования представлен в табл. 3. Как видно из табл. 3, при всех проанализированных вариантах моделирования, включая варианты с увеличением цены венетоклакса на 15%, снижением цены ибрутиниба на 30% и снижением временного горизонта исследования до 3 лет, комбинация венетоклакс + ритуксимаб обеспечивает снижение затрат на 1,9-41,0%. Выводы Терапия рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза комбинацией венетоклакса и ритуксимаба сопоставима по клинической эффективности с монотерапией ибрутинибом и позволяет при этом снизить объем затрат, а вследствие этого увеличить доступность инновационной терапии для данной группы пациентов. Основной вклад в снижение затрат вносит тот факт, что терапия венетоклаксом и ритуксимабом при отсутствии прогрессирования прекращается через 2 года после начала лечения, а не проводится до утраты ответа, как в случае ибрутиниба. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Alla V Rudakova

Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University

Email: alla.rudakova@pharminnotech.com
D. Sci. (Pharmaceut.) Saint Petersburg, Russia

Vladimir V Strugov

Almazov National Medical Research Centre

Res. Officer Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files