Терапия рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза комбинацией венетоклакса и ритуксимаба: фармакоэкономическая эффективность

Полный текст

К числу режимов терапии рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) у пациентов любого возраста относятся терапия комбинацией венетоклакса и ритуксимаба и монотерапия ибрутинибом [1]. При этом комбинация венетоклакса с ритуксимабом обеспечивает высокую частоту эрадикации минимальной остаточной болезни, сохраняющуюся с течением времени [2]. В соответствии с инструкцией данный режим может быть отменен у пациентов с отсутствием прогрессирования по истечении 2 лет с момента начала терапии. Эффективность ибрутиниба при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ оценивалась в открытом клиническом исследовании III фазы RESONATE, в котором ибрутиниб сравнивали с офатумумабом [3]. Эффективность комбинации венетоклакса и ритуксимаба оценивалась в открытом исследовании III фазы MURANO, в котором данная комбинация сравнивалась с комбинацией бендамустина и ритуксимаба [2]. Кроме того, в исследовании HELIOS оценивали сравнительную эффективность комбинации ибрутиниба с ритуксимабом и бендамустина с ритуксимабом [4]. На основании результатов исследований RESONATE и HELIOS проведено непрямое сравнение монотерапии ибрутинибом и комбинации бендамустина и ритуксимаба [5]. Анализ показал, что отношение шансов (ОШ) выживаемости без прогрессирования на монотерапии ибрутинибом по сравнению с комбинацией бендамустина и ритуксимаба составляет 7,52 (95% доверительный интервал - ДИ 4,72-11,99), а ОШ общей выживаемости - 2,24 (95% ДИ 1,14-4,4) [5]. Популяции пациентов, включенных в исследования MURANO и RESONATE, различались по ряду параметров, и проведение непрямого сравнения между комбинацией венетоклакса с ритуксимабом и ибрутиниба требует поправки на эти различия. В исследовании MURANO анализ, проведенный после корректировки и отбора пациентов, обеспечивших полное соответствие характеристик, влияющих на эффективность терапии в сравниваемых популяциях, показал, что данные варианты терапии статистически значимо не различаются по эффективности как в отношении выживаемости до прогрессирования (PFS), так и в отношении общей выживаемости (OS); табл. 1 [6]. Как следует из табл. 1, ибрутиниб характеризуется отсутствием статистически значимых различий с комбинацией венетоклакс + ритуксимаб как в отношении критерия выживаемости без прогрессирования (ОШ 1,43; 95% ДИ 0,78-2,61), так и в отношении общей выживаемости (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,42-2,73) [6]. Целью исследования являлась оценка фармакоэкономической эффективности терапии рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ комбинацией венетоклакс + ритуксимаб и ибрутинибом. Материалы и методы Анализ проводили методом марковского моделирования с позиции системы здравоохранения, т.е. учитывали только прямые медицинские затраты. Продолжительность цикла терапии принимали равной 28 дням. Временной горизонт исследования в базовом варианте составил 4 года. В рамках анализа чувствительности оценивали также вариант со снижением временного горизонта исследования до 3 лет. Модель предполагала наличие трех постоянных клинических состояний: без прогрессирования, прогрессирование и смерть пациента. С учетом сопоставимой клинической эффективности комбинации венетоклакс + ритуксимаб с монотерапией ибрутинибом, при проведении оценки использовался метод минимизации затрат. В базовом варианте вероятность прогрессирования заболевания соответствовала результатам исследования RESONATE. Поскольку темпы прогрессирования ХЛЛ в исследованиях RESONATE и MURANO несколько различались, при проведении анализа чувствительности оценивались также варианты со снижением и увеличением частоты прогрессирования на 15% по сравнению с базовым вариантом. При проведении анализа учитывали, что режим, включающий венетоклакс ± ритуксимаб, назначается до прогрессирования или на период, не превышающий 2 лет. В базовом варианте затраты на терапию пациентов после перехода к прогрессированию не учитывали. При проведении анализа чувствительности оценивали также вариант, предполагающий назначение после перехода к прогрессированию монотерапии венетоклаксом в группе ибрутиниба и ибрутинибом - в группе венетоклакс + ритуксимаб [7]. В рамках анализа чувствительности оценивались также снижение и увеличение цены венетоклакса на 15% и снижение цены ибрутиниба на 30%. Кроме того, оценивали увеличение доли пациентов, переходящих к прогрессированию после отмены венетоклакса через 2 года терапии, на 15% в год. Цена венетоклакса, использованная при расчете (без НДС): таблетки, покрытые п/о, 10 мг №14 - 5830,2 руб.; 50 мг №7 - 14 576,86 руб.; 100 мг №7 29 152,65 руб.; 100 мг №7 - 58 306,37 руб.; 100 мг №112 - 466 446,67 руб. При проведении анализа учитывали НДС и средневзвешенную оптовую надбавку с учетом численности населения в Российской Федерации (11,83%). Затраты на ритуксимаб рассчитывались на основе медианы зарегистрированных цен (114,87 руб./мг) с учетом НДС и средневзвешенной оптовой надбавки с учетом численности населения в РФ. Цена ибрутиниба соответствовала зарегистрированной цене (капсулы 140 мг №90 - 445 474,54 руб.) с учетом НДС и средневзвешенной оптовой надбавки с учетом численности населения в РФ. При расчете учитывали затраты на коррекцию наиболее часто встречающихся побочных эффектов терапии 3-й степени тяжести и выше - нейтропении (57,7% для комбинации венетоклакса с ритуксимабом и 19,5% для ибрутиниба); тромбоцитопении (5,7% для комбинации венетоклакса и ритуксимаба и 5,6% для ибрутиниба); анемии (10,8% для комбинации венетоклакса и ритуксимаба и 4,6% для ибрутиниба); пневмонии (5,2% для комбинации венетоклакса и ритуксимаба и 6,7% для ибрутиниба) [2, 3]. Затраты на коррекцию нежелательных реакций рассчитывались на основе тарифов обязательного медицинского страхования по Санкт-Петербургу на 2018 г. При коррекции нейтропении предполагали введение 30 млн МЕ филграстима (Лейкостима) в течение 10 дней с госпитализацией пациента. При проведении анализа не учитывались затраты на коррекцию реже встречающихся осложнений, таких как артериальная гипертензия, диарея, артралгии, дерматиты и пр. Анализ проводили с дисконтированием на 3,5% в год. Результаты и обсуждение Результаты анализа затрат при терапии пациентов комбинацией венетоклакс + ритуксимаб и ибрутинибом представлены в табл. 2. Из табл. 2 видно, что назначение пациентам с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ терапии венетоклакс + ритуксимаб позволит снизить затраты по сравнению с ибрутинибом на 31%. Вследствие этого при фиксированном бюджете число пациентов, которым может быть назначена эффективная инновационная терапия, увеличится на 45,5%. Анализ чувствительности результатов к изменениям параметров моделирования представлен в табл. 3. Как видно из табл. 3, при всех проанализированных вариантах моделирования, включая варианты с увеличением цены венетоклакса на 15%, снижением цены ибрутиниба на 30% и снижением временного горизонта исследования до 3 лет, комбинация венетоклакс + ритуксимаб обеспечивает снижение затрат на 1,9-41,0%. Выводы Терапия рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза комбинацией венетоклакса и ритуксимаба сопоставима по клинической эффективности с монотерапией ибрутинибом и позволяет при этом снизить объем затрат, а вследствие этого увеличить доступность инновационной терапии для данной группы пациентов. Основной вклад в снижение затрат вносит тот факт, что терапия венетоклаксом и ритуксимабом при отсутствии прогрессирования прекращается через 2 года после начала лечения, а не проводится до утраты ответа, как в случае ибрутиниба. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Алла Всеволодовна Рудакова

ФГБОУ ВО СПХФУ

Email: alla.rudakova@pharminnotech.com
д-р фармацевт. наук, проф. каф. управления и экономики фармации

Владимир Владимирович Стругов

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»

науч. сотр. НИЛ онкогематологии

Список литературы

Дополнительные файлы