Therapy for patients with non-small cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung study

Full Text

Введение Рак легкого - одна из наиболее значимых проблем онкологии. По заболеваемости рак легкого занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности - 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2012 г. раком легкого заболели 55 475 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерли 49 908 человек (35,1% всех злокачественных опухолей). Таким образом, каждый 4-й больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый 3-й, умирающий от этих болезней, - это больные раком легкого [1]. Самой часто встречаемой гистологической формой этого заболевания является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), составляющий 80-85% всех форм рака легкого. Так как начальные стадии этого заболевания протекают бессимптомно, чаще всего заболевание впервые выявляется на поздних стадиях: к моменту установления диагноза более 75% всех больных раком легкого имеют неоперабельную стадию заболевания, что делает приоритетным для них системное лекарственное лечение. Однако приходится констатировать, что эффективность разных схем комбинированной химиотерапии (ХТ) НМРЛ невысока: частота объективного ответа не превышает 25-35%, медиана времени без прогрессирования составляет 4-6 мес, медиана общей выживаемости - 8-10 мес [2]. В последние годы активно изучались молекулярные нарушения при раке легкого, что позволило идентифицировать разные мишени и использовать их в молекулярно-направленной таргетной терапии. Показано, что в большинстве случаев рака легкого наблюдается повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), обладающего тирозинкиназной активностью. Активация EGFR при раке легкого происходит вследствие мутаций, наиболее важными из которых являются делеции либо точечные замены аминокислот в тирозинкиназном домене белка. Доказано, что активирующие мутации в 18-21-м экзонах гена EGFR, кодирующих тирозинкиназный домен, коррелируют с положительным ответом на терапию ингибиторами тирозинкиназы [3, 4]. К сожалению, в реальной клинической практике в условиях нашей страны эффективность лечения онкологических заболеваний, в том числе и НМРЛ, ограничена еще и целым рядом экономико-социальных факторов: экономическим статусом конкретных регионов, различиями в доступности современных методов диагностики и лечения в разных лечебных учреждениях, недостаточным уровнем образования специалистов и т.д. Это приводит к выраженным различиям в терапевтических подходах и исходах лечения НМРЛ в разных регионах на территории Российской Федерации. Все указанное диктует необходимость проведения крупномасштабного эпидемиологического исследования, направленного на изучение демографических характеристик российской популяции больных НМРЛ, оценку частоты встречаемости и типа мутаций EGFR, подходов к лечению и исходов этого заболевания. Исследование EPICLIN-Lung - это эпидемиологическое наблюдательное исследование, в котором впервые изучены типы и частота мутаций гена EGFR у российских больных НМРЛ, а также исходы заболевания в зависимости от схем терапии, применяемых в реальной клинической практике в разных регионах РФ. Материалы и методы EPICLIN-Lung - многоцентровое неинтервенционное проспективное когортное исследование, проведенное в 33 онкологических центрах в разных регионах РФ. Набор пациентов в исследование осуществлялся с 01.02.2010 по 31.03.2011 в 24 регионах РФ. Длительность наблюдения за каждым пациентом составила 12 мес (или до момента наступления смерти). В исследование были включены 838 впервые обратившихся в исследовательский центр пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом НМРЛ, старше 18 лет. Пациенты должны были иметь парафиновые блоки c тканью опухоли для проведения анализа мутаций гена EGFR. Оценка включала следующие параметры: демографические характеристики пациентов, стадия заболевания на момент включения, наличие сопутствующих заболеваний, наличие отдаленных метастазов, гистологический тип НМРЛ, мутационный статус, степень дифференцировки опухоли, Выживаемость без прогрессирования (ВБП), полученное лечение и его результаты. Для тестирования на активирующие мутации гена EGFR использовались микросрезы ткани первичной опухоли или метастатических очагов. Анализ мутационного статуса с определением наиболее часто встречающихся соматических мутаций EGFR (del 746-750 и L858R) проводился в 8 референсных молекулярно-генетических лабораториях на территории РФ (Москва - 3 лаборатории, Санкт-Петербург, Новосибирск, Владивосток, Казань, Томск). В лаборатории НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Санкт-Петербурга проводилась экспертная оценка примерно 20 образцов из каждой лаборатории и при несовпадении использовались результаты, полученные в лаборатории НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. Результаты Характеристики больных НМРЛ Всего в исследование были включены 838 пациентов с НМРЛ. Из 838 включенных в исследование 813 больных пришли более чем на один визит и были включены в полный анализ. Исходные демографические характеристики больных представлены в табл. 1. Большинство больных НМРЛ были мужчины (78,4%), более 1/2 пациентов - моложе 60 лет. Практически 1/2 пациентов курили на момент включения в исследование, более 1/4 больных никогда не курили. Более чем у 1/2 больных НМРЛ имелись сопутствующие заболевания. Основные характеристики опухоли (стадия заболевания, наличие отдаленных метастазов, гистологический тип, степень дифференцировки) в российской популяции больных НМРЛ представлены в табл. 2. В большинстве случаев заболевание диагностировалось на поздних стадиях: на момент включения в исследование I-II стадия заболевания была лишь у 36,8% больных, III стадия - у 37,8% больных и IV стадия - у 25,4% больных. Среди всех гистологических типов преобладал плоскоклеточный рак (54,3%), чуть реже встречались аденокарциномы (31%). Отдаленные метастазы на момент включения в исследования наблюдались у 38,1% пациентов, к моменту окончания исследование за счет прогрессирования заболевания эта цифра увеличилась до 44,1%. Мутации онкогена EGFR Мутации гена EGFR выявлены в общей сложности у 85 (10,1% всех включенных в исследование) пациентов с НМРЛ. Из доступных для полного анализа 81 пациента c мутацией онкогена EGFR у 47 больных выявлена мутация del746-750, у 34 больных - мутация Leu858Arg. Распределение гистологических типов и степени дифференцировки опухоли у пациентов с мутациями EGFR представлено в табл. 3. Положительный мутационный статус был тесно связан с определенными клинико-патологическими характеристиками: наличие мутации достоверно коррелировало с полом (у женщин чаще: отношение шансов - ОШ 5,243, 95% доверительный интервал - ДИ 2,631-10,449), статусом курения (у некурящих чаще: ОШ 0,606, 95% ДИ 0,284-1,294), гистологическим типом (чаще при аденокарциноме по сравнению с плоскоклеточным раком) и возрастом (каждые 10 лет частота увеличивается в 1,39 раза). Лечение НМРЛ Распределение методов лечения в зависимости от стадии заболевания представлено в табл. 4. У 46,9% больных (n=393) было выполнено хирургическое вмешательство: у 40,6% (n=340) пациентов резекция опухоли и у 6,9% (n=58) - диагностическая операция. 62 больных получили адъювантную ХТ. Большинству пациентов с I-II и IIIA стадиями проведено хирургическое лечение. Лучевая терапия (ЛТ) была проведена 17,8% (n=145) пациентов: адъювантная - у 10,6% пациентов и паллиативная - у 7,3% пациентов. Что касается адъювантной терапии, то пациенты с начальными стадиями заболевания получали ХТ и ЛТ в адъювантном режиме редко, у пациентов со стадией заболевания IIB и IIIA закономерно увеличивалась частота использования адъювантного режима. 466 пациентов получили системную ХТ: 370 пациентов получили ХТ 1-й линии, 96 пациентов - ХТ 2-й линии. Наиболее часто использовались платиносодержащие двухкомпонентные комбинации как в 1-й линии терапии, так и во 2-й. Результаты лечения НМРЛ Результаты лечения в зависимости от линии ХТ для тех больных, которые были оценены, представлены в табл. 5. Среди 304 пациентов с распространенными стадиями НМРЛ, получивших ХТ 1-й линии, частота объективного ответа составила 16,1%, прогрессирование заболевания наблюдалось у 63,8% пациентов. Среди 56 пациентов с распространенными стадиями НМРЛ, получивших ХТ 2-й линии, частота объективного ответа составила всего 3,6%, прогрессирование заболевания наблюдалось у 76,8% пациентов. Риск прогрессирования был ниже у больных с положительным мутационным статусом EGFR по сравнению с больными с негативным мутационным статусом EGFR как в терапии 1-й линии (0,403 против 0,302), так и в терапии 2-й линии (0,553 против 0,044). Медиана ВБП у больных, получивших ХТ 1-й линии, составила 35 нед: у пациентов с положительным мутационным статусом EGFR медиана ВБП была несколько выше, чем у пациентов с отрицательным мутационным статусом: 36,9 нед против 34,3 нед. Медиана ВБП у больных, получивших ХТ 2-й линии, была почти в 2 раза меньше и составила 19,4 нед: у пациентов с негативным мутационным статусом EGFR 17 нед, для пациентов с положительным статусом EGFR медиана ВБП не достигнута. Обсуждение Исследование EPICLIN было первым в России эпидемиологическим исследованием, направленным на изучение частоты мутаций EGFR, прогностических и предиктивных факторов и терапевтических подходов у пациентов с НМРЛ. Результаты исследования и в отношении характеристики пациентов, и в отношении характеристик опухоли согласуются с результатами аналогичного исследования EPICLIN-Lung-Europe, проведенного в 8 европейских странах с участием в общей сложности 3508 пациентов с НМРЛ [5]. Как в российской популяции больных НМРЛ, так и в европейской популяции преобладают пациенты мужского пола, европеоидной расы, большинство пациентов являются курильщиками. Согласно полученным в исследовании EPICLIN-Lung результатам, большинство пациентов, страдающих НМРЛ, имеют распространенные стадии заболевания: на момент включения в исследование I-II стадия заболевания диагностирована лишь у 36,8% больных, III-IV стадия - у 63,2% больных. Для сравнения: по данным A.Carrato и соавт., большинство пациентов с НМРЛ в Европе также имеют распространенные стадии заболевания: 11,6% - IIIA стадия, 18,7% - IIIB стадия и 48,6% - IV стадия [5]. Одним из основных показателей, определяющих прогноз онкологического заболевания, является степень распространенности опухолевого процесса на момент диагностики. Именно поздняя диагностика НМРЛ обусловливает высокую смертность больных и требует более сложного комплексного терапевтического подхода с применением разных методов. В то же время надо отметить увеличение показателя выявления НМРЛ на I-II стадии заболевания, что, вероятно, стало возможным благодаря введению в 2010 г. дополнительной диспансеризации работающих граждан, включавшей в том числе и обязательное рентгенологическое исследование органов грудной клетки [6]. В отличие от данных A.Carrato и соавт. [5], в российском исследовании EPICLIN-Lung наиболее распространенным гистологическим типом НМРЛ оказался плоскоклеточный рак (плоскоклеточный - 54,3%, аденокарцинома - 31%), в то время как в европейской популяции преобладают больные с аденокарциномой (плоскоклеточный - 29,4%, аденокарцинома - 43,8%). Преобладание плоскоклеточного рака в российской популяции больных НМРЛ закономерно и объясняется курением более крепких сигарет. Изучение мутационного статуса EGFR в популяции больных НМРЛ проводилось в целом ряде исследований. Однако частота выявления мутаций гена EGFR варьирует в исследованиях разных авторов, при этом чаще всего мутации выявляются у пациентов азиатского происхождения. Так, в исследовании J.Paez и соавт. [7] мутации EGFR встречались у 26% пациентов с НМРЛ, в исследовании H.Shigematsu и соавт. [8] частота выявления мутаций EGFR в общей популяции включенных в исследование пациентов c НМРЛ составила 21%, при этом у пациентов азиатского происхождения мутации EGFR встречались у 30% против 8% среди пациентов неазиатского происхождения. По данным H.Shigematsu и соавт. [8], частота выявления активирующих мутаций EGFR коррелировала с женским полом, гистологическим типом (чаще при аденокарциноме), возрастом (увеличения с возрастом) и статусом курения (чаще у некурящих), что согласуется с данными настоящего исследования. В настоящем исследовании мутации EGFR выявлены лишь у 10,1% пациентов с НМРЛ (85 из 838). Такой сравнительно низкий процент пациентов с положительным мутационным статусом обусловлен, с одной стороны, подавляющим большинством пациентов европеоидной расы среди включенных в исследование пациентов, а с другой стороны, преобладанием плоскоклеточного гистологического типа, характерного для российской популяции больных НМРЛ. Вместе с тем полученные в исследовании EPICLIN-Lung данные о частоте встречаемости мутаций EGFR у пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой (19,2%) согласуются с результатами других российских исследований [9-11]. В отличие от аденокарциномы, при плоскоклеточном раке мутации EGFR в настоящем исследовании встречались достаточно редко (4%). Эти данные согласуются с результатами других подобных исследований, где частота выявления мутаций EGFR при плоскоклеточном раке не превышает 5% [12]. Информация о распространенности мутаций EGFR в популяции больных НМРЛ крайне важна, поскольку позволяет, по сути, выделить категорию больных, которые в большей степени выигрывают от назначения таргетной терапии, чем от проведения стандартной ХТ. Это позволяет перейти от неспецифической терапии, зависящей только от стадии заболевания, к индивидуальному лечению, основанному на гистологических и молекулярных данных. К сожалению, методы молекулярно-генетического анализа пока не входят в российские стандарты лечения ни одного из опухолевых заболеваний и пока недоступны подавляющему большинству онкологических клиник России, за исключением нескольких лабораторий. Молекулярно-генетическое тестирование должно стать неотъемлемой частью диагностики и терапии больных НМРЛ, поскольку позволяет прогнозировать ответ на лечение низкомолекулярными ингибиторами EGFR с 90-100% точностью, а также способствует снижению побочных эффектов и ненужных экономических затрат, присущих лечению «вслепую». Метод лечения НМРЛ определяется стадией заболевания, наличием сопутствующей патологии, общим состоянием больного по критериям Всемирной организации здравоохранения, возрастом, гистологическим типом опухоли. Для больных НМРЛ I-II стадий хирургическое лечение является основным методом, в отношении III стадии тактика лечения определена менее четко вследствие гетерогенности этой группы больных [13]. В настоящем исследовании хирургическое лечение было проведено у практически 2/3 пациентов с ранними стадиями НМРЛ (IA - 67,7%, IB - 65,3%, IIA - 75%, IIB - 59,8%) и у менее чем 1/3 пациентов с распространенными стадиями (IIIB - 29,3%, IV - 22,1%). У 60,4% больных IIIA стадии в настоящем исследовании проведено хирургическое лечение. В российской клинической практике ЛТ при распространенных стадиях применяется достаточно редко: в настоящем исследовании при стадии II-IA - у 8,9%, IIIB - 16,4%, IV - 7,4%. Для сравнения: по данным европейского исследования EPICLIN-Europe, ЛТ проведена у 54,9% больных III стадии, у 41,3% больных IV стадии. Что касается ХТ, то согласно клиническим рекомендациям ESMO после радикальных операций по поводу НМРЛ II-IIIA стадии показана адъювантная ХТ двухкомпонентными платиносодержащими комбинациями, улучшающая безрецидивную и общую 5-летнюю выживаемость. Результаты настоящего исследования показали, что чаще всего в качестве ХТ 1 и 2-й линии использовались платиносодержащие двухкомпонентные комбинации. Среди больных, получавших ХТ, показана лучшая выживаемость при назначении комбинации с цисплатином по сравнению с карбоплатином. Начиная со стадии IIA, прослеживается тенденция к увеличению числа больных, получающих адъювантное лечение, что согласуется с международными клиническими рекомендациями. Анализ результатов лечения показал, что выявление мутаций гена EGFR ассоциировалось с лучшим исходом: риск прогрессирования был ниже у больных с положительным мутационным статусом EGFR по сравнению с больными с негативным мутационным статусом EGFR как в терапии 1-й линии (0,403 против 0,302), так и в терапии 2-й линии (0,553 против 0,044). Медиана ВБП у больных, получивших ХТ 1-й линии, составила у пациентов с положительным мутационным статусом EGFR 36,9 нед (против 34,3 нед у больных с негативным статусом). Медиана ВБП у больных, получивших ХТ 2-й линии, была почти в 2 раза меньше и составила 19,4 нед: у пациентов с негативным мутационным статусом EGFR 17 нед, для пациентов с положительным статусом EGFR медиана ВБП не достигнута. Заключение Таким образом, полученные в исследовании EPICLIN-Lung данные позволяют получить реальную картину эпидемиологии НМРЛ, подходов к терапии и их эффективности в российской клинической практике, а также распространенности мутаций EGFR у этих больных. Эпидемиологические данные по мутации гена EGFR подтверждают результаты других исследований, проведенных в европейской популяции. Мутации EGFR выявлены у 10,1% включенных в исследование больных НМРЛ, среди этих пациентов преобладали женщины (69,4%), у большинства гистологически опухоль была представлена аденокарциномой (58,8%), 71,8% таких больных никогда не курили. Риск прогрессирования оказался ниже при наличии мутаций гена EGFR в опухоли. В целом, стратегии лечения НМРЛ в российской клинической практике совпадают с европейскими (по результатам исследования EPICLIN-Europe), за исключением более редкого применения в нашей стране ЛТ при любых стадиях и применения хирургического лечения на поздних стадиях. Несмотря на определенные ограничения (наблюдательный характер исследования, особенности географии исследования), данное исследование помогает лучше понять прогностические и предиктивные факторы при НМРЛ в российской популяции, что позволит выбирать наиболее оптимальную терапию в рутинной клинической практике. Благодарности Авторы выражают благодарность исследователям, участвовавшим в исследовании: Басова E.A., ОГБУЗ «Онкологический диспансер», Биробиджан; Бричкова O.Ю., ГУЗ «Областной онкологический диспансер №1», Энгельс; Бурдаева O.Н., ГБУ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», Архангельск; Чердынцева Н.В., НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск; Петрова A.С., ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», Нижний Новгород; Демидова И.А., молекулярно-биологическая лаборатория ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения г. Москвы», Московская область; Добровольская Н.Ю., ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва; Гордиев M.Г., молекулярно-диагностическая лаборатория ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан, Казань; Григорьев П.A., БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница», Ханты-Мансийск; Иванова Ф.Г., ГБУ «Якутский республиканский онкологический диспансер», Якутск; Карселадзе A.И., отдел патологической анатомии опухолей человека ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, Москва; Кекеева T.В., ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздрава России, Москва; Хайленко В.A., ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, Москва; Хоринко A.В., ГБУЗ «Пермский краевой онкологический диспансер», Пермь; Королева И.A., ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», Самара; Кожемяко В.Б., ФГБУН «Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова» ДО РАН, Владивосток; Кузьмина E.С., ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер», Чита; Лубенников В.A., КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул; Маяцкая T.M., КГБУЗ «Краевой клинический центр онкологии», Хабаровск; Манихас Г.M., СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург; Мухаметшина Г.З., ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан, Казань; Печеный A.П., БУЗ «Орловский областной онкологический диспансер», Орел; Пикин O.В., ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздрава России, Москва; Пименов И.В., ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер», Тула; Поляков И.С., ГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В.Очаповского» Минздрава Краснодарского края, Краснодар; Приходько В.В., ГБУЗ «Сахалинский областной онкологический диспансер», Южно-Сахалинск; Псарев A.A., ОГБУЗ «Белгородский онкологический диспансер», Белгород; Рагулин Ю.A., Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф.Цыба, Обнинск; Ручкин В.Н., ГБУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан, Уфа; Шаманин В.А., ООО «БиоЛинк», Новосибирск; Шевелева Л.П., ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1», Волгоград; Сидоров С.В., ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №1», Новосибирск; Стаценко Г.Б., БУЗ ОО «Клинический онкологический диспансер», Омск; Строяковский Д.Л., ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения г. Москвы», Московская область; Тузиков С.A., НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск; Жаркова O.В., ГБУЗ КО «Областной клинический онкологический диспансер», Кемерово; все центры на территории Российской Федерации. Предшествующие публикации: • Тюляндин С. и др. Стендовый доклад на 15-й Всемирной конференции по раку легкого, Сидней, 27-30 октября 2013 г. • Tyulandin S.A., Imyanitov E.N., Moiseyenko V.M., Ponomarenko D.M., Gurina L.I., Koroleva I.A., Karaseva V.V. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung. Current Medical Research & Opinion. 2015; 6: 1117-27.

About the authors

S A Tyulyandin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: stjulandin@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E N Imyanitov

N.N.Petrov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; Saint Petersburg Pediatric University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68; 194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2; 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

V M Moiseyenko

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (oncological)

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68A

D M Ponomarenko

Irkutsk Regional Oncological Dispensary; Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education

664035, Russian Federation, Irkutsk, ul. Frunze, d. 32; 664049, Russian Federation, Irkutsk, m/r Iubileinyi, d. 100

L I Gurina

Primorsky Regional Clinical Oncologic Dispensary

690105, Russian Federation, Vladivostok, ul. Russkaia, d. 59

I A Koroleva

Samara Regional Clinical Oncological Dispensary; Medical University "Reaviz"

443031, Russian Federation, Samara, ul. Solnechnaia, d. 50; 443030, Russian Federation, Samara, ul. Chkalova, d. 100

V V Karaseva

AstraZeneca Russia; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

125284, Russian Federation, Moscow, ul. Begovaia, d. 3, str. 1; 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files