Fulvestrant in endocrine therapy of recurrent and metastatic breast cancer

Full Text

Гормонотерапия рецидивирующего рака молочной железы (РМЖ) и метастатического РМЖ (мРМЖ) располагает достаточно широким спектром лекарственных воздействий. У женщин в постменопаузе возможно использование нестероидных ингибиторов ароматазы - НИА (анастрозол или летрозол), стероидных ингибиторов ароматазы - ИА (эксеместан), модуляторов эстрогеновых рецепторов (ЭР) в сыворотке - SERM (тамоксифен или торемифен), антагониста ЭР (фулвестрант), прогестинов (мегестрол ацетат), андрогенов и высоких доз эстрогенов. Кроме того, в последнее время было предложено использование ряда комбинаций, в частности эксеместана с эверолимусом, палбоциклиба с фулвестрантом или летрозолом. Некоторые исследования, проведенные у женщин в менопаузе, показали, что результаты лечения ИА и тамоксифеном мало отличаются [1-4]. Кохрановский обзор также показал небольшие преимущества ИА над другими видами гормонотерапии [5]. Рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивали тамоксифен с эксеместаном у больных в 1-й линии лечения мРМЖ в постменопаузе, показало отсутствие достоверных различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в 2 исследуемых группах [3]. Было показано, что фулвестрант в дозировке 250 мг по эффективности не уступает анастрозолу после прогрессии на тамоксифене [6, 7]. Порядка 8% случаев РМЖ в Российской Федерации выявляются лишь на IV стадии заболевания [8]. Около 3500 случаев будут характеризоваться положительным статусом рецепторов к эстрогену и/или прогестерону [9]. В качестве препаратов для пациенток с мРМЖ, получающих гормональное лечение впервые, в настоящее время применяются зарегистрированные в РФ антиэстрогены (тамоксифен) и ИА III поколения (анастрозол, летрозол и эксеместан). При этом ИА имеют преимущество перед тамоксифеном по времени до прогрессирования у пациенток, не получавших гормональную терапию ранее, хотя статистически значимых различий в ОВ в исследованиях достигнуто не было [3, 10]. В рандомизированном исследовании FIRST II фазы, в котором участвовали 205 больных мРМЖ, было проведено сравнение анастрозола и фулвестранта в дозировке 500 мг [11, 12]. Первичный анализ показал, что общий ответ на фулвестрант был сопоставим с результатами лечения анастрозолом (36% vs 35,5%, p=0,947). В этом исследовании использовали более высокую нагрузочную дозу фулвестранта 500 мг каждые 2 нед трижды, а затем по 500 мг ежемесячно. Была получена более высокая медиана времени до прогрессии - 23,4 мес на фулвестранте против 13,1 мес на анастрозоле (р=0,0496) [12]. Медиана ОВ также была выше на фулвестранте по сравнению с анастрозолом (54,1 мес vs 48,4 мес, р=0,041) [13]. Полученные данные послужили поводом к продолжению исследований. Проспективное исследование FALCON III фазы продемонстрировало значительное увеличение ВБП на фулвестранте (500 мг) в сравнении с анастразолом (1 мг) в качестве 1-й линии гормональной терапии у пациенток с распространенным гормоночувствительным (HR+) РМЖ в постменопаузе, ранее не получавших гормональную терапию [14]. Результаты эффективности детально представлены в табл. 1. Лечебный эффект на ВБП наблюдался во всех заранее запланированных подгруппах, включая пациентов с: а) измеримыми и неизмеримыми очагами на момент начала исследования; б) местно-распространенным заболеванием и метастатической болезнью; в) использованием бисфосфонатов на момент начала исследования; г) предшествовавшей химиотерапией. По данным клинических исследований показано, что применение ИА позволяет улучшить ВБП на 3-4 мес по сравнению с тамоксифеном. В исследовании FALCON выявлено дополнительное увеличение ВБП еще на 2,8 мес по сравнению с ИА анастрозолом (рис. 1). Исследование II фазы фулвестранта в постменопаузе при мРМЖ после прогрессии на терапии ИА продемонстрировало возможность частичного ответа у 14,3%, а также стабилизации заболевания в течение 6 мес у 20,8% больных [15]. Кроме того, в исследовании III фазы у женщин с гормонопозитивным РМЖ в постменопаузе, было показано, что после прогрессирования на НИА эффект на эксеместане сопоставим с фулвестрантом (32,2% vs 31,5%, р=0,853) [16]. Однако в этом исследовании фулвестрант назначали в нагрузочной дозе 500 мг, а далее 250 мг 14, 28-й день и далее ежемесячно, что не соответствует современной практике использования фулвестранта только в дозировке 500 мг. В исследовании CONFIRM III фазы у больных ЭР-позитивным РМЖ сравнивали дозы фулвестранта 500 мг каждые 2 нед трижды, а далее по 500 мг 1 раз в месяц против ежемесячного использования фулвестранта в дозе 250 мг. Результатом явилось улучшение ВБП при использовании режима в 500 мг (р=0,006) [17]. Это показало возможность более длительных ответов на более высокую дозу фулвестранта. Окончательный анализ показал, что фулвестрант в этой дозе позволил увеличить медиану ОВ на 4,1 мес (26,4 мес vs 22,3 мес, р=0,02), а также снизить риск смерти на 19% [18]. Кроме того, были проведены исследования у нелеченых постменопаузальных больных мРМЖ с гормонопозитивным вариантом, в которых сравнивали комбинацию фулвестранта и анастрозола с монотерапией анастрозолом. Результаты оказались противоречивыми. В исследовании FACT преимуществ комбинации над монотерапией по времени до прогрессирования не получено [19]. Другое исследование (SO226): ВБП (р=0,007) и ОВ (р=0,049) были достоверно выше на комбинации анастрозола с фулвестрантом [20]. Подгрупповой анализ показал, что наибольший выигрыш получили больные, которые предварительно не получали лечение тамоксифеном. Причина различий в результатах этих исследований непонятна. Было проведено исследование III фазы эффективности монотерапии фулвестранта и его комбинации с анастрозолом или эксеместаном у больных мРМЖ при приобретенной резистентности к НИА [21]. Адъювантное лечение ИА получили 18% больных с медианой 27,9 мес и далее по поводу местно-распространенного и мРМЖ - 82% с медианой 19,3 мес. Медиана ВБП была 4,8, 4,4 и 3,4 мес у больных на монотерапии фулвестрантом, комбинации фулвестранта и анастрозола и фулвестранта и эксеместана соответственно. При этом отличий по общему ответу, клинической пользе и ОВ не получено. Это демонстрирует, что при развитии резистентности на НИА результаты лечения только фулвестрантом аналогичны его комбинации с ИА, и показывает отсутствие необходимости их комбинации в этих случаях. По данным последних исследований, эффективность продемонстрировали комбинации гормонотерапии и таргетных препаратов, воздействующие на альтернативные сигнальные пути. Например, палбоциклиб - высокоселективный ингибитор CDK 4/6 киназы, также был использован в комбинациях с гормонотерапией при эстрагенпозитивном мРМЖ. Кроме комбинации с летрозолом, была предложена комбинация с фулвестрантом. Было проведено исследование III фазы (PALOMA-3), в котором сравнили комбинацию фулвестранта с палбоциклибом и монотерапию фулвестрантом у пре- и постменопаузальных женщин рецептор-позитивных, HER2-отрицательном мРМЖ после прогрессии на предшествующей гормонотерапии. Нелеченые пре- и постменопаузальные пациентки получали гозерелин. Медиана ВБП составила 9,2 мес на комбинации по сравнению с монотерапией фулвестрантом - 3,8 (р<0,000001) [22]. Нежелательные явления 3-4-й степени комбинации фулвестранта с палбоциклибом были прежде всего представлены нейтропенией с низкой частотой фебрильных нейтропений (0,6%) в обеих группах. Результаты по ОВ еще не опубликованы [18]. Эта комбинация палбоциклиба и фулвестранта была одобрена в дополнение к комбинации палбоциклиб + летрозол у женщин с гормонопозитивным, HER2-негативным мРМЖ после прогрессии на гормонотерапии (1-я категория согласно рекомендации NCCN). У больных как в пре-, так и постменопаузе, отвечающих на эндокринные воздействия, клинически оправдано последовательное использование вариантов гормонотерапии по мере прогрессирования заболевания. Получение ответа в виде уменьшения опухоли или длительной стабилизации заболевания является клинически оправданным. В настоящее время актуальным является вопрос последовательности эндокринотерапии гормонопозитивного мРМЖ в отсутствие висцерального криза. В рекомендациях различных профессиональных сообществ не содержится явных предпочтений в пользу выбора какой-либо конкретной эндокринной терапии или определенной последовательности лечения. Текущими руководствами в США и ЕС различные варианты эндокринотерапии рекомендуются в качестве равноправных альтернатив [23, 24]. Последние исследования FALCON (фулвестрант vs анастрозол) и PALOMA-2 (палбоциклиб + летрозол vs летрозол), продемонстрировавшие положительные результаты, позволяют предположить, что опции терапии в 1-й линии в ближайшем будущем значительно расширятся. При выборе терапии основными критериями становятся профиль безопасности и эффективность препаратов, а также их доступность. Но в случае с эндокринотерапией появляется дополнительный критерий - эффективность последующих линий. С чего начать, чтобы отсрочить назначение химиотерапии и продлить качественную жизнь пациентки? Рассмотрим несколько вариантов (рис. 2). При начале терапии тамоксифеном возможно достижение 6 мес ВБП [25]. После тамоксифена показали свою эффективность фулвестрант 250 мг и анастрозол 1 мг [26, 27]. Особый интерес представляет подгрупповой анализ исследования CONFIRM, где фулвестрант в подгруппе после терапии тамоксифеном продемонстрировал значительное увеличение ВБП и ОВ [28] (табл. 2). По данным того же исследования, после фулвестранта в 80% случаев были назначены ИА, и клинический ответ на ИА, назначенные после фулвестранта, составил 39,8% [28]. Таким образом, при 1-й линии терапии тамоксифеном при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза во 2-й линии оптимально назначить фулвестрант, а в 3-й линии - ИА. Рассмотрим второй вариант: в 1-й линии назначают ИА. По данным последних исследований, при назначении анастрозола в 1-й линии у впервые выявленных больных ЭР+ мРМЖ возможно достижение 13,8 мес ВБП. После ИА при отсутствии резистентности к ним возможно назначение фулвестранта, тамоксифена, комбинации эверолимус + эксеместан, комбинации палбоциклиб + фулвестрант. Согласно рекомендациям NCCN при лечении мРМЖ предпочтительны режимы с меньшей токсичностью, и, учитывая в том числе и доступность препаратов, предпочтительнее будет монотерапия. Фулвестрант зарегистрирован в РФ после терапии антиэстрогенами, следовательно, после прогрессирования на ИА возможно рассмотреть назначение тамоксифена. Таким образом, при 1-й линии терапии ИА при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза во 2-й линии оптимально назначить тамо-ксифен, а в 3-й - фулвестрант. Рассмотрим третий вариант - в 1-й линии назначают фулвестрант. На данный момент в РФ зарегистрирован фулвестрант в 1-й линии после адъювантной терапии тамоксифеном, но результаты исследования FALCON позволяют предположить регистрацию этого препарата в 1-й линии у больных мРМЖ, не получавших ранее эндокринотерапию. При назначении фулвестранта в 1-й линии у впервые выявленных больных ЭР+ мРМЖ возможно достижение 16,6 мес ВБП. Данные по ОВ в исследовании FALCON еще незрелые (31% событий), но в исследовании II фазы FIRST ОВ в группе фулвестранта была достоверно выше, чем в группе анастрозола (54,1 и 48,4 мес соответственно, ОР 0,70; 95% ДИ 0,50-0,98; p=0,04), что свидетельствует о влиянии назначения препарата в более ранней линии терапии на результат всего лечения [10]. По данным исследователей, общий клинический эффект на последующей (2-й) линии терапии был сопоставим в обеих группах (41,2% в группе фулвестранта и 42,0% в группе анастрозола соответственно) [9]. К сожалению, отсутствуют данные по прямому сравнению тамоксифена и ИА после терапии фулвестрантом, однако в ряде исследований анастрозол показал преимущество в ВБП по сравнению с тамоксифеном [3, 24]. Таким образом, при 1-й линии оптимально назначить фулвестрант при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза, во 2-й линии - ИА, а в 3-й - тамоксифен. К сожалению, на данный момент недостаточно информации об эффективности эндокринотерапии после комбинации палбоциклиб + летрозол, также нет результатов и ОВ. Поэтому еще предстоит определить оптимальную последовательность терапии после данной комбинации. Заключение Совокупность данных, полученных в исследованиях FALCON и FIRST, говорит о превосходстве фулвестранта над ИА по эффективности в качестве 1-й линии эндокринной терапии у женщин с гормонопозитивным мРМЖ. Это позволяет считать, что в ближайшем будущем подходы к терапии больных гормонопозитивным мРМЖ, не получавших ранее эндокринотерапию, должны претерпеть изменение. По данным, которыми мы располагаем в настоящее время, оптимальной последовательностью терапии при условии отсутствия резистентности к эндокринотерапии и висцерального криза будет являться следующая: • 1-я линия - фулвестрант 500 мг; • 2-я линия - ИА (например, анастрозол); • 3-я линия - тамоксифен. Решение о выборе терапии должно быть основано на характеристиках не только опухоли, но и пациентки. При этом следует учитывать возраст больной, длительность интервала без проявлений заболевания после адъювантной терапии, характер поражения и вовлеченность в процесс внутренних органов, сопутствующие заболевания, токсические проявления предполагаемых режимов, доступность и стоимость препаратов.

About the authors

L Yu Vladimirova

Rostov Research Institute of Oncology

Email: lubovurievna@gmail.com
344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63

References

Supplementary files