Current understanding of the role of insulin-like and vascular endothelial growth factors in development, prognosis and targeted therapy in patients with ovarian cancer

Abstract


The system of the insulin-like growth factors (IGF) through its mitogenic and antiapoptotic effects plays an important role in carcinogenesis. IGF with interaction with own receptor activates Ras - and Akt-signaling pathways that lead to enhanced cell proliferation and reduction of apoptosis. Via stimulation of proangiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VEGF), IGF also mediates processes of neoangiogenesis that are necessary for the development, progression and metastasis of malignant tumors. Recent data show a linkage between IGF, VEGF and ovarian cancer. New drugs of targeted therapy for patients with ovarian adenocarcinoma, that inhibit the components of IGF and VEGF families, are under experimental and clinical trials. This review presents the results of investigations of IGF′ and VEGF′ role in the development, prognosis and treatment of patients with ovarian cancer.

Full Text

По данным отечественной литературы, в России в 2013 г. зарегистрировано 13 262 новых случаев рака яичников (РЯ) [2]. Злокачественные новообразования (ЗНО) этой локализации стойко занимают одно из ведущих мест среди причин смерти женщин от онкологической патологии репродуктивной системы, а с 1999 г. в России смертность от РЯ превысила таковую от рака шейки матки [5]. Летальность больных на первом году после установления диагноза составляет 24,3% [1]. По данным Национального института рака США, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) пациенток с РЯ в 2010 г. равнялась 44,6% [45]. Расширение объема оперативных вмешательств, внедрение современных химиотерапевтических таргетных препаратов и схем лекарственной терапии в клиническую практику существенным образом не изменили показатель 5-летней выживаемости больных РЯ [3]. К настоящему времени имеется множество клинических и экспериментальных работ, посвященных этиологии и патогенезу РЯ. Среди большой группы потенциальных молекулярных прогностических маркеров особое место занимает система инсулиноподобных факторов роста (ИФР), активация которой приводит к росту и выживанию опухолевой клетки [34]. Система ИФР способствует росту и развитию организма, дифференцировке мышечной и костной тканей. Так, дефицит ИФР-I (синдром Ларона, при котором имеется врожденный дефект рецептора соматотропина) характеризируется низким ростом, задержкой костного развития, низким уровнем ИФР-I при высоком содержании гормона роста [27]. Гипогликемия характерна для инсулинпродуцирующих опухолей поджелудочной железы, а также больных, страдающих синдромом Дуги-Поттера - паранеопластический синдром, который характеризуется наличием пониженного уровня сахара крови вследствие высокой продукции ИФР-II фиброзными опухолями плевральной полости [28]. ИФР участвуют в процессах клеточного роста, дифференцировки, трансформации и апоптоза. Их действие модулируется разными ферментами и рецепторами. Однако прежде всего ИФР регулируются 6 белками, связывающими ИФР (ИФРСБ). Некоторые ИФРСБ конкурируют с ИФР за рецептор и являются антагонистами ИФР [8]. ИФРСБ-3, имеющий высокую аффинность к компонентам системы ИФР, соединяется с ИФР-I и определяет его активность. Протеолиз ИФРСБ компонентами системы матриксных металлопротеиназ (ММП) способствует увеличению ИФР и как следствие - усилению клеточной пролиферации [46]. Исследования in vitro показали, что ИФР обладают сильным митогенным и антиапоптотическим действием на опухолевые клетки. Соединение ИФР-I со своим рецептором через Ras- и Akt-сигнальные пути активирует циклин D1, высвобождает E2F-транскрипционный фактор, увеличивает экспрессию циклина E [50]. Показано, что система ИФР вовлечена в каскад метаболических процессов при активации семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR - epidermal growth factor receptors), что ведет к росту и выживаемости опухолевых клеток [35, 40]. Было установлено перекрестное взаимодействие между сигнальными путями ИФР, EGF и фактора роста фибробластов (FGF - fibroblast growth factor) в ткани аденокарциномы эндометрия [53]. Показано, что высокие концентрации ИФР-Р1 связаны с резистентностью к терапии ингибиторами HER2, в том числе и трастузумабом [17]. Было продемонстрировано взаимодействие между ИФР-сигнальным путем и опухолевым супрессором р53 и BRCA1. Уровень экспрессии гена ИФР-Р1 зависит от сложного взаимодействия между стимулирующими и ингибирующими транскрипционными факторами, такими как p53, p63, p73 и BRCA1. Мутации этих белков могут увеличить концентрацию ИФР-Р1, предрасполагая к развитию злокачественной опухоли [12, 48, 60]. Клинические работы подтверждают необходимость участия ИФР-сигнального пути в развитии и прогрессировании рака. Показано увеличение уровней отдельных компонентов системы ИФР при ЗНО толстой кишки [49], предстательной железы [16], молочной железы [33] и тела матки [22]. Ведутся работы по изучению ИФР при РЯ. Так, в работе Y.An и соавт. изучили 132 свежих образца опухолевой ткани, полученных от больных РЯ, ранее не находившихся на лечении. Уровни ИФР-I и ИФР-Р1 были достоверно выше у пациенток со ЗНО яичников, чем в группе контроля, а также в группе лиц с распространенным опухолевым процессом [6]. К аналогичным выводам приходят и R.Sayer и соавт., которые на образцах тканей серозной аденокарциномы яичников определили уровень ИФР-II. Авторами установлено, что концентрация ИФР-II в ткани опухоли превышала более чем в 300 раз уровни ИФР-II в ткани яичников здоровых женщин. В данном исследовании гиперэкспрессия ИФР-II ассоциировалась с низкой степенью дифференцировки, распространенным опухолевым процессом и как следствие - большой остаточной опухолью после циторедуктивной операции [52]. Однако имеются исследования, в которых не определили взаимосвязь между уровнем ИФР и риском развития рака [41]. Так, F.Tas и соавт. не выявили достоверных различий сывороточных уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 у больных РЯ и группы контроля [56]. Интересным представляется изучение компонентов системы ИФР в прогрессии РЯ. Так, L.Lu и соавт. определили, что у пациенток с увеличенным содержанием ИФР-II повышен риск прогрессирования заболевания [39]. При многофакторном анализе R.Sayer и соавт. установили, что повышенное содержание ИФР-II является независимым фактором неблагоприятного прогноза у пациенток с РЯ [52]. Разделив больных аденокарциномой яичников, получивших комбинированное лечение, на основании клинико-патологических характеристик на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза с медианой выживаемости 63 и 33 мес соответственно, D.Spentzos и соавт. установили, что сывороточный уровень ИФР-I в группе неблагоприятного прогноза превышал таковой в группе благоприятного прогноза в 4,7 раза [54]. J.Brokaw и соавт. продемонстрировали, что свободный, но не связанный ИФР-I соотносится с повышенным риском прогрессирования РЯ и не зависит от клинико-патологических характеристик заболевания [11]. Другие результаты приводят F.Tas и соавт. В исследовании повышенные уровни ИФР-I ассоциированы с более благоприятной ОВ и безрецидивной выживаемостью (БРВ) больных РЯ [56]. Такие же данные продемонстрировали Y.Huang и соавт., при повышении сывороточных уровней ИФР-I, ИФР-II и ИФРСБ-3 наблюдаются лучшие показатели ОВ и БРВ пациенток с РЯ, а высокие уровни ИФРСБ-2 ассоциированы с повышенным риском смерти [34]. Таким образом, место ИФР-сигнального пути в канцерогенезе определено не до конца. Хотя известно, что у людей с врожденной недостаточностью ИФР-I риск развития рака меньше [55], а у лиц, страдающих акромегалией, ЗНО встречаются чаще [36]. В женском организме во время менструального цикла ангиогенез неразрывно связан с процессами изменения эндометрия, ткани яичников и молочных желез, которые регулируются не только половыми гормонами и системой ИФР, но и разными ангиогенными факторами. ИФР-I и ИФР-II через экспрессию транскрипционного фактора, индуцированного гипоксией 1-го типа (HIF-1a), активируют ангиогенные факторы, в том числе и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF - vascular endothelial growth factor), или вазоэндотелиальный фактор роста, являющиеся ключевыми медиаторами неоангиогенеза [51]. Экспрессия VEGF наблюдается при многих опухолях, включая и РЯ. Исследования последних лет выявили значимость семейства VEGF в развитии, прогрессировании и метастазировании ЗНО. Получены клинические данные о роли VEGF в этиопатогенезе рака молочной железы [57], желудка [20], предстательной железы [18], поджелудочной железы [7], толстой кишки [37], тела матки [47]. F.Wang и соавт. на примере клеточных линий РЯ DOV 13 показали, что VEGF-индуцированная инвазия in vitro опосредована системой ММП. Авторы продемонстрировали, что VEGF повышает способность клеток к инвазии и миграции за счет увеличения секреции предшественников ММП-2, ММП-7 и ММП-9 [58]. D.Cheng и соавт. обнаружили, что показатели сывороточных уровней VEGF-C выше при РЯ, чем при доброкачественных опухолях или в сыворотке здоровых женщин [19]. D.Herr и соавт. также выявили достоверно более высокие уровни VEGF в сыворотке крови и асцитической жидкости у больных РЯ [32]. Содержание VEGF и его рецепторов 1 и 2-го типа (VEGFR-1 и VEGFR-2) в ткани опухолей яичников при помощи иммуногистохимического анализа определили H.Wang и соавт. Экспрессия VEGF и VEGFR-1 наблюдалась чаще при РЯ, чем при доброкачественных опухолях, а экспрессия VEGFR-2 связана с наличием асцита и отдаленных метастазов [59]. Было установлено, что высокие уровни VEGF определяются в ткани первичной и метастатической аденокарциномы яичников и коррелируют c высокой митотической активностью опухолевых клеток и стадией по Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics) [14, 61]. В другой работе показано, что содержание VEGF-D прямо пропорционально уровню плотности лимфатических капилляров и значительно выше в ткани опухоли больных с метастатическим поражением лимфатических сосудов, чем в группе пациенток без метастазов [31]. В ткани первичной и метастатической опухоли интенсивное иммуногистохимическое окрашивание A.Gadducci и соавт. зарегистрировали в 14 и 36 случаях (31,1 и 80,0%) соответственно [23]. D.Cheng и соавт. продемонстрировали, что уровень VEGF-C в сыворотке крови коррелировал со стадией заболевания по FIGO, метастатическим поражением лимфатических узлов, резектабельностью опухоли и выживаемостью. При многофакторном анализе авторы установили, что сывороточный уровень VEGF-C является фактором неблагоприятного прогноза при РЯ [19]. Аналогичные данные приводят B.Liang и соавт., которые установили неблагоприятное прогностическое значение VEGF-C, определенного не только в сыворотке крови, но и асцитической жидкости [38]. Однако A.Gadducci и соавт. не выявили взаимосвязи между уровнем VEGF и безрецидивной выживаемостью, а также чувствительностью опухоли к последующей химиотерапии [23]. Неудовлетворительные показатели выживаемости больных РЯ инициируют изучение новых групп лекарственных препаратов, схем комбинированной терапии, эффективности отдельных медикаментозных средств в зависимости от клинических, а также молекулярно-биологических характеристик опухоли. В результате врач принимает решение о выборе лекарственного препарата и времени его применения у каждой конкретной пациентки и ставит вопрос об индивидуализации или персонализации терапии. Изучение молекулярной биологии рака позволяет ученым исследовать новую группу лекарственного лечения, а именно таргетную терапию. Наиболее исследованным препаратом этой группы при раке женских половых органов является бевацизумаб - ингибитор VEGF, который в комбинации со стандартными схемами химиотерапии показал свою эффективность в лечении РЯ III-IV стадии заболевания [4, 15]. Ведутся экспериментальные и клинические исследования по изучению новых лекарственных препаратов анти-VEGF-терапии в лечении больных РЯ [26, 44]. Так, при применении афлиберцепта, прямого ингибитора VEGF, в сочетании с доцетакселом объективный ответ зарегистрирован в 54% [43]. В последнее время врачей привлекает внимание ИФР-Р1 в качестве мишени для терапевтического воздействия, результатом которого могут стать подавление экспрессии ИФР-Р1, нарушение его активации, блокирование лиганд-рецепторного взаимодействия. С этой целью могут быть использованы моноклональные антитела или ингибиторы тирозинкиназных рецепторов. Гуманизированные антитела к ИФР-Р1 разработаны для предотвращения связывания с ИФР-I с последующим разрушением рецептора, а ингибиторы тирозинкиназных рецепторов препятствуют активности ИФР-Р1 без его деградации [13]. Применение моноклональных антител к ИФР-Р1 изучали и в монорежиме, а также комбинации с химио- или лучевым лечением. В настоящее время наиболее значимым эффектом воздействия на ИФР является предотвращение или преодоление лекарственной устойчивости к противоопухолевым препаратам. В фазе I AMG-479 - клинического исследования ганитумаба («Амджен», моноклональное антитело к ИРФ-Р1) среди 33 больных РЯ объективный ответ наблюдали у 3 пациенток, стабилизацию - у 5. Тромбоцитопения явилась лимитирующей дозу токсичностью, из других побочных эффектов наблюдали артралгию, диарею и гипергликемию [10]. В двух клинических исследованиях I фазы изучали применение CP-751, 871 (фигитумумаб, «Пфайзер», моноклональное антитело к ИФР-Р1) в комбинации с доцетакселом или карбоплатином с паклитакселом у лиц с распространенными солидными опухолями разных локализаций. Авторы показали, что эти схемы достаточно хорошо переносились пациентками [42]. На данный момент ведутся клинические испытания I и II фазы фигитумумаба у больных раком легкого, толстой кишки, поджелудочной железы и яичников [24]. Некоторые антитела к ИФР-Р1 имеют перекрестное взаимодействие с инсулиновыми рецепторами (ИР), следствием активации которых является гипергликемия. Такие антитела также могут нарушить функцию ИР, что ведет к развитию толерантности к инсулину и нарушению углеводного обмена. С другой стороны, воздействие на инсулиновые рецепторы может повысить эффективность противоопухолевого лечения [9]. В экспериментальных моделях продемонстрирована эффективность ингибиторов тирозинкиназных рецепторов, и, в частности, ингибитора ИФР-Р1. Такое лечение подразумевает подавление не только ИФР-Р1, но и ИР вследствие их высокой гомологичности. Тем не менее несколько новых лекарственных препаратов обладают в 15-30 раз большей эффективностью в отношении ИФР-Р1, чем ИР. Так, NVP-AEW541 («Новартис», специфический ингибитор ИФР-Р1) подавляет ИФР-сигнальный путь в опухолевых ксенотрансплантатах и значительно снижает темпы роста ИФР-Р1-обусловленных сарком [25]. OSI-906 (линситиниб, «Астеллас Фарма») - потенциальный селективный тирозинкиназный ингибитор, подавляющий ИФР-Р1 и ИР, находится на этапе клинических исследований [21]. Комбинация линситиниба с паклитакселом 80 мг/м2 еженедельно среди 58 больных солидными опухолями была эффективна у 6 пациенток, стабилизация зарегистрирована в 25 случаях [30]. Несколько экспериментальных исследований показали противоопухолевую активность моноклональных антител к ИФР и ИР. Хотя только MEDI-573 дошел до этапа клинических исследований [29]. Таким образом, компоненты системы ИФР, обладающие сильным митогенным и антиапоптотическим действием, необходимы в процессах клеточного роста и дифференцировки. Взаимосвязь ИФР с VEGF, ключевым медиатором ангиогенеза, играет немаловажную роль в этиопатогенезе РЯ. А понимание молекулярной биологии рака станет основой для изучения таргетной терапии, направленной на блокирование активности отдельных молекул, ответственных за развитие и прогрессирование заболевания.

About the authors

R I Knyazev

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian

Email: sluwba@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

V V Barinov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I I Bokin

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

  1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина, 2014; с. 51-66.
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2015.
  3. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. Под ред. В.П.Козаченко. М.: Медицина, 2005.
  4. Хохлова С.В. Роль бевацизумаба в лечении рака яичников. Онкогинекология. 2012; 3: 33-45.
  5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2013.
  6. An Y et al. Local expression of insulin - like growth factor-I, insulin - like growth factor-I receptor, and estrogen receptor alpha in ovarian cancer. Oncol Res Treat 2009; 32 (11): 638-44.
  7. Bao B et al. Hypoxia - induced aggressiveness of pancreatic cancer cells is due to increased expression of VEGF, IL-6 and miR-21, which can be attenuated by CDF treatment. PloS one 2012; 7 (12): e50165.
  8. Baxter R.C. IGF binding proteins in cancer: mechanistic and clinical insights. Nature Rev Cancer 2014; 14 (5): 329-41.
  9. Belfiore A, Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocrine - related cancer 2011; 18 (4): R125-R147.
  10. Beltran P.J et al. Ganitumab (AMG 479) Inhibits IGF-II-Dependent Ovarian Cancer Growth and Potentiates Platinum-Based Chemotherapy. Clin Cancer Res 2014; 20 (11): 2947-58.
  11. Brokaw J et al. IGF-I in epithelial ovarian cancer and its role in disease progression. Growth Factors 2007; 25 (5): 346-54.
  12. Bruchim I et al. BRCA1/2 germline mutations in Jewish patients with uterine serous carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2010; 20; 7: 1148-53.
  13. Bruchim I, Sarfstein R, Werner H. The IGF hormonal network in endometrial cancer: functions, regulation, and targeting approaches. Frontiers in Endocrinol 2014; 5.
  14. Brustmann H. Vascular endothelial growth factor expression in serous ovarian carcinoma: relationship with topoisomerase IIa and prognosis. Gynecol Oncol 2004; 95 (1): 16-22.
  15. Burger R.A et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365 (26): 2473-83.
  16. Cao Y et al. Prediagnostic plasma IGFBP-1, IGF-1 and risk of prostate cancer. Int J Cancer 2015; 136 (10): 2418-26.
  17. Chakraborty A.K, Welsh A, Di Giovanna M.P. Co - targeting the insulin - like growth factor I receptor enhances growth - inhibitory and pro - apoptotic effects of anti - estrogens in human breast cancer cell lines. Breast Cancer Res Treat 2010; 120 (20): 327-35.
  18. Chen H et al. Correlation of the expressions of VEGF-C and VEGFR-3 to the pathological grade of prostate cancer. Nan fang yi ke da xue xue bao. J South Med Univ 2011; 31 (1): 155-9.
  19. Cheng D, Liang B, Li Y. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF-C) as a diagnostic and prognostic marker in patients with ovarian cancer. PloS One 2013; 8 (2): e55309.
  20. Crociani O et al. hERG1 channels regulate VEGF-A secretion in human gastric cancer: clinicopathological correlations and therapeutical implications. Clin Cancer Res 2014; 20 (6): 1502-12.
  21. Evans T et al. Phase I dose - escalation study of continuous oral dosing of OSI-906, a dual tyrosine kinase inhibitor of insulin - like growth factor-1 receptor (IGF-1R) and insulin receptor (IR), in patients with advanced solid tumors. ASCO Meeting Abstracts 2010; 28: 2531.
  22. Flannery C.A et al. SAT-0017: Differential Expression of IR-a, IR-B and IGF-1R in Endometrium Reflects Physiology during the Menstrual Cycle and Demonstrates a Distinct Expression Signature in Endometrial Adenocarcinoma. 2014.
  23. Gadducci A et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in primary tumors and peritoneal metastases from patients with advanced ovarian carcinoma. Anticancer Res 2002; 23 (3C): 3001-8.
  24. Gao J et al. Targeting the insulin - like growth factor axis for the development of novel therapeutics in oncology. Cancer Res 2012; 72 (10): 3-12.
  25. Garcı́a-Echeverrı́a C et al. In vivo antitumor activity of NVP-AEW541 - a novel, potent, and selective inhibitor of the IGF-IR kinase. Cancer Cell 2004; 5 (3): 231-9.
  26. Gotlieb W.H et al. Intravenous aflibercept for treatment of recurrent symptomatic malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer: a phase 2, randomised, double - blind, placebo - controlled study. Lancet Oncol 2012; 13 (20): 154-62.
  27. Guleria S, Sharma J, Kaushik S. Laron syndrome. J Postgraduate Med 2014; 60 (3): 322.
  28. Gungor A et al. FRI-319: Hypoinsulinemic Hypoglycemia Secondary to Solitary Fibrous Tumor of the Pleura: Doege-Potter Syndrome; A Case Report 2015.
  29. Haluska P et al. Phase I dose - escalation study of MEDI-573, a bispecific, antiligand monoclonal antibody against IGFI and IGFII, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2014; 20 (18): 4747-57.
  30. Harb W.A et al. Final results of a phase I study evaluating the combination of linsitinib, a dual inhibitor of insulin - like growth factor-1 receptor (IGF-1R), and insulin receptor (IR) with weekly paclitaxel (PAC) in patients (Pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2013; 31 (15).
  31. He L, He J, Zhao X. Expression of VEGF-D in epithelial ovarian cancer and its relationship to lymphatic metastasis. Asia-Pacific J Clin Oncol 2013.
  32. Herr D et al. VEGF induces ascites in ovarian cancer patients via increasing peritoneal permeability by downregulation of Claudin 5. Gynecol Oncol 2012; 127 (1): 210-6.
  33. Hormones T.E, Group B.C.C. Insulin - like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol 2010; 11 (6): 530-42.
  34. Huang Y.F et al. Circulating IGF system and treatment outcome in epithelial ovarian cancer. Endocrine - related cancer 2014; 21 (2): 217-29.
  35. Ioannou N et al. Treatment with a combination of the ErbB (HER) family blocker afatinib and the IGF-IR inhibitor, NVP-AEW541 induces synergistic growth inhibition of human pancreatic cancer cells. BMC cancer 2013; 13 (1): 41.
  36. Kauppinen-Mäkelin R et al. Increased cancer incidence in acromegaly - a nationwide survey. Clin Endocrinol 2010; 72 (2): 278-9.
  37. Khromova N et al. Downregulation of VEGF-C expression in lung and colon cancer cells decelerates tumor growth and inhibits metastasis via multiple mechanisms. Oncogene 2011; 31 (11): 1389-97.
  38. Liang B et al. Elevated VEGF concentrations in ascites and serum predict adverse prognosis in ovarian cancer. Scan J Clin Lab Investiga 2013; 73 (4): 309-14.
  39. Lu L et al. The relationship of insulin - like growth factor-II, insulin - like growth factor binding protein-3, and estrogen receptor - alpha expression to disease progression in epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 2006; 12 (4): 1208-14.
  40. Ludovini V et al. Concomitant high gene copy number and protein overexpression of IGF1R and EGFR negatively affect disease - free survival of surgically resected non - small - cell - lung cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71 (3): 671-80.
  41. Mikami K et al. Prostate cancer risk in relation to insulin - like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3: A nested case - control study in large scale cohort study in Japan. Asian Pacific J Cancer Prevent: APJCP 2009; 10: 57-61.
  42. Molife L.R et al. The insulin - like growth factor-I receptor inhibitor figitumumab (CP-751,871) in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours: results of a phase Ib dose - escalation, open - label study. Br J Cancer 2010; 103 (3): 332-9.
  43. Moroney J.W, Sood A.K, Coleman R.L. Aflibercept in epithelial ovarian carcinoma. Future Oncology 2009; 5 (5): 591-600.
  44. Nakazawa Y et al. A multi - targeting strategy using lenvatinib and golvatinib: Maximizing its anti - angiogenesis activity in preclinical cancer model. Cancer Sci 2014.
  45. National cancer institute. Surveillance, epidemiology, and end results program. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html
  46. Park J.H et al. Matrix metalloproteinase 9 promotes breast cancer through regulation of insulin - like growth factor - binding proteins. Cancer Res 2012; 72 (8 Suppl.): 2465.
  47. Pengchong H, Tao H. Expression of IGF-1R, VEGF-C and D2-40 and their correlation with lymph node metastasis in endometrial adenocarcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 2010; 32 (6): 660-4.
  48. Reinhardt H.C, Schumacher B. The p53 network: cellular and systemic DNA damage responses in aging and cancer. Trends in Genetics 2012; 28 (3): 128-36.
  49. Rinaldi S et al. Serum levels of IGF-I, IGFBP-3 and colorectal cancer risk: results from the EPIC cohort, plus a meta - analysis of prospective studies. Int J Cancer 2010; 126 (7): 1702-15.
  50. Salvesen H.B, Haldorsen I.S, Trovik J. Markers for individualised therapy in endometrial carcinoma. Lancet Oncol 2012; 13 (8): e353-e361.
  51. Samani A.A et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocrine Rev 2007; 28 (1): 20-47.
  52. Sayer R.A et al. High insulin - like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005; 96 (2): 355-61.
  53. Soufla G, Sifakis S, Spandidos D.A. FGF2 transcript levels are positively correlated with EGF and IGF-1 in the malignant endometrium. Cancer letters 2008; 259 (2): 146-55.
  54. Spentzos D et al. IGF axis gene expression patterns are prognostic of survival in epithelial ovarian cancer. Endocrine - related Cancer 2007; 14 (3): 781-90.
  55. Steuerman R, Shevah O, Laron Z. Congenital IGF1 deficiency tends to confer protection against post - natal development of malignancies. Eur J Endocrinol 2011; 164 (4): 485-9.
  56. Tas F et al. Clinical significance of serum insulin - like growth factor-1 (IGF-1) and insulinlike growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in patients with epithelial ovarian cancer. Tumor Biol 2014; 35 (4): 3125-32.
  57. Wagner A.D et al. Vascular - endothelial - growth - factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 7.
  58. Wang F et al. Vascular endothelial growth factor - regulated ovarian cancer invasion and migration involves expression and activation of matrix metalloproteinases. Int J Cancer 2006; 118 (4): 879-88.
  59. Wang H et al. The expression of VEGF and Dll4/Notch pathway molecules in ovarian cancer. Clinica Chimica Acta 2014; 436: 243-48.
  60. Werner H, Bruchim I. IGF-1 and BRCA1 signalling pathways in familial cancer. Lancet Oncol 2012; 13 (12): e537-e544.
  61. Wong C, Wellman T.L, Lounsbury K.M. VEGF and HIF-1a expression are increased in advanced stages of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2003; 91 (3): 513-7.

Statistics

Views

Abstract - 156

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies