Current understanding of the role of insulin-like and vascular endothelial growth factors in development, prognosis and targeted therapy in patients with ovarian cancer

Full Text

По данным отечественной литературы, в России в 2013 г. зарегистрировано 13 262 новых случаев рака яичников (РЯ) [2]. Злокачественные новообразования (ЗНО) этой локализации стойко занимают одно из ведущих мест среди причин смерти женщин от онкологической патологии репродуктивной системы, а с 1999 г. в России смертность от РЯ превысила таковую от рака шейки матки [5]. Летальность больных на первом году после установления диагноза составляет 24,3% [1]. По данным Национального института рака США, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) пациенток с РЯ в 2010 г. равнялась 44,6% [45]. Расширение объема оперативных вмешательств, внедрение современных химиотерапевтических таргетных препаратов и схем лекарственной терапии в клиническую практику существенным образом не изменили показатель 5-летней выживаемости больных РЯ [3]. К настоящему времени имеется множество клинических и экспериментальных работ, посвященных этиологии и патогенезу РЯ. Среди большой группы потенциальных молекулярных прогностических маркеров особое место занимает система инсулиноподобных факторов роста (ИФР), активация которой приводит к росту и выживанию опухолевой клетки [34]. Система ИФР способствует росту и развитию организма, дифференцировке мышечной и костной тканей. Так, дефицит ИФР-I (синдром Ларона, при котором имеется врожденный дефект рецептора соматотропина) характеризируется низким ростом, задержкой костного развития, низким уровнем ИФР-I при высоком содержании гормона роста [27]. Гипогликемия характерна для инсулинпродуцирующих опухолей поджелудочной железы, а также больных, страдающих синдромом Дуги-Поттера - паранеопластический синдром, который характеризуется наличием пониженного уровня сахара крови вследствие высокой продукции ИФР-II фиброзными опухолями плевральной полости [28]. ИФР участвуют в процессах клеточного роста, дифференцировки, трансформации и апоптоза. Их действие модулируется разными ферментами и рецепторами. Однако прежде всего ИФР регулируются 6 белками, связывающими ИФР (ИФРСБ). Некоторые ИФРСБ конкурируют с ИФР за рецептор и являются антагонистами ИФР [8]. ИФРСБ-3, имеющий высокую аффинность к компонентам системы ИФР, соединяется с ИФР-I и определяет его активность. Протеолиз ИФРСБ компонентами системы матриксных металлопротеиназ (ММП) способствует увеличению ИФР и как следствие - усилению клеточной пролиферации [46]. Исследования in vitro показали, что ИФР обладают сильным митогенным и антиапоптотическим действием на опухолевые клетки. Соединение ИФР-I со своим рецептором через Ras- и Akt-сигнальные пути активирует циклин D1, высвобождает E2F-транскрипционный фактор, увеличивает экспрессию циклина E [50]. Показано, что система ИФР вовлечена в каскад метаболических процессов при активации семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR - epidermal growth factor receptors), что ведет к росту и выживаемости опухолевых клеток [35, 40]. Было установлено перекрестное взаимодействие между сигнальными путями ИФР, EGF и фактора роста фибробластов (FGF - fibroblast growth factor) в ткани аденокарциномы эндометрия [53]. Показано, что высокие концентрации ИФР-Р1 связаны с резистентностью к терапии ингибиторами HER2, в том числе и трастузумабом [17]. Было продемонстрировано взаимодействие между ИФР-сигнальным путем и опухолевым супрессором р53 и BRCA1. Уровень экспрессии гена ИФР-Р1 зависит от сложного взаимодействия между стимулирующими и ингибирующими транскрипционными факторами, такими как p53, p63, p73 и BRCA1. Мутации этих белков могут увеличить концентрацию ИФР-Р1, предрасполагая к развитию злокачественной опухоли [12, 48, 60]. Клинические работы подтверждают необходимость участия ИФР-сигнального пути в развитии и прогрессировании рака. Показано увеличение уровней отдельных компонентов системы ИФР при ЗНО толстой кишки [49], предстательной железы [16], молочной железы [33] и тела матки [22]. Ведутся работы по изучению ИФР при РЯ. Так, в работе Y.An и соавт. изучили 132 свежих образца опухолевой ткани, полученных от больных РЯ, ранее не находившихся на лечении. Уровни ИФР-I и ИФР-Р1 были достоверно выше у пациенток со ЗНО яичников, чем в группе контроля, а также в группе лиц с распространенным опухолевым процессом [6]. К аналогичным выводам приходят и R.Sayer и соавт., которые на образцах тканей серозной аденокарциномы яичников определили уровень ИФР-II. Авторами установлено, что концентрация ИФР-II в ткани опухоли превышала более чем в 300 раз уровни ИФР-II в ткани яичников здоровых женщин. В данном исследовании гиперэкспрессия ИФР-II ассоциировалась с низкой степенью дифференцировки, распространенным опухолевым процессом и как следствие - большой остаточной опухолью после циторедуктивной операции [52]. Однако имеются исследования, в которых не определили взаимосвязь между уровнем ИФР и риском развития рака [41]. Так, F.Tas и соавт. не выявили достоверных различий сывороточных уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 у больных РЯ и группы контроля [56]. Интересным представляется изучение компонентов системы ИФР в прогрессии РЯ. Так, L.Lu и соавт. определили, что у пациенток с увеличенным содержанием ИФР-II повышен риск прогрессирования заболевания [39]. При многофакторном анализе R.Sayer и соавт. установили, что повышенное содержание ИФР-II является независимым фактором неблагоприятного прогноза у пациенток с РЯ [52]. Разделив больных аденокарциномой яичников, получивших комбинированное лечение, на основании клинико-патологических характеристик на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза с медианой выживаемости 63 и 33 мес соответственно, D.Spentzos и соавт. установили, что сывороточный уровень ИФР-I в группе неблагоприятного прогноза превышал таковой в группе благоприятного прогноза в 4,7 раза [54]. J.Brokaw и соавт. продемонстрировали, что свободный, но не связанный ИФР-I соотносится с повышенным риском прогрессирования РЯ и не зависит от клинико-патологических характеристик заболевания [11]. Другие результаты приводят F.Tas и соавт. В исследовании повышенные уровни ИФР-I ассоциированы с более благоприятной ОВ и безрецидивной выживаемостью (БРВ) больных РЯ [56]. Такие же данные продемонстрировали Y.Huang и соавт., при повышении сывороточных уровней ИФР-I, ИФР-II и ИФРСБ-3 наблюдаются лучшие показатели ОВ и БРВ пациенток с РЯ, а высокие уровни ИФРСБ-2 ассоциированы с повышенным риском смерти [34]. Таким образом, место ИФР-сигнального пути в канцерогенезе определено не до конца. Хотя известно, что у людей с врожденной недостаточностью ИФР-I риск развития рака меньше [55], а у лиц, страдающих акромегалией, ЗНО встречаются чаще [36]. В женском организме во время менструального цикла ангиогенез неразрывно связан с процессами изменения эндометрия, ткани яичников и молочных желез, которые регулируются не только половыми гормонами и системой ИФР, но и разными ангиогенными факторами. ИФР-I и ИФР-II через экспрессию транскрипционного фактора, индуцированного гипоксией 1-го типа (HIF-1a), активируют ангиогенные факторы, в том числе и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF - vascular endothelial growth factor), или вазоэндотелиальный фактор роста, являющиеся ключевыми медиаторами неоангиогенеза [51]. Экспрессия VEGF наблюдается при многих опухолях, включая и РЯ. Исследования последних лет выявили значимость семейства VEGF в развитии, прогрессировании и метастазировании ЗНО. Получены клинические данные о роли VEGF в этиопатогенезе рака молочной железы [57], желудка [20], предстательной железы [18], поджелудочной железы [7], толстой кишки [37], тела матки [47]. F.Wang и соавт. на примере клеточных линий РЯ DOV 13 показали, что VEGF-индуцированная инвазия in vitro опосредована системой ММП. Авторы продемонстрировали, что VEGF повышает способность клеток к инвазии и миграции за счет увеличения секреции предшественников ММП-2, ММП-7 и ММП-9 [58]. D.Cheng и соавт. обнаружили, что показатели сывороточных уровней VEGF-C выше при РЯ, чем при доброкачественных опухолях или в сыворотке здоровых женщин [19]. D.Herr и соавт. также выявили достоверно более высокие уровни VEGF в сыворотке крови и асцитической жидкости у больных РЯ [32]. Содержание VEGF и его рецепторов 1 и 2-го типа (VEGFR-1 и VEGFR-2) в ткани опухолей яичников при помощи иммуногистохимического анализа определили H.Wang и соавт. Экспрессия VEGF и VEGFR-1 наблюдалась чаще при РЯ, чем при доброкачественных опухолях, а экспрессия VEGFR-2 связана с наличием асцита и отдаленных метастазов [59]. Было установлено, что высокие уровни VEGF определяются в ткани первичной и метастатической аденокарциномы яичников и коррелируют c высокой митотической активностью опухолевых клеток и стадией по Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics) [14, 61]. В другой работе показано, что содержание VEGF-D прямо пропорционально уровню плотности лимфатических капилляров и значительно выше в ткани опухоли больных с метастатическим поражением лимфатических сосудов, чем в группе пациенток без метастазов [31]. В ткани первичной и метастатической опухоли интенсивное иммуногистохимическое окрашивание A.Gadducci и соавт. зарегистрировали в 14 и 36 случаях (31,1 и 80,0%) соответственно [23]. D.Cheng и соавт. продемонстрировали, что уровень VEGF-C в сыворотке крови коррелировал со стадией заболевания по FIGO, метастатическим поражением лимфатических узлов, резектабельностью опухоли и выживаемостью. При многофакторном анализе авторы установили, что сывороточный уровень VEGF-C является фактором неблагоприятного прогноза при РЯ [19]. Аналогичные данные приводят B.Liang и соавт., которые установили неблагоприятное прогностическое значение VEGF-C, определенного не только в сыворотке крови, но и асцитической жидкости [38]. Однако A.Gadducci и соавт. не выявили взаимосвязи между уровнем VEGF и безрецидивной выживаемостью, а также чувствительностью опухоли к последующей химиотерапии [23]. Неудовлетворительные показатели выживаемости больных РЯ инициируют изучение новых групп лекарственных препаратов, схем комбинированной терапии, эффективности отдельных медикаментозных средств в зависимости от клинических, а также молекулярно-биологических характеристик опухоли. В результате врач принимает решение о выборе лекарственного препарата и времени его применения у каждой конкретной пациентки и ставит вопрос об индивидуализации или персонализации терапии. Изучение молекулярной биологии рака позволяет ученым исследовать новую группу лекарственного лечения, а именно таргетную терапию. Наиболее исследованным препаратом этой группы при раке женских половых органов является бевацизумаб - ингибитор VEGF, который в комбинации со стандартными схемами химиотерапии показал свою эффективность в лечении РЯ III-IV стадии заболевания [4, 15]. Ведутся экспериментальные и клинические исследования по изучению новых лекарственных препаратов анти-VEGF-терапии в лечении больных РЯ [26, 44]. Так, при применении афлиберцепта, прямого ингибитора VEGF, в сочетании с доцетакселом объективный ответ зарегистрирован в 54% [43]. В последнее время врачей привлекает внимание ИФР-Р1 в качестве мишени для терапевтического воздействия, результатом которого могут стать подавление экспрессии ИФР-Р1, нарушение его активации, блокирование лиганд-рецепторного взаимодействия. С этой целью могут быть использованы моноклональные антитела или ингибиторы тирозинкиназных рецепторов. Гуманизированные антитела к ИФР-Р1 разработаны для предотвращения связывания с ИФР-I с последующим разрушением рецептора, а ингибиторы тирозинкиназных рецепторов препятствуют активности ИФР-Р1 без его деградации [13]. Применение моноклональных антител к ИФР-Р1 изучали и в монорежиме, а также комбинации с химио- или лучевым лечением. В настоящее время наиболее значимым эффектом воздействия на ИФР является предотвращение или преодоление лекарственной устойчивости к противоопухолевым препаратам. В фазе I AMG-479 - клинического исследования ганитумаба («Амджен», моноклональное антитело к ИРФ-Р1) среди 33 больных РЯ объективный ответ наблюдали у 3 пациенток, стабилизацию - у 5. Тромбоцитопения явилась лимитирующей дозу токсичностью, из других побочных эффектов наблюдали артралгию, диарею и гипергликемию [10]. В двух клинических исследованиях I фазы изучали применение CP-751, 871 (фигитумумаб, «Пфайзер», моноклональное антитело к ИФР-Р1) в комбинации с доцетакселом или карбоплатином с паклитакселом у лиц с распространенными солидными опухолями разных локализаций. Авторы показали, что эти схемы достаточно хорошо переносились пациентками [42]. На данный момент ведутся клинические испытания I и II фазы фигитумумаба у больных раком легкого, толстой кишки, поджелудочной железы и яичников [24]. Некоторые антитела к ИФР-Р1 имеют перекрестное взаимодействие с инсулиновыми рецепторами (ИР), следствием активации которых является гипергликемия. Такие антитела также могут нарушить функцию ИР, что ведет к развитию толерантности к инсулину и нарушению углеводного обмена. С другой стороны, воздействие на инсулиновые рецепторы может повысить эффективность противоопухолевого лечения [9]. В экспериментальных моделях продемонстрирована эффективность ингибиторов тирозинкиназных рецепторов, и, в частности, ингибитора ИФР-Р1. Такое лечение подразумевает подавление не только ИФР-Р1, но и ИР вследствие их высокой гомологичности. Тем не менее несколько новых лекарственных препаратов обладают в 15-30 раз большей эффективностью в отношении ИФР-Р1, чем ИР. Так, NVP-AEW541 («Новартис», специфический ингибитор ИФР-Р1) подавляет ИФР-сигнальный путь в опухолевых ксенотрансплантатах и значительно снижает темпы роста ИФР-Р1-обусловленных сарком [25]. OSI-906 (линситиниб, «Астеллас Фарма») - потенциальный селективный тирозинкиназный ингибитор, подавляющий ИФР-Р1 и ИР, находится на этапе клинических исследований [21]. Комбинация линситиниба с паклитакселом 80 мг/м2 еженедельно среди 58 больных солидными опухолями была эффективна у 6 пациенток, стабилизация зарегистрирована в 25 случаях [30]. Несколько экспериментальных исследований показали противоопухолевую активность моноклональных антител к ИФР и ИР. Хотя только MEDI-573 дошел до этапа клинических исследований [29]. Таким образом, компоненты системы ИФР, обладающие сильным митогенным и антиапоптотическим действием, необходимы в процессах клеточного роста и дифференцировки. Взаимосвязь ИФР с VEGF, ключевым медиатором ангиогенеза, играет немаловажную роль в этиопатогенезе РЯ. А понимание молекулярной биологии рака станет основой для изучения таргетной терапии, направленной на блокирование активности отдельных молекул, ответственных за развитие и прогрессирование заболевания.

About the authors

R I Knyazev

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian

Email: sluwba@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

V V Barinov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I I Bokin

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files