Systemic drug therapy of metastatic pancreatic cancer

Full Text

Введение Заболеваемость злокачественными новообразованиями поджелудочной железы в 2014 г. составила 11,5 на 100 тыс. населения [1]. Ввиду скрытого течения и, как следствие, поздней диагностики, заболевание в большинстве случаев диагностируется на III-IV стадиях, когда основным методом лечения является системная лекарственная терапия. Эра монохимиотерапии при лечении рака поджелудочной железы До 2011 г. стандартом лечения больных местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы (РПЖ) была монохимиотерапия гемцитабином. Гемцитабин стал стандартом лечения больных РПЖ в конце 1990-х годов, придя на смену 5-фторурацилу. В рандомизированном исследовании, опубликованном в 1997 г., проводилось сравнение монотерапии гемцитабином с монотерапией 5-фторурацилом [2]. В исследовании приняли участие 126 больных местнораспространенным или метастатическим РПЖ. Оказалось, что терапия гемцитабином статистически значимо увеличивала и время до прогрессирования (с 0,9 до 2,3 мес; р=0,0002), и продолжительность жизни больных (с 4,4 до 5,7 мес; р=0,003). В данном исследовании оценка отдаленных результатов лечения была лишь вторичной целью. Первичной была оценка контроля болевого синдрома как одного из основных критериев оценки качества жизни при данном заболевании. Это отражало основную цель терапии этих больных в конце ХХ в. Гемцитабин значительно эффективнее боролся с болевым синдромом, чем 5-фторурацил: 24 и 5% больных отмечали уменьшение боли и употребления обезболивающих препаратов при применении гемцитабина и 5-фторурацила соответственно. Длительность клинического улучшения при применении гемцитабина была на 5 нед больше, чем при применении 5-фторурацила (табл. 1). На основании этого исследования гемцитабин на долгие годы стал стандартом лечения больных местнораспространенным или метастатическим РПЖ. В течение многих лет предпринимались многочисленные попытки улучшить результаты лечения этих больных за счет внедрения новых лекарственных препаратов. Практически все попытки оказались неудачными: и цитотоксические препараты (фторпиримидины, цисплатин, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед и др.), и препараты таргетного действия (антиангиогенные препараты, ингибиторы EGFR, MEK, mTOR, CTLA4, IGF1R и др.) самостоятельно или в сочетании с гемцитабином не превосходили последний с точки зрения продолжительности жизни больных или качества жизни [3-17]. Комбинация гемцитабина и капецитабина увеличила частоту объективных эффектов и время до прогрессирования, что, однако, не сказалось на продолжительности жизни больных [4]. Применение комбинации гемцитабина и ингибитора тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста, эрлотиниба, привело к статистически значимому увеличению продолжительности жизни больных РПЖ по сравнению с гемцитабином. Однако прибавка составила в среднем всего лишь 11 дней [11]. Формально американский (Food and Drug Administration - FDA) и европейский (European Medicines Agency - EMA) регуляторные органы одобрили комбинацию гемцитабина и эрлотиниба в качестве 1-й линии терапии метастатического РПЖ. В реальной практике скромное преимущество при высокой стоимости анти-EGFR тирозинкиназного ингибитора, а также значительном увеличении токсичности лечения данная комбинация не нашла широкого применения [18]. Более значительная прибавка в продолжительности жизни достигнута у больных с кожной сыпью, возникшей в течение 8 нед от начала лечения. Однако эта информация получена из ретроспективного анализа. Эти данные должны быть рассмотрены с осторожностью и только в качестве гипотезы, которая должна быть подтверждена или опровергнута в соответствующем исследовании. Новые схемы лекарственного лечения РПЖ FOLFIRINOX В 2011 г. впервые за всю историю изучения РПЖ опубликованы результаты исследования PRODIGE 4/ACCORD 11, которое продемонстрировало существенное и клинически значимое увеличение продолжительности жизни больных метастатическим РПЖ. В рамках данного исследования 342 больных метастатическим РПЖ были рандомизированы в одну из двух групп: группу химиотерапии по схеме FOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м2, иринотекан 180 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 болюс, 5-фторурацил 2400 мг/м2 46-часовая инфузия, интервал между курсами 14 дней) или группу монотерапии гемцитабином [19]. Частота объективных эффектов составила 31,6 и 9,4% в группах FOLFIRINOX и гемцитабина соответственно. Медианы времени без прогрессирования составили 6,4 и 3,3 мес, а медианы продолжительности жизни - 11,1 и 6,8 мес соответственно (табл. 2).Эти результаты оказались уникальными, поскольку впервые продолжительность жизни больных метастатическим РПЖ вплотную приблизилась к 1 году. Значительное увеличение продолжительности жизни произошло еще и потому, что применение режима FOLFIRINOX в 1-й линии автоматически переместило применение гемцитабина во 2-ю линию. Последовательное применение двух эффективных режимов химиотерапии в этой группе больных привело к достаточно высокой продолжительности жизни по сравнению с другими исследованиями. Эффективное лечение оказалось существенно более токсичным. Несмотря на то, что в исследование включались только больные со статусом ECOG 0-1 и без существенных осложнений опухолевого процесса, нейтропения 3-4-й степени выявлена в 46% случаев, тромбоцитопения 3-4-й степени встречалась в 9% случаев. Частыми осложнениями были слабость, рвота и диарея 3-4-й степени. Внедрение режима FOLFIRNOX в клиническую практику лечения больных РПЖ привело к многочисленным комментариям касательно его чрезмерно высокой токсичности. В итоге появились публикации, посвященные модификациям этого режима, - редукциям доз отдельных препаратов и рутинному применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) для первичной профилактики нейтропении [20]. Тем не менее все модификации режима FOLFIRINOX, направленные на снижение токсичности, не были оценены в отношении эффективности на адекватном числе больных, что ставит под сомнение схожую эффективность оригинального и модифицированных режимов. Nab-паклитаксел Успехи системной лекарственной терапии не ограничились внедрением режима FOLFIRINOX. В 2013 г. в клиническую практику лечения метастатического РПЖ вошел препарат nab-паклитаксел (Абраксан). Абраксан (ABI-007) - это нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм. Перспективность клинического использования данной формы известного и широко используемого препарата паклитаксела обоснована в первую очередь меньшей токсичностью nab- паклитаксела. Результаты доклинических исследований, в ходе которых nab-паклитаксел сравнивался с паклитакселом, показали, что nab-паклитаксел вызывает меньше токсических реакций, чем паклитаксел. Максимальная переносимая доза nab-паклитаксела примерно на 50% превышает максимальную переносимую дозу паклитаксела. В ходе дальнейших исследований двух форм паклитаксела в дозах, вызывающих схожие проявления токсичности, было продемонстрировано, что nab-паклитаксел по своей эффективности существенно превосходит паклитаксел [21]. Продемонстрирован синергизм комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела. D.Von Hoff и соавт. (2011 г.) продемонстрировали, что терапия гемцитабином вызывала регрессию опухоли у ксенографтов с карциномами поджелудочной железы в 18% случаев. Терапия nab-паклитакселом вызывала регрессию опухоли у ксенографтов в 36% случаев. При этом комбинация двух препаратов вызывала регрессию опухоли в 64% случаев. Авторы проанализировали состав стромы карцином, резистентных к гемцитабину. После лечения гемцитабином выявлена обильная десмопластическая строма. В отличие от этого, лечение nab- паклитакселом вызывало истощение стромы, что в свою очередь вызывало обогащение опухоли кровеносными сосудами. Улучшение васкуляризации способствовало доставке гемцитабина к опухолевым клеткам. Внутриопухолевая концентрация гемцитабина была в 2,8 раза выше при его комбинации с nab- паклитакселом по сравнению с монотерапией гемцитабином [22]. Исследование I/II фазы, первое клиническое исследование комбинации nab-паклитаксела с гемцитабином, во-первых, выявило максимальные переносимые дозы обоих препаратов, которые составили 125 мг/м2 для nab-паклитаксела и 1000 мг/м2 для гемцитабина в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного курса. Во-вторых, изученная клиническая эффективность лечения оказалась обнадеживающей: медиана времени без прогрессирования у больных метастатическим РПЖ составила 7,9 мес, а медиана продолжительности жизни - 12,2 мес [22, 23]. На основании этих данных инициировано исследование III фазы MPACT. Целью исследования было доказать превосходство режима гемцитабина с nab-паклитакселом по сравнению с монотерапией гемцитабином. В данном исследовании принял участие 861 больной с метастатическим РПЖ [24]. Для участия в исследовании отбирались только больные в удовлетворительном состоянии - статус Карновского 70% и более, без асцита, с нормальными уровнями билирубина и альбумина. Получены статистически значимые различия в пользу группы с nab-паклитакселом по всем критериям эффективности: в отношении частоты объективных эффектов, времени без прогрессирования и продолжительности жизни. Частота объективных эффектов увеличивалась с 7% на гемцитабине до 23% на комбинации гемцитабина с nab-паклитакселом. Медиана времени без прогрессирования увеличивалась с 3,7 до 5,5 мес, медиана продолжительности жизни - с 6,6 до 8,7 мес (табл. 3). Токсичность комбинации двух препаратов была выше. Нейтропения 3-4-й степени отмечена в 38% случаев, тромбоцитопения 3-4-й степени - в 13% случаев. В 26% случаев больные получали Г-КСФ вместе с комбинированной химиотерапией. Среди негематологической токсичности следует отметить высокую частоту периферической сенсорной полинейропатии 3-й степени, составившую 17%. Выбор оптимального режима химиотерапии Имея результаты исследований PRODIGE 4/ACCORD 11 и MPACT, включая критерии отбора больных и токсичность лечения, можно сделать вывод, что режимы FOLFIRINOX или комбинация гемцитабина с nab- паклитакселом могут быть назначены только больным в удовлетворительном состоянии без серьезной сопутствующей патологии (например, ишемии миокарда, декомпенсированного сахарного диабета) и существенных осложнений опухолевого процесса (например, выраженного дефицита массы тела, повышенного уровня билирубина или асцита с гипоальбуминемией). Больные, не удовлетворяющие этим критериям отбора, вряд ли смогут перенести химиотерапию подобной интенсивности. Оптимальной опцией для ослабленных больных становится монохимиотерапия гемцитабином или только симптоматическое лечение. Остается открытым вопрос, какой из двух режимов комбинированной химиотерапии предпочесть. Сравнительный анализ ограничений и технических сложностей применения двух режимов представлен в табл. 4. Из таблицы следует, что применение режима FOLFIRINOX сопровождается значительными трудностями: необходимость установки центрального венозного доступа на весь период лечения для проведения инфузии 5-фторурацила, проведение двухсуточной инфузии 5-фторурацила в амбулаторных условиях часто вызывает затруднения, почти в 1/2 случаев возникает потребность в применении Г-КСФ для профилактики нейтропении. Кроме того, FOLFIRINOX не изучался у больных старше 76 лет и противопоказан при повышенном креатинине или билирубине сыворотки. Оксалиплатин и иринотекан не зарегистрированы в РФ для терапии метастатического РПЖ, что также осложняет применение режима FOLFIRINOX в рутинной практике в России. Применение комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела не требует установки центрального венозного доступа, длительной инфузии и может быть реализовано амбулаторно. Эта терапия требует применения Г-КСФ только в 25% случаев. Данная комбинация также противопоказана при повышении уровня билирубина, но может применяться без редукции доз при почечной недостаточности с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин. Ответ на вопрос, какой режим более эффективен, может быть дан путем проведения исследования по прямому сравнению FOLXIRINOX и комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела. Однако так ли необходимо данное исследование? Описанные технические сложности применения FOLFIRINOX значительно ограничивают возможность его практического внедрения. В этом случае комбинация гемцитабина и nab- паклитаксела становится режимом выбора. Заключение Таким образом, результаты лечения больных метастатическим РПЖ определенно улучшились. Новые режимы химиотерапии активно применяются в мировой клинической практике как при метастатическом, так и при местнораспространенном РПЖ. Очевидно, что теперь в клинических исследованиях по терапии местнораспространенного и метастатического РПЖ в качестве группы контроля должна рассматриваться одна из этих двух современных комбинаций, а не монотерапия гемцитабином, как было ранее. По данным международной базы клинических исследований Clinicaltrilas.gov, значительное число исследований при РПЖ содержат комбинацию гемцитабина и nab-паклитаксела в качестве группы контроля. Оправдана попытка внедрить эти режимы в адъювантное лечение РПЖ. Клинические исследования, посвященные этому вопросу, сейчас ведутся.

About the authors

I A Pokataev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Pokia@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S A Tyulyandin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files