Brain metastases in her2-positive breast cancer: new opportunities for systemic therapy

Abstract


This article dials with the new opportunities for the treatment of HER2-positive breast cancer with the involvement of the central nervous system (CNS). In CEREBEL study was shown that trastuzumab was not inferior to lapatinib concerning the reduction the incidence of brain metastases and had statistically significant progression-free survival advantages. The new strategy of the 1st-line therapy in disseminated HER2-positive breast cancer is to apply dual receptor blockade using two monoclonal antibodies (trastuzumab + pertuzumab) in combination with taxanes. This approach has been highly effective, even in the patients with the involvement of the CNS: the addition of pertuzumab into the combination of trastuzumab + docetaxel has increased the median time to development of CNS metastases as first site of disease progression from 11,9 to 15 months, and median overall survival - from 26,3 to 34,4 months. On the progression of HER2-positive metastatic breast cancer after usage of trastuzumab and taxanes, the advantage of new drug - T-DM1 was proven over the combination of lapatinib and capecitabin, even in the patients with brain metastases: the advantage of median overall survival in these patients was reached 13,9 months.

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) продолжает занимать первое место в структуре онкологической заболевае- мости и смертности женского населения в большинстве развитых стран мира, включая и Российскую Федера- цию [1]. Ежегодно в нашей стране регистрируется более 60 тыс. новых случаев этого заболевания, исходно IV стадия выявляется у 9% пациенток, кроме того, более чем у 1/2 ра- дикально пролеченных больных в разные сроки после пер- вичного лечения возникают отдаленные метастазы [2, 3]. Синхронное с первичной опухолью метастатическое поражение головного мозга при РМЖ является достаточно редкой ситуацией (менее 1%), но в случае дальнейшего раз- вития болезни частота поражения центральной нервной системы (ЦНС) значительно возрастает, достигая 10-20% [4]. Среднее время от момента установления диагноза РМЖ до манифестации метастазов в головном мозге составляет 34 мес, а при аутопсии поражение ЦНС диагностируется уже в 30% случаев метастатического РМЖ (мРМЖ) [5, 6]. Известно, что риск поражения головного мозга мало связан с исходной степенью распространенности процесса и в наибольшей степени зависит от принадлежно- сти опухоли к тому или иному молекулярно-генетическо- му подтипу [7]. HER2-позитивный подвариант заболева- ния составляет 20-25% от всех случаев РМЖ, характеризу- ется агрессивным течением и высокой (до 40%) частотой развития метастазов в головном мозге [8-10]. Поражение ЦНС как первая локализация прогрессирования при HER2-позитивном подварианте РМЖ встречается досто- верно чаще, чем при HER2-негативных формах (2,7% vs 1,0%; p<0,01) [11]. Локальные виды лечения, такие как лучевая терапия, хи- рургия и стереотаксическая радиохирургия, играют важ- нейшую роль у больных с метастазами РМЖ в ЦНС. Так, лучевая терапия на головной мозг обеспечивает до 60% объ- ективных ответов и увеличивает медиану общей выживае- мости (ОВ) на 2-3 мес по сравнению с симптоматической терапией стероидами [12, 13]. С другой стороны, очевидно, что лечение больных с HER2-позитивным мРМЖ должно включать анти-HER2-препараты, однако тактика в отноше- нии оптимальных системных подходов остается неясной. классические подходы в системном лечении heR2-позитивного мРМЖ с поражением ЦНс Длительное время арсенал возможностей выбора си- стемной анти-HER2-терапии ограничивался монокло- нальным антителом (трастузумаб) и малой молекулой - ингибитором тирозинкиназ HER2 и EGFR лапатинибом. Наличие двух возможных путей блокады HER2-опосредо- ванного пути передачи сигнала привело исследователей к идее прямого сравнения эффективности трастузумаба и лапатиниба в 1-й линии терапии HER2-позитивного мРМЖ [14, 15]. В рандомизированном исследовании III фазы NCIC CTG MA731 больные с HER2-позитивным мРМЖ (n=652, центральное подтверждение HER2-статуса n=525) получали анти-HER2-терапию лапатинибом или трастузумабом до прогрессирования болезни в сочета- нии с химиотерапией таксанами в течение 24 нед (пакли- таксел 80 мг/м2 еженедельно или доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе с лапатинибом была достоверно меньше, чем в группе с трастузумабом: медианы ВБП 8,8 мес vs 11,4 мес, относительный риск (ОР)=1,33; 95% доверительный ин- тервал (ДИ) 1,06-1,67; p=0,001. У больных с центральным подтверждением HER2-статуса выигрыш в группе трасту- зумаба был еще более значительным: медианы ВБП 9,1 мес vs 13,6 мес; ОР=1,48; 95% ДИ 1,20-1,83; p<0,001. Диарея и сыпь 3-4-й степени чаще регистрировалась в группе ла- патиниба (p<0,001). Отмечена тенденция к увеличению ОВ в группе с трастузумабом по сравнению с лапатини- бом, причем при центральном подтверждении HER2-ста- туса различия были достоверными (ОР=1,47; 95% ДИ 1,03-2,09; р=0,03). Одним из важнейших вопросов в отношении лечения больных с HER2-позитивным РМЖ был вопрос о частоте поражения ЦНС на том или ином виде анти-HER2-тера- пии. В частности, предполагалось, что трастузумаб, пред- ставляющий собой моноклональное антитело (крупную молекулу - иммуноглобулин G1), не снижает риск разви- тия метастазов в головном мозге, а малая молекула - ин- гибитор тирозинкиназ EGFR и HER2 лапатиниб может проникать через гематоэнцефалический барьер и пре- пятствовать развитию метастазов. На первом этапе в рандомизированном исследовании III фазы сравнили эффективность комбинации лапати- ниб + капецитабин и монотерапии капецитабином при HER2-позитивном мРМЖ и оценили влияние лапатиниба на риск появления метастазов в ЦНС. Добавление лапати- ниба не только достоверно увеличивало медиану ВБП, но и снижало вероятность метастазирования в головной мозг: частота последующего поражения ЦНС составила 2% в группе с лапатинибом vs 6% на одном капецитабине, p<0,05 [16]. Для оценки роли трастузумаба было проведено рандо- мизированное исследование III фазы CEREBEL [17, 18], в котором у 540 больных HER2-позитивным мРМЖ без ме- тастазов в головном мозге сравнили эффективность ком- бинаций на основе лапатиниба или трастузумаба в отно- шении частоты поражения ЦНС при дальнейшем про- грессировании болезни. Необходимо отметить, что в скрининг включались пациентки без симптомов со сто- роны ЦНС, однако при магнитно-резонансной томогра- фии у 20% больных (т.е. у каждой 5-й) были выявлены ок- культные метастазы в головном мозге (факт, очень важ- ный для врачей-клиницистов). Такие случаи из програм- мы исключались, а оставшиеся пациентки рандомизиро- вались на терапию комбинацией лапатиниб + капецита- бин (n=271) или трастузумаб + капецитабин (n=269). Ча- стота поражения ЦНС как первой локализации прогрес- сирования не различалась между сравниваемыми группа- ми и составила 3% vs 5% соответственно (р=0,36), одина- ковыми были также частота поражения ЦНС в любое вре- мя (7% vs 6%, ОР=1,14; 95% ДИ 0,52-2,51; р=0,8646) и медиана времени до поражения ЦНС (5,7 мес vs 4,4 мес). Вторичной целью было прямое сравнение показателей выживаемости. Как и в первом исследовании, трастузумаб превосходил лапатиниб по ВБП (ОР=1,30; 95% ДИ 1,04- 1,64) и ОВ (ОР=1,34; 95% ДИ 0,95-1,64). Таким образом, исследования по прямому сравнению моноклонального антитела трастузумаб и ингибитора ти- розинкиназы лапатиниб при HER2-позитивном мРМЖ показали, что трастузумаб не уступает лапатинибу в отно- шении снижения риска развития метастазов в ЦНС и пре- восходит его по показателям выживаемости. Результатом исследования CEREBEL стал очень важный в практическом отношении вывод об обоснованности на- значения моноклональных антител при метастазах HER2- позитивного РМЖ в головном мозге. Этот вывод был под- твержден анализом эффективности разных видов лече- ния больных с метастазами в ЦНС и гиперэкспрессией HER2/neu (n=80), представленным R.Bartsch и соавт. [19]. При проведении только лучевой терапии медиана выжи- ваемости больных составила 3 мес, лучевой и химиотера- пии - 9 мес, а лучевой терапии, химиотерапии и трастузу- маба - 13 мес. Наиболее эффективным оказался подход, включавший лучевую терапию, химиотерапию и двойную блокаду HER2 (трастузумаб + лапатиниб): в этой группе при медиане наблюдения более 2 лет медиана ОВ не до- стигнута. Новые препараты в терапии heR2-позитивного мРМЖ Комбинация пертузумаба с трастузумабом (двойная блокада HER2) Известно, что рецептор HER2 не имеет собственных ак- тивирующих лигандов (факторов роста), а все известные лиганды взаимодействуют с другими рецепторами этого семейства. Трастузумаб связывается с четвертым субдоме- ном внеклеточной части HER2, блокирует рецептор, ин- гибирует лиганд-независимую HER2-опосредованную ак- тивацию митогенного сигнала, а также активирует им- мунные механизмы (антителозависимую цитотоксич- ность). Пертузумаб представляет собой новое гуманизи- рованное моноклональное антитело, взаимодействующее с другим (вторым) субдоменом рецептора. Этот субдомен непосредственно участвует в димеризации HER2 (в ос- новном, с HER3, который имеет собственные активирую- щие факторы роста). Блокируя второй субдомен HER2, пертузумаб предотвращает лиганд-опосредованную гете- родимеризацию и активацию рецепторов семейства HER. Таким образом, совместное применение двух монокло- нальных антител пертузумаба и трастузумаба к разным субдоменам рецептора HER2 приводит к его комплексной блокаде. Клиническая оценка преимущества двойной блокады в широкой популяции больных HER2-позитивным мРМЖ бы- ла проведена в рандомизированном двойном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании III фазы CLEOPATRA [20-25]. Новую комбинацию пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=402) сравнили со стандартным режимом терапии 1-й линии трастузумаб + доцетаксел (n=406). Включались пациентки с местнорецидивирующей, местнораспространенной нерезектабельной или мета- статической формами болезни, без клинически или ра- диологически подтвержденных метастазов в головном мозге. Сравниваемые группы были абсолютно сбаланси- рованными по всем основным прогностическим харак- теристикам. Доцетаксел применяли не менее 6 циклов, анти-HER2-терапию продолжали до прогрессирования болезни. Во всей популяции больных распространенным HER2- позитивным РМЖ применение двойной блокады пертузу- маб + трастузумаб в комбинации с доцетакселом достовер- но увеличило все показатели эффективности, включая ВБП, ОВ и частоту объективного ответа, по сравнению со стан- дартной терапией трастузумаб/плацебо + доцетаксел. Окончательный анализ ОВ и обновленные данные по ВБП для всей популяции были доложены на ESMO-2014 (табл. 1). Включение пертузумаба увеличило медиану ВБП на 6,3 мес по сравнению с контролем (ОР=0,68; 95% ДИ 0,58-0,80; р<0,0001). Выигрыш от применения двойной блокады не таблица 1. Результаты исследования cleopaTRa (сравнение двойной блокады пертузумаб + трастузумаб со стандартной терапией 1-й линии heR2-позитивного мРМЖ) Показатель Плацебо + трастузумаб + доцетаксел Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел ОР р медиана вБП*, мес 12,4 18,7 0,68 <0,0001 медиана ов, мес 40,8 56,5 0,68 0,0002 объективный ответ, n (%) 233/336 (69,3%) 275/343 (80,2%) 0,001 *обновленный анализ, оценка исследователей. зависел от предшествующего адъювантного или неоадъю- вантного применения трастузумаба: в группе из 88 пациен- ток, которые ранее получали трастузумаб, медиана ВБП со- ставила 16,9 мес vs 10,4 мес (ОР=0,62; 95% ДИ 0,35-1,07). Среди 288 больных, которые ранее трастузумаб не получа- ли, абсолютный выигрыш от добавления пертузумаба был еще большим и достиг 9,0 мес (медианы ВБП 21,6 мес vs 12,6 мес, ОР=0,60, 95% ДИ 0,43-0,83). Частота объективного ответа была также выше при добавлении пертузумаба к стандартной терапии 1-й линии (см. табл. 1). Особенно впечатляющими были результаты анализа ОВ. Выигрыш от добавления пертузумаба во всей популя- ции назван экспертами беспрецедентным и составил +15,7 мес, медиана ОВ при двойной блокаде достигла 56,5 мес (ОР=0,68; 95% ДИ 0,56-0,84; р=0,0002). Существенных различий в частоте нежелательных яв- лений при добавлении пертузумаба не зарегистрирова- но. Интересно, что в группе с пертузумабом дисфункция левого желудочка 3-й и более степени отмечалась даже реже (1,2%), чем при применении одного трастузумаба (2,8%); снижение фракции выброса левого желудочка бо- лее чем на 10% также отмечалось реже в группе с пертузу- мабом (3,8%) по сравнению со стандартной терапией (6,6%). Как мы уже говорили ранее, в исследование CLEOPATRA включались больные без поражения ЦНС. Поскольку ос- новным предметом нашего обсуждения является систем- ное лечение метастазов в головном мозге при HER2-пози- тивном мРМЖ, рассмотрим более подробно подгруппу, в которой метастазы в головном мозге оказались первой локализацией прогрессирования заболевания [24]. Прогрессирование только в головном мозге было вы- явлено у 106 пациенток: у 55 из группы двойной блокады пертузумаб + трастузумаб (+доцетаксел) и у 51 из группы стандартной терапии 1-й линии плацебо + трастузумаб (+доцетаксел). Еще у 8 и 11 больных соответственно кро- ме метастазов в головном мозге было обнаружено про- грессирование и по другим очагам. Таким образом, пора- жение ЦНС как первая локализация прогрессирования регистрировалось в целом с одинаковой частотой: 15,7% (63 из 402) в группе двойной блокады и 15,3% (62 из 406) в группе плацебо. Однако время до поражения ЦНС, а так- же продолжительность жизни больных в сравниваемых подгруппах значительно различались. Для оценки влияния пертузумаба на развитие метаста- зов в головном мозге при контролируемых экстракрани- альных очагах в представленный ниже поданализ были включены больные с поражением только ЦНС. На рис. 1 представлены кривые времени до выявления метастазов в головном мозге в группе с пертузумабом и без него. Как и ранее (при оценке выживаемости без прогрессирования во всей популяции), так и в отношении времени до пора- жения головного мозга новая стратегия оказалась более эффективной (рис. 1). Добавление пертузумаба привело к достоверному увеличению времени до выявления мета- стазов в ЦНС (медианы 15 мес. vs 11,9 мес., ОР=0,58; 95% ДИ 0,39-0,85; р=0,0048), риc. 1. Аналогичные данные получены в отношении такого важ- ного показателя, как продолжительность жизни (рис. 2). В группе больных с выявленным при прогрессировании по- ражении ЦНС применение двойной блокады (пертузумаб + трастузумаб) ассоциировалось с тенденцией к увеличению медианы ОВ на 8,1 мес по сравнению с контролем (медианы ОВ 34,4 мес vs 26,3 мес, ОР=0,66; 95% ДИ 0,39-1,11; р=0,1139); см. рис. 2. Таким образом, включение нового анти-HER2 монокло- нального антитела (МКА) пертузумаба в режим стан- дартной терапии 1-й линии HER2-позитивного мРМЖ достоверно увеличивает эффективность лечения, вклю- чая и показатель продолжительности жизни, при сравнимой (или даже меньшей) токсичности. Выигрыш от двойной блокады реализуется, в том числе, в увеличе- нии времени до поражения ЦНС и сопровождается тен- денцией к увеличению общей выживаемости больных с метастазами в головном мозге. T-Dm1 в поздних линиях терапии heR2- позитивного мРМЖ с поражением ЦНс Трастузумаб-DM1 (T-DM1) - первый препарат из ново- го класса конъюгатов моноклональных антител с цито- статиками - представляет собой соединение трастузума- ба и химиопрепарата DM1 (деривата мейнтанзина). Мейнтазин является антимикротрубочковым агентом (блокатор митоза) и по механизму действия близок к вин- ка-алкалоидам, однако отличается высокой токсич- ностью, из-за которой его изучение в свое время было прекращено. Позднее производное мейнтазина присо- единили к молекуле трастузумаба в виде конъюгата МКА- Рис. 1. Время до поражения ЦНс как первой локализации про- грессирования у больных с метастатическим heR2-позитив- ным РМЖ: сравнение терапии 1-й линии пертузумаб + трастузу- маб + доцетаксел vs плацебо + трастузумаб + доцетаксел (под- групповой анализ из исследования cleopaTRa). Рис. 2. ОВ больных с метастазами heR2-позитивного РМЖ в ЦНс: сравнение терапии пертузумаб + трастузумаб + доцетак- сел vs плацебо + трастузумаб + доцетаксел (подгрупповой ана- лиз из исследования cleopaTRa). таблица 2. результаты исследования EMILIA во всей популяции: T-DM1 vs лапатиниб + капецитабин при HER2-позитивном мрмЖ после трастузумаба и таксанов Показатель T-Dm1 лапатиниб + капецитабин ОР р медиана вБП*, мес 9,6 6,4 0,65 <0,001 медиана ов, мес 30,9 25,1 0,68 <0,001 объективный ответ*, % 43,6% 30,8% - <0,001 *независимая оценка. Рис. 3. ОВ больных с метастазами heR2-позитивного РМЖ в ЦНс: T-Dm1 vs лапатиниб + капецитабин (подгрупповой анализ из исследования emilia). Рис 4. Подгрупповой анализ ВБП в исследовании Th3Resa: T-Dm1 vs терапия по выбору врача. цитостатик (T-DM1); в результате получился препарат, со- стоящий из антитела и токсического агента. «Узнающая» часть молекулы препарата (МКА трастузумаб) присоеди- няется к рецептору HER2 на опухолевой клетке, затем об- разовавшийся комплекс рецептор-T-DM1 подвергается интернализации, эндоцитозу и разрушается уже внутри клетки. В результате молекула цитостатика освобождается непосредственно в опухолевой клетке, блокируя ее митоз и вызывая апоптоз, что приводит к улучшению терапевти- ческого индекса деривата мейнтазина при сохранении биологических эффектов трастузумаба [26]. В рандомизированном исследовании III фазы EMILIA сравнили эффективность нового препарата T-DM1 со стандартной комбинацией лапатиниб + капецитабин при прогрессировании болезни после терапии с трастузума- бом и таксанами в широкой популяции больных распро- страненным HER2-позитивным РМЖ [27]. В исследование включена 991 пациентка, все или ранее получали трасту- зумаб + таксаны в 1-й линии терапии HER2-позитивного мРМЖ, или прогрессировали в срок до 6 мес от оконча- ния адъювантного лечения (истинная трастузумаб-так- сан-резистентность). Во всей популяции T-DM1 продемонстрировал досто- верные преимущества по всем показателям эффективно- сти, включая ОВ (медианы ОВ 30,9 мес vs 25,1 мес; ОР=0,68; 95% ДИ 0,55-0,85; p<0,001), ВБП и частоту объективного ответа (табл. 2). Кроме того, T-DM1 превосхо- дил комбинацию лапатиниб + капецитабин по безопасно- сти: нежелательные явления 3-4-й степени в группе T-DM1 регистрировались реже (57% vs 41%). В исследование были включены в том числе 95 пациен- ток с метастазами в головном мозге. Поражение ЦНС у них не было единственным проявлением заболевания, лучевая терапия должна была закончиться не менее чем за 14 дней. При рандомизации пациентки с метастазами в ЦНС были распределены в группу T-DM1 (n=50) или лапа- тиниб + капецитабин (n=45). Дополнительно проведен- ный подгрупповой анализ показал, что продолжитель- ность жизни больных с метастазами в головном мозге, по- лучавших T-DM1, была достоверно больше, чем на комби- нации лапатиниб + капецитабин [28, 29]. Выигрыш в груп- пе T-DM1 при поражении ЦНС достиг +13,9 мес, медианы ОВ 26,8 мес vs 12,9 мес, ОР=0,58; 95% ОР=0,382; 95% ДИ 0,184-0,795; р=0,0081 (рис. 3). По результатам рандомизированного исследования III фазы препарат T-DM1 стал новым стандартом лечения больных HER2-позитивным мРМЖ с прогрессированием после трастузумаба и таксанов. Преимущества T-DM1 бы- ли продемонстрированы в том числе при метастазах в го- ловном мозге. Еще одно крупное рандомизированное исследование III фазы TH3RESA было посвящено изучению T-DM1 в бо- лее поздних линиях терапии у интенсивно-предлечен- ных больных HER2+ мРМЖ [30]. Включено 602 пациентки, ранее получившие не менее 2 предшествующих линий анти-HER2 терапии по поводу распространенной формы заболевания (обязательно - и трастузумаб, и лапатиниб), а также таксаны. При этом 4-5 линий терапии в анамнезе имели 37% группы T-DM1 и 33% больных группы контро- ля, 6 и более линий - 30% и 28% соответственно. Рандоми- зация проводилась на 2 рукава: T-DM1 или терапия по вы- бору исследователя. Последняя группа включала повтор- ное применение трастузумаба у 80% пациенток (или с другой химиотерапией, или с гормонотерапией, или с ла- патинибом), лапатиниб с химиотерапией назначили в 3% случаев, только монохимиотерапию - в 17%. Это исследование также продемонстрировало досто- верные преимущества T-DM1 во всей популяции по ВБП по сравнению с терапией по выбору врача (медиана ВБП 6,2 мес vs 3,3 мес, ОР=0,528; p<0,001), причем выигрыш ре- гистрировался независимо от возраста, региона, расы, об- щего состояния, рецепторного статуса, числа предше- ствующих линий лечения, наличия висцеральных мета- стазов и метастазов в головной мозг. Поражение ЦНС было выявлено у 67 из включенных в исследование TH3RESA пациенток, преимущества T-DM1 по ВБП в этой подгруппе были даже несколько большими (ОР=0,47; 95% ДИ 0,24-0,89), чем у больных без метаста- зов в ЦНС (ОР=0,53; 95% ДИ 0,42-0,66); рис. 4. Таким образом, T-DM1 продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость при примене- нии его в качестве «терапии спасения» у интенсивно- предлеченных больных HER2-позитивным мРМЖ, вклю- чая подгруппу с поражением ЦНС. Необходимо отметить, что важнейший вопрос опти- мальной последовательности или сочетания локального и системного подходов в лечении метастазов HER2-пози- тивного РМЖ в головном мозге до настоящего времени остается неясным и зависит в том числе от наличия экс- тракраниальных очагов и клинического течения заболе- вания. Как мы уже говорили ранее, одним из вариантов выбора при HER2-позитивном мРМЖ с поражением ЦНС является комбинация ингибитора тирозинкиназы рецеп- торов HER2 и EGFR лапатиниба с капецитабином. В не- большом одноцентровом однорукавном исследовании II фазы LANDSCAPE этот режим был применен в качестве инициальной терапии у больных с множественными ме- тастазами HER2-позитивного РМЖ в ЦНС и увеличил вре- мя до проведения лучевой терапии. Эффективность ком- бинации составила 65,9%, медианы ВБП и ОВ - 5,5 и 17 мес соответственно [31]. Более четко вопрос об опти- мальном времени проведения лучевой терапии и ее соче- тании с анти-HER2-препаратами будет решен после полу- чения результатов проводимых исследований. Завершая наш обзор, необходимо отметить, что веро- ятность развития метастазов в головной мозге при HER2-позитивном подварианте РМЖ очень высока. До последнего времени возможности системной анти- HER2-терапии ограничивались наличием только двух препаратов (трастузумаба и лапатиниба), однако сегодня мы можем говорить о существенном расширении арсенала средств для лечения метастатической формы заболевания. Как показали рандомизированные клинические иссле- дования, проведенные в широкой популяции пациенток, наиболее эффективным режимом терапии 1-й линии яв- ляется применение двойной HER2-блокады (трастузумаб + пертузумаб) в комбинации с таксаном. Кроме выигрыша в показателях выживаемости, добавление пертузумаба приводит к достоверному увеличению времени до вы- явления метастазов в головном мозге. В других программах, изучавших оптимальную страте- гию лечения HER2-позитивного РМЖ после применения трастузумаба и таксанов, было доказано преимущество нового препарата T-DM1 перед комбинацией лапатиниба с капецитабином. T-DM1 показал также свою высокую эф- фективность в качестве «терапии спасения» у интенсив- но-предлеченных больных метастатическим HER2-пози- тивным мРМЖ с прогрессированием после таксанов, тра- стузумаба и лапатиниба. Подгрупповой анализ, проведен- ный в этих исследованиях, подтвердил преимущества T-DM1 у больных с поражением ЦНС.

About the authors

E V Artamonova

N.N.Blochin Russian Cancer Research Center

Email: artamonovae@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

L V Manziuk

N.N.Blochin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

  1. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (Заболеваемость и смертность). М., 2015.
  3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. М., 2014.
  4. Tsukada Y, Fouad A, Pickren J.W, Lane W.W. Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study. Cancer 1983; 52: 2349-54.
  5. Cho S.Y, Choi H.Y. Causes of death and metastatic patterns in patients with mammary cancer. Ten - year autopsy study. Am J Clin Pathol 1980; 73: 232-4.
  6. Chang E, Lob S. Diagnosis and Management of Central Nervous System Metastases from Breast Cancer. The Oncologist 2003; 8 (5): 398-410.
  7. Lin N.U, Bellon J.R, Winer E.P. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3608-17.
  8. Slamon D.J, Godolphin W, Jones L.A et al. Studies of the HER-2/neu proto - oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989; 244: 707-12.
  9. Burstein H.J, Lieberman G, Slamon D.J et al. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer treated with first - line trastuzumab - based therapy. Ann Oncol 2005; 16: 1772-7.
  10. Wardley A.M, Danson S, Clayton A.J et al. High incidence of brain metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer at a large cancer center. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 61a, abstr 241.
  11. Pestalozzi B.C, Zahrieh D, Price K.N et al. Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Ann Oncol 2006; 17: 935-44.
  12. Khuntia D, Brown P, Li J et al. Whole - brain radiotherapy in the management of brain metastasis. J Clin Oncol 2006; 24: 1295-304.
  13. Hikino H, Yamada T, Johbara K et al. Potential role of chemo - radiation with oral capecitabine in a breast cancer patient with central nervous system relapse. Breast 2006; 15: 97-9.
  14. Gelmon K.A, Boyle F, Kaufman B et al. Open - label phase III randomized kontrolled trial comparing taxane - based chemotherapy (Tax) with lapatinib (L) or trastuzumab (T) as first - line therapy for women with HER2+ metastatic breast cancer: Interim analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF 108919. ASCO 2012, Journal of Clinical Oncology, 2012; ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2012; 30 (18) (Suppl.),: LBA671.
  15. Gelmon K.A, Boyle F, Kaufman B et al. Lapatinib or trastuzumab plus taxane therapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor-2-positive advanced breast cancer% final results of NCIC CTG MA.31. JCO 2015; 33 (14): 1574-83.
  16. Geyer C.E, Martin A, Newstat B et al. Lapatinib (L) plus capecitabine (C) in HER2+ advanced breast cancer (ABC): Genomic and updated efficacy data. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J Clin Oncol 2007; 25 (18S): Abstract 1035.
  17. Pivot X, Semiglazov V, Zurawski B et al. CEREBEL (EGF111438): An open label randomized phase III study comparing the incidence of CNS metastases in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (MBC), treated with lapatinib plus capecitabine (LC) versus trastuzumab plus capecitabine (TC). Oral presentation and abstract presented at: European Society for Medical Oncology; October 1, 2012; Vienna, Austria. ESMO Oral Presentation, 2012. Available at: http://abstracts.webges.com/myitinerary/ session-128.html?congress=esmo2012. Accessed January 14, 2013.
  18. Pivot X, Manikhas A, Zurawski B et al. CEREBEL (EGF111438): A Phase III, Randomized, Open Label study of lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine in patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 metastatic breast cancer. JCO 2016; 33 (14): 1564-73.
  19. Bartsch R, Berghoff A, Pluschnig U et al. Impact of anti-HER2 therapy on overall survival in HER2-overexpressing breast cancer patients with brain metastases. Br J Cancer 2012; 106: 25-31.
  20. Baselga J, Cortes J, Kim S.B et al. Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 336: 109-19.
  21. Swain S.M, Kim S-B, Cortés J et al. Confirmatory overall survival (OS) analysis of CLEOPATRA: a randomized, double - blind, placebo - controlled Phase III study with pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive first - line (1L) metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res 2012; 72 (15) (Suppl.): Abstract P5-18-26.
  22. Swain S.M, Kim S.B, Cortes J et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2 - positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomized, double - blind, placebo - controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013; 14: 461-71.
  23. Swain S, Baselga J, Kim S et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: 724-34.
  24. Swain S, Baselga J, Miles D et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: results from the randomized phase III study CLEOPATRA. Ann Oncol 2014; 25: 1116-21.
  25. Swain S.M, Kim S-B, Cortés J et al. Final overall survival (OS) analysis from CLEOPATRA study of first - line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). ESMO 2014: Abstr. 350 Oral Presentation 28.09.2014, Madrid.
  26. Lewis Phillips G.D, Li G, Dugger D et al. Targeting HER2-Positive Breast Cancer with Trastuzumab-DM1, an Antibody-Cytotoxic Drug Conjugate. Cancer Res 2008; 68: 22, p. 9280-90.
  27. Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab Emtansine for HER2- Positive Advanced Breast Cancer. N Eng J Med 2012; 367: 1783-91.
  28. Krop I, Lin N, Blackwell K et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs Lapatinib Plus Capecitabine in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer and Central Nervous System Metastases: Results From a Retrospective Exploratory Analysis of EMILIA. SABCS 2013: P4-12- 27 (and associated poster presentation).
  29. Krop I, Lin N, Blackwell K et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA Annals of Oncology 2015; 26 (1): 113-19.
  30. Krop I.E, Kim S.B, Gonzalez-Martin A et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) versus treatment of physician's choice for pretreated HER2- positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open - label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (7): 689-99.
  31. Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2- positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): A single - group phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 64-71.

Statistics

Views

Abstract - 114

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies