Brain metastases in her2-positive breast cancer: new opportunities for systemic therapy

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) продолжает занимать первое место в структуре онкологической заболевае- мости и смертности женского населения в большинстве развитых стран мира, включая и Российскую Федера- цию [1]. Ежегодно в нашей стране регистрируется более 60 тыс. новых случаев этого заболевания, исходно IV стадия выявляется у 9% пациенток, кроме того, более чем у 1/2 ра- дикально пролеченных больных в разные сроки после пер- вичного лечения возникают отдаленные метастазы [2, 3]. Синхронное с первичной опухолью метастатическое поражение головного мозга при РМЖ является достаточно редкой ситуацией (менее 1%), но в случае дальнейшего раз- вития болезни частота поражения центральной нервной системы (ЦНС) значительно возрастает, достигая 10-20% [4]. Среднее время от момента установления диагноза РМЖ до манифестации метастазов в головном мозге составляет 34 мес, а при аутопсии поражение ЦНС диагностируется уже в 30% случаев метастатического РМЖ (мРМЖ) [5, 6]. Известно, что риск поражения головного мозга мало связан с исходной степенью распространенности процесса и в наибольшей степени зависит от принадлежно- сти опухоли к тому или иному молекулярно-генетическо- му подтипу [7]. HER2-позитивный подвариант заболева- ния составляет 20-25% от всех случаев РМЖ, характеризу- ется агрессивным течением и высокой (до 40%) частотой развития метастазов в головном мозге [8-10]. Поражение ЦНС как первая локализация прогрессирования при HER2-позитивном подварианте РМЖ встречается досто- верно чаще, чем при HER2-негативных формах (2,7% vs 1,0%; p<0,01) [11]. Локальные виды лечения, такие как лучевая терапия, хи- рургия и стереотаксическая радиохирургия, играют важ- нейшую роль у больных с метастазами РМЖ в ЦНС. Так, лучевая терапия на головной мозг обеспечивает до 60% объ- ективных ответов и увеличивает медиану общей выживае- мости (ОВ) на 2-3 мес по сравнению с симптоматической терапией стероидами [12, 13]. С другой стороны, очевидно, что лечение больных с HER2-позитивным мРМЖ должно включать анти-HER2-препараты, однако тактика в отноше- нии оптимальных системных подходов остается неясной. классические подходы в системном лечении heR2-позитивного мРМЖ с поражением ЦНс Длительное время арсенал возможностей выбора си- стемной анти-HER2-терапии ограничивался монокло- нальным антителом (трастузумаб) и малой молекулой - ингибитором тирозинкиназ HER2 и EGFR лапатинибом. Наличие двух возможных путей блокады HER2-опосредо- ванного пути передачи сигнала привело исследователей к идее прямого сравнения эффективности трастузумаба и лапатиниба в 1-й линии терапии HER2-позитивного мРМЖ [14, 15]. В рандомизированном исследовании III фазы NCIC CTG MA731 больные с HER2-позитивным мРМЖ (n=652, центральное подтверждение HER2-статуса n=525) получали анти-HER2-терапию лапатинибом или трастузумабом до прогрессирования болезни в сочета- нии с химиотерапией таксанами в течение 24 нед (пакли- таксел 80 мг/м2 еженедельно или доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе с лапатинибом была достоверно меньше, чем в группе с трастузумабом: медианы ВБП 8,8 мес vs 11,4 мес, относительный риск (ОР)=1,33; 95% доверительный ин- тервал (ДИ) 1,06-1,67; p=0,001. У больных с центральным подтверждением HER2-статуса выигрыш в группе трасту- зумаба был еще более значительным: медианы ВБП 9,1 мес vs 13,6 мес; ОР=1,48; 95% ДИ 1,20-1,83; p<0,001. Диарея и сыпь 3-4-й степени чаще регистрировалась в группе ла- патиниба (p<0,001). Отмечена тенденция к увеличению ОВ в группе с трастузумабом по сравнению с лапатини- бом, причем при центральном подтверждении HER2-ста- туса различия были достоверными (ОР=1,47; 95% ДИ 1,03-2,09; р=0,03). Одним из важнейших вопросов в отношении лечения больных с HER2-позитивным РМЖ был вопрос о частоте поражения ЦНС на том или ином виде анти-HER2-тера- пии. В частности, предполагалось, что трастузумаб, пред- ставляющий собой моноклональное антитело (крупную молекулу - иммуноглобулин G1), не снижает риск разви- тия метастазов в головном мозге, а малая молекула - ин- гибитор тирозинкиназ EGFR и HER2 лапатиниб может проникать через гематоэнцефалический барьер и пре- пятствовать развитию метастазов. На первом этапе в рандомизированном исследовании III фазы сравнили эффективность комбинации лапати- ниб + капецитабин и монотерапии капецитабином при HER2-позитивном мРМЖ и оценили влияние лапатиниба на риск появления метастазов в ЦНС. Добавление лапати- ниба не только достоверно увеличивало медиану ВБП, но и снижало вероятность метастазирования в головной мозг: частота последующего поражения ЦНС составила 2% в группе с лапатинибом vs 6% на одном капецитабине, p<0,05 [16]. Для оценки роли трастузумаба было проведено рандо- мизированное исследование III фазы CEREBEL [17, 18], в котором у 540 больных HER2-позитивным мРМЖ без ме- тастазов в головном мозге сравнили эффективность ком- бинаций на основе лапатиниба или трастузумаба в отно- шении частоты поражения ЦНС при дальнейшем про- грессировании болезни. Необходимо отметить, что в скрининг включались пациентки без симптомов со сто- роны ЦНС, однако при магнитно-резонансной томогра- фии у 20% больных (т.е. у каждой 5-й) были выявлены ок- культные метастазы в головном мозге (факт, очень важ- ный для врачей-клиницистов). Такие случаи из програм- мы исключались, а оставшиеся пациентки рандомизиро- вались на терапию комбинацией лапатиниб + капецита- бин (n=271) или трастузумаб + капецитабин (n=269). Ча- стота поражения ЦНС как первой локализации прогрес- сирования не различалась между сравниваемыми группа- ми и составила 3% vs 5% соответственно (р=0,36), одина- ковыми были также частота поражения ЦНС в любое вре- мя (7% vs 6%, ОР=1,14; 95% ДИ 0,52-2,51; р=0,8646) и медиана времени до поражения ЦНС (5,7 мес vs 4,4 мес). Вторичной целью было прямое сравнение показателей выживаемости. Как и в первом исследовании, трастузумаб превосходил лапатиниб по ВБП (ОР=1,30; 95% ДИ 1,04- 1,64) и ОВ (ОР=1,34; 95% ДИ 0,95-1,64). Таким образом, исследования по прямому сравнению моноклонального антитела трастузумаб и ингибитора ти- розинкиназы лапатиниб при HER2-позитивном мРМЖ показали, что трастузумаб не уступает лапатинибу в отно- шении снижения риска развития метастазов в ЦНС и пре- восходит его по показателям выживаемости. Результатом исследования CEREBEL стал очень важный в практическом отношении вывод об обоснованности на- значения моноклональных антител при метастазах HER2- позитивного РМЖ в головном мозге. Этот вывод был под- твержден анализом эффективности разных видов лече- ния больных с метастазами в ЦНС и гиперэкспрессией HER2/neu (n=80), представленным R.Bartsch и соавт. [19]. При проведении только лучевой терапии медиана выжи- ваемости больных составила 3 мес, лучевой и химиотера- пии - 9 мес, а лучевой терапии, химиотерапии и трастузу- маба - 13 мес. Наиболее эффективным оказался подход, включавший лучевую терапию, химиотерапию и двойную блокаду HER2 (трастузумаб + лапатиниб): в этой группе при медиане наблюдения более 2 лет медиана ОВ не до- стигнута. Новые препараты в терапии heR2-позитивного мРМЖ Комбинация пертузумаба с трастузумабом (двойная блокада HER2) Известно, что рецептор HER2 не имеет собственных ак- тивирующих лигандов (факторов роста), а все известные лиганды взаимодействуют с другими рецепторами этого семейства. Трастузумаб связывается с четвертым субдоме- ном внеклеточной части HER2, блокирует рецептор, ин- гибирует лиганд-независимую HER2-опосредованную ак- тивацию митогенного сигнала, а также активирует им- мунные механизмы (антителозависимую цитотоксич- ность). Пертузумаб представляет собой новое гуманизи- рованное моноклональное антитело, взаимодействующее с другим (вторым) субдоменом рецептора. Этот субдомен непосредственно участвует в димеризации HER2 (в ос- новном, с HER3, который имеет собственные активирую- щие факторы роста). Блокируя второй субдомен HER2, пертузумаб предотвращает лиганд-опосредованную гете- родимеризацию и активацию рецепторов семейства HER. Таким образом, совместное применение двух монокло- нальных антител пертузумаба и трастузумаба к разным субдоменам рецептора HER2 приводит к его комплексной блокаде. Клиническая оценка преимущества двойной блокады в широкой популяции больных HER2-позитивным мРМЖ бы- ла проведена в рандомизированном двойном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании III фазы CLEOPATRA [20-25]. Новую комбинацию пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=402) сравнили со стандартным режимом терапии 1-й линии трастузумаб + доцетаксел (n=406). Включались пациентки с местнорецидивирующей, местнораспространенной нерезектабельной или мета- статической формами болезни, без клинически или ра- диологически подтвержденных метастазов в головном мозге. Сравниваемые группы были абсолютно сбаланси- рованными по всем основным прогностическим харак- теристикам. Доцетаксел применяли не менее 6 циклов, анти-HER2-терапию продолжали до прогрессирования болезни. Во всей популяции больных распространенным HER2- позитивным РМЖ применение двойной блокады пертузу- маб + трастузумаб в комбинации с доцетакселом достовер- но увеличило все показатели эффективности, включая ВБП, ОВ и частоту объективного ответа, по сравнению со стан- дартной терапией трастузумаб/плацебо + доцетаксел. Окончательный анализ ОВ и обновленные данные по ВБП для всей популяции были доложены на ESMO-2014 (табл. 1). Включение пертузумаба увеличило медиану ВБП на 6,3 мес по сравнению с контролем (ОР=0,68; 95% ДИ 0,58-0,80; р<0,0001). Выигрыш от применения двойной блокады не таблица 1. Результаты исследования cleopaTRa (сравнение двойной блокады пертузумаб + трастузумаб со стандартной терапией 1-й линии heR2-позитивного мРМЖ) Показатель Плацебо + трастузумаб + доцетаксел Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел ОР р медиана вБП*, мес 12,4 18,7 0,68 <0,0001 медиана ов, мес 40,8 56,5 0,68 0,0002 объективный ответ, n (%) 233/336 (69,3%) 275/343 (80,2%) 0,001 *обновленный анализ, оценка исследователей. зависел от предшествующего адъювантного или неоадъю- вантного применения трастузумаба: в группе из 88 пациен- ток, которые ранее получали трастузумаб, медиана ВБП со- ставила 16,9 мес vs 10,4 мес (ОР=0,62; 95% ДИ 0,35-1,07). Среди 288 больных, которые ранее трастузумаб не получа- ли, абсолютный выигрыш от добавления пертузумаба был еще большим и достиг 9,0 мес (медианы ВБП 21,6 мес vs 12,6 мес, ОР=0,60, 95% ДИ 0,43-0,83). Частота объективного ответа была также выше при добавлении пертузумаба к стандартной терапии 1-й линии (см. табл. 1). Особенно впечатляющими были результаты анализа ОВ. Выигрыш от добавления пертузумаба во всей популя- ции назван экспертами беспрецедентным и составил +15,7 мес, медиана ОВ при двойной блокаде достигла 56,5 мес (ОР=0,68; 95% ДИ 0,56-0,84; р=0,0002). Существенных различий в частоте нежелательных яв- лений при добавлении пертузумаба не зарегистрирова- но. Интересно, что в группе с пертузумабом дисфункция левого желудочка 3-й и более степени отмечалась даже реже (1,2%), чем при применении одного трастузумаба (2,8%); снижение фракции выброса левого желудочка бо- лее чем на 10% также отмечалось реже в группе с пертузу- мабом (3,8%) по сравнению со стандартной терапией (6,6%). Как мы уже говорили ранее, в исследование CLEOPATRA включались больные без поражения ЦНС. Поскольку ос- новным предметом нашего обсуждения является систем- ное лечение метастазов в головном мозге при HER2-пози- тивном мРМЖ, рассмотрим более подробно подгруппу, в которой метастазы в головном мозге оказались первой локализацией прогрессирования заболевания [24]. Прогрессирование только в головном мозге было вы- явлено у 106 пациенток: у 55 из группы двойной блокады пертузумаб + трастузумаб (+доцетаксел) и у 51 из группы стандартной терапии 1-й линии плацебо + трастузумаб (+доцетаксел). Еще у 8 и 11 больных соответственно кро- ме метастазов в головном мозге было обнаружено про- грессирование и по другим очагам. Таким образом, пора- жение ЦНС как первая локализация прогрессирования регистрировалось в целом с одинаковой частотой: 15,7% (63 из 402) в группе двойной блокады и 15,3% (62 из 406) в группе плацебо. Однако время до поражения ЦНС, а так- же продолжительность жизни больных в сравниваемых подгруппах значительно различались. Для оценки влияния пертузумаба на развитие метаста- зов в головном мозге при контролируемых экстракрани- альных очагах в представленный ниже поданализ были включены больные с поражением только ЦНС. На рис. 1 представлены кривые времени до выявления метастазов в головном мозге в группе с пертузумабом и без него. Как и ранее (при оценке выживаемости без прогрессирования во всей популяции), так и в отношении времени до пора- жения головного мозга новая стратегия оказалась более эффективной (рис. 1). Добавление пертузумаба привело к достоверному увеличению времени до выявления мета- стазов в ЦНС (медианы 15 мес. vs 11,9 мес., ОР=0,58; 95% ДИ 0,39-0,85; р=0,0048), риc. 1. Аналогичные данные получены в отношении такого важ- ного показателя, как продолжительность жизни (рис. 2). В группе больных с выявленным при прогрессировании по- ражении ЦНС применение двойной блокады (пертузумаб + трастузумаб) ассоциировалось с тенденцией к увеличению медианы ОВ на 8,1 мес по сравнению с контролем (медианы ОВ 34,4 мес vs 26,3 мес, ОР=0,66; 95% ДИ 0,39-1,11; р=0,1139); см. рис. 2. Таким образом, включение нового анти-HER2 монокло- нального антитела (МКА) пертузумаба в режим стан- дартной терапии 1-й линии HER2-позитивного мРМЖ достоверно увеличивает эффективность лечения, вклю- чая и показатель продолжительности жизни, при сравнимой (или даже меньшей) токсичности. Выигрыш от двойной блокады реализуется, в том числе, в увеличе- нии времени до поражения ЦНС и сопровождается тен- денцией к увеличению общей выживаемости больных с метастазами в головном мозге. T-Dm1 в поздних линиях терапии heR2- позитивного мРМЖ с поражением ЦНс Трастузумаб-DM1 (T-DM1) - первый препарат из ново- го класса конъюгатов моноклональных антител с цито- статиками - представляет собой соединение трастузума- ба и химиопрепарата DM1 (деривата мейнтанзина). Мейнтазин является антимикротрубочковым агентом (блокатор митоза) и по механизму действия близок к вин- ка-алкалоидам, однако отличается высокой токсич- ностью, из-за которой его изучение в свое время было прекращено. Позднее производное мейнтазина присо- единили к молекуле трастузумаба в виде конъюгата МКА- Рис. 1. Время до поражения ЦНс как первой локализации про- грессирования у больных с метастатическим heR2-позитив- ным РМЖ: сравнение терапии 1-й линии пертузумаб + трастузу- маб + доцетаксел vs плацебо + трастузумаб + доцетаксел (под- групповой анализ из исследования cleopaTRa). Рис. 2. ОВ больных с метастазами heR2-позитивного РМЖ в ЦНс: сравнение терапии пертузумаб + трастузумаб + доцетак- сел vs плацебо + трастузумаб + доцетаксел (подгрупповой ана- лиз из исследования cleopaTRa). таблица 2. результаты исследования EMILIA во всей популяции: T-DM1 vs лапатиниб + капецитабин при HER2-позитивном мрмЖ после трастузумаба и таксанов Показатель T-Dm1 лапатиниб + капецитабин ОР р медиана вБП*, мес 9,6 6,4 0,65 <0,001 медиана ов, мес 30,9 25,1 0,68 <0,001 объективный ответ*, % 43,6% 30,8% - <0,001 *независимая оценка. Рис. 3. ОВ больных с метастазами heR2-позитивного РМЖ в ЦНс: T-Dm1 vs лапатиниб + капецитабин (подгрупповой анализ из исследования emilia). Рис 4. Подгрупповой анализ ВБП в исследовании Th3Resa: T-Dm1 vs терапия по выбору врача. цитостатик (T-DM1); в результате получился препарат, со- стоящий из антитела и токсического агента. «Узнающая» часть молекулы препарата (МКА трастузумаб) присоеди- няется к рецептору HER2 на опухолевой клетке, затем об- разовавшийся комплекс рецептор-T-DM1 подвергается интернализации, эндоцитозу и разрушается уже внутри клетки. В результате молекула цитостатика освобождается непосредственно в опухолевой клетке, блокируя ее митоз и вызывая апоптоз, что приводит к улучшению терапевти- ческого индекса деривата мейнтазина при сохранении биологических эффектов трастузумаба [26]. В рандомизированном исследовании III фазы EMILIA сравнили эффективность нового препарата T-DM1 со стандартной комбинацией лапатиниб + капецитабин при прогрессировании болезни после терапии с трастузума- бом и таксанами в широкой популяции больных распро- страненным HER2-позитивным РМЖ [27]. В исследование включена 991 пациентка, все или ранее получали трасту- зумаб + таксаны в 1-й линии терапии HER2-позитивного мРМЖ, или прогрессировали в срок до 6 мес от оконча- ния адъювантного лечения (истинная трастузумаб-так- сан-резистентность). Во всей популяции T-DM1 продемонстрировал досто- верные преимущества по всем показателям эффективно- сти, включая ОВ (медианы ОВ 30,9 мес vs 25,1 мес; ОР=0,68; 95% ДИ 0,55-0,85; p<0,001), ВБП и частоту объективного ответа (табл. 2). Кроме того, T-DM1 превосхо- дил комбинацию лапатиниб + капецитабин по безопасно- сти: нежелательные явления 3-4-й степени в группе T-DM1 регистрировались реже (57% vs 41%). В исследование были включены в том числе 95 пациен- ток с метастазами в головном мозге. Поражение ЦНС у них не было единственным проявлением заболевания, лучевая терапия должна была закончиться не менее чем за 14 дней. При рандомизации пациентки с метастазами в ЦНС были распределены в группу T-DM1 (n=50) или лапа- тиниб + капецитабин (n=45). Дополнительно проведен- ный подгрупповой анализ показал, что продолжитель- ность жизни больных с метастазами в головном мозге, по- лучавших T-DM1, была достоверно больше, чем на комби- нации лапатиниб + капецитабин [28, 29]. Выигрыш в груп- пе T-DM1 при поражении ЦНС достиг +13,9 мес, медианы ОВ 26,8 мес vs 12,9 мес, ОР=0,58; 95% ОР=0,382; 95% ДИ 0,184-0,795; р=0,0081 (рис. 3). По результатам рандомизированного исследования III фазы препарат T-DM1 стал новым стандартом лечения больных HER2-позитивным мРМЖ с прогрессированием после трастузумаба и таксанов. Преимущества T-DM1 бы- ли продемонстрированы в том числе при метастазах в го- ловном мозге. Еще одно крупное рандомизированное исследование III фазы TH3RESA было посвящено изучению T-DM1 в бо- лее поздних линиях терапии у интенсивно-предлечен- ных больных HER2+ мРМЖ [30]. Включено 602 пациентки, ранее получившие не менее 2 предшествующих линий анти-HER2 терапии по поводу распространенной формы заболевания (обязательно - и трастузумаб, и лапатиниб), а также таксаны. При этом 4-5 линий терапии в анамнезе имели 37% группы T-DM1 и 33% больных группы контро- ля, 6 и более линий - 30% и 28% соответственно. Рандоми- зация проводилась на 2 рукава: T-DM1 или терапия по вы- бору исследователя. Последняя группа включала повтор- ное применение трастузумаба у 80% пациенток (или с другой химиотерапией, или с гормонотерапией, или с ла- патинибом), лапатиниб с химиотерапией назначили в 3% случаев, только монохимиотерапию - в 17%. Это исследование также продемонстрировало досто- верные преимущества T-DM1 во всей популяции по ВБП по сравнению с терапией по выбору врача (медиана ВБП 6,2 мес vs 3,3 мес, ОР=0,528; p<0,001), причем выигрыш ре- гистрировался независимо от возраста, региона, расы, об- щего состояния, рецепторного статуса, числа предше- ствующих линий лечения, наличия висцеральных мета- стазов и метастазов в головной мозг. Поражение ЦНС было выявлено у 67 из включенных в исследование TH3RESA пациенток, преимущества T-DM1 по ВБП в этой подгруппе были даже несколько большими (ОР=0,47; 95% ДИ 0,24-0,89), чем у больных без метаста- зов в ЦНС (ОР=0,53; 95% ДИ 0,42-0,66); рис. 4. Таким образом, T-DM1 продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость при примене- нии его в качестве «терапии спасения» у интенсивно- предлеченных больных HER2-позитивным мРМЖ, вклю- чая подгруппу с поражением ЦНС. Необходимо отметить, что важнейший вопрос опти- мальной последовательности или сочетания локального и системного подходов в лечении метастазов HER2-пози- тивного РМЖ в головном мозге до настоящего времени остается неясным и зависит в том числе от наличия экс- тракраниальных очагов и клинического течения заболе- вания. Как мы уже говорили ранее, одним из вариантов выбора при HER2-позитивном мРМЖ с поражением ЦНС является комбинация ингибитора тирозинкиназы рецеп- торов HER2 и EGFR лапатиниба с капецитабином. В не- большом одноцентровом однорукавном исследовании II фазы LANDSCAPE этот режим был применен в качестве инициальной терапии у больных с множественными ме- тастазами HER2-позитивного РМЖ в ЦНС и увеличил вре- мя до проведения лучевой терапии. Эффективность ком- бинации составила 65,9%, медианы ВБП и ОВ - 5,5 и 17 мес соответственно [31]. Более четко вопрос об опти- мальном времени проведения лучевой терапии и ее соче- тании с анти-HER2-препаратами будет решен после полу- чения результатов проводимых исследований. Завершая наш обзор, необходимо отметить, что веро- ятность развития метастазов в головной мозге при HER2-позитивном подварианте РМЖ очень высока. До последнего времени возможности системной анти- HER2-терапии ограничивались наличием только двух препаратов (трастузумаба и лапатиниба), однако сегодня мы можем говорить о существенном расширении арсенала средств для лечения метастатической формы заболевания. Как показали рандомизированные клинические иссле- дования, проведенные в широкой популяции пациенток, наиболее эффективным режимом терапии 1-й линии яв- ляется применение двойной HER2-блокады (трастузумаб + пертузумаб) в комбинации с таксаном. Кроме выигрыша в показателях выживаемости, добавление пертузумаба приводит к достоверному увеличению времени до вы- явления метастазов в головном мозге. В других программах, изучавших оптимальную страте- гию лечения HER2-позитивного РМЖ после применения трастузумаба и таксанов, было доказано преимущество нового препарата T-DM1 перед комбинацией лапатиниба с капецитабином. T-DM1 показал также свою высокую эф- фективность в качестве «терапии спасения» у интенсив- но-предлеченных больных метастатическим HER2-пози- тивным мРМЖ с прогрессированием после таксанов, тра- стузумаба и лапатиниба. Подгрупповой анализ, проведен- ный в этих исследованиях, подтвердил преимущества T-DM1 у больных с поражением ЦНС.

About the authors

E V Artamonova

N.N.Blochin Russian Cancer Research Center

Email: artamonovae@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

L V Manziuk

N.N.Blochin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files