Neurofibromatosis type 1 syndrome associated with gastrointestinal stromal tumor

Abstract


Neurofibromatosis type 1 - NF1 (Recklinghausen's disease) is one of the most common hereditary tumor syndromes. The disease is caused by mutations in the NF1 gene, which is the tumor suppressor gene and the outcome of these mutations is the rapid uncontrolled growth of cells, as well as the high possibility of malignant tumors development, including gastrointestinal stromal tumors (GISTs). NF-1- associated GISTs are characterized by wild type for c-KIT and PDGFR-α mutations (WT-wild type) and as a rule have poor tyrosine kinase inhibitors treatment response, clinically occur asymptomatically, and characterize by low mitotic activity and better prognosis. The frequency of intraabdominal NF1 is 5-25%. Not more than 5% of all cases of intraabdominal NF1 have symptoms, which greatly affect the frequency of their determination. The most frequent clinical symptoms of the GISTs associated with NF1 are gastrointestinal bleeding and duodenal ileus. This article describes the clinical characteristics of GISTs in patient with NF1 who have been underwent gastro-pancreaticoduodenal resection, because of duodenal GISTs. The described case study confirms the high efficiency of surgical treatment and better prognosis in patients with duodenal GISTs associated with neuroendocrine tumor and NF1.

Full Text

Н ейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузе- на) (НФ1) впервые описан в 1882 г. учеником Р.Вирхова Фридрихом фон Реклингхаузеном. Бо- лезнь представляет собой один из наиболее распростра- ненных аутосомно-доминантных наследственных опухо- левых синдромов, встречается в популяции с частотой от 1:2000 до 1:4000. Заболевание обусловлено мутациями в гене нейрофиб- роматоза 1-го типа (NF-1), являющемся геном-супрессо- ром опухолевого роста, локализованным на хромосоме 17q11.2. [1, 2]. Ген NF-1 наследуется как аутосомно-доминантный и ха- рактеризуется значительной предрасположенностью к развитию бурного неконтролируемого роста клеток, высокой вероятностью развития злокачественных опухо- лей, в том числе гастроинтестинальной стромальной опу- холи (ГИСО) [3-5]. По разным данным, частота интраабдоминальной лока- лизации НФ1 составляет 5-25% [6, 7]. Нейрофибромы же- лудочно-кишечного тракта у больных НФ1, в основном, возникают в зрелом возрасте и, как правило, значительно позже кожных проявлений заболевания. Симптомными являются не более 5% всех случаев интраабдоминальных проявлений НФ1, что в значительной степени влияет на частоту их выявляемости. Тщательное обследование орга- нов брюшной полости у больных НФ1 необходимо для предотвращения осложнений со стороны опухолевого процесса. Первое описание разновидности опухолей, напоми- нающих лейомиому, у больных НФ1 было дано W.Lukash и B.Jolmson в 1969 г. Впоследствии, в 1983 г., американские патологи M.Mazur и H.Clark впервые использовали термин «gastrointestinal stromal tumor» для описания лейомиом и лейомиосарком желудка, экспрессирующих иммуноги- стохимические маркеры, характерные не только для глад- комышечных, но и для нейрогенных опухолей. По дан- ным разных авторов, менее 3% ГИСО ассоциированы с опухолевым синдромом НФ1, который характеризуется сочетанием, как правило, множественных ГИСО двена- дцатиперстной или тонкой кишок с нейроэндокринными опухолями и множественными нейрофибромами кожи и желудочно-кишечного тракта. Часто ГИСО при НФ1 оста- ется не распознанной при жизни и в 25% случаев обнару- живается случайно на аутопсии [8, 9]. По данным Института патологии США, 1,5% всех опи- санных ГИСО сопровождались НФ1. Наиболее часто ГИСО в сочетании с НФ1 локализовались в двенадцати- перстной кишке - 6%, реже в тонкой кишке - 4% и крайне редко в желудке - 0,06%. Большинство ГИСО, ассоциированных с НФ1, клиниче- ски протекают бессимптомно, характеризуются низкой митотической активностью и благоприятным прогнозом [10]. Наиболее частыми клиническими симптомами ГИСО с НФ1 являются желудочно-кишечное кровотечение и дуоденальная непроходимость. Одним из распространенных и специфических про- явлений синдрома НФ1 является также наличие нейроэн- докринных опухолей двенадцатиперстной кишки, в част- ности, в фатеровом соске и парапапиллярной области. Наиболее часто выявляется соматостатинома. Другие ней- роэндокринные опухоли (гастринома, инсулинома, пара- ганглиома и т.д.) встречаются редко. Симптомы, связан- ные с наличием соматостатиномы, могут как отсутство- вать, так и проявляться механической желтухой, холанги- Рис. 5. Фокусы нейрофибромы в малом сальнике. Окраска ге- матоксилином и эозином, х100. том, панкреатитом или нейроэндокринным синдромом: диареей, сахарным диабетом, диспепсией [11, 12]. НФ1-ассоциированные ГИСО характеризуются отсут- ствием мутации в генах KIT и PDGFRA (WT - дикий тип) и, как правило, плохо отвечают на терапию тирозинкиназ- ными ингибиторами [13, 14]. Мутации в гене NF-1, как правило, представляют собой делеции, редко - трансло- кации или нонсенс мутации. NF-1 кодирует нейрофибро- мин - белок, контролирующий клеточную пролифера- цию путем инактивации белков семейства RAS. В результа- те мутаций в гене NF-1 снижается экспрессия нейрофиб- ромина, что приводит к гиперэкспрессии RAS и актива- ции RAF-RAS-MEK-ERK сигнального пути [1, 2]. С диагностической точки зрения, учитывая схожие проявления, следует отличать ГИСО, ассоциированные с НФ1, от спорадических мультифокальных ГИСО, связан- ных с КIТ- или PDGFRA-мутациями [15], и мультифокаль- ных ГИСО дикого типа неизвестного генеза [16], а также семейных ГИСО-синдромов, возникающих вследствие герминогенных KIT- или PDGFRA-мутаций [17]. Учитывая крайне редкую встречаемость, мы приводим описание случая ГИСО в сочетании с нейроэндокринной опухолью и НФ1. клинический случай Больной К., 51 года, поступил в РОНЦ им Н.Н.Блохина с жалобами на чувство тяжести в эпигастральной области после приема пищи, тошноту. С 1997 г. в Российском на- учно-исследовательском институте геронтологии (РНИИГ) больной многократно проходил обследование и лечение по поводу железодефицитной анемии. В мае 2007 г. при очередном обследовании в РНИИГ была выявлена неэпи- телиальная опухоль нисходящего отдела двенадцати- перстной кишки. Больной был направлен в РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Из анамнеза известно, что отец больного имел признаки, характерные для НФ1. При осмотре (рис. 1): гиперстенического телосложе- ния, кожные покровы бледной окраски. На коже всех областей тела определяются множественные округлые образования, плотно-эластичной консистенции, разме- рами до 1,5 см в диаметре - нейрофибромы и пятна цвета «кофе с молоком». Больному выставлен диагноз: НФ1. Живот симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный. Периферические лимфатические узлы не уве- личены. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости: печень, почки, поджелудочная железа, селезенка, надпо- чечники - без очаговых изменений. Забрюшинные лим- фоузлы не увеличены. Фиброгастродуоденоскопия с эндоскопическим высо- кочастотным сканированием (20 MHZ): желудок не изме- нен. В области нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки определяется экзофитная неэпителиальная опу- холь на широком основании, до 5,0 см в диаметре. Слизи- стая оболочка над опухолью с изъязвлением. Рентгенологическое исследование грудной клетки: без патологических изменений. Рентгенологическое исследование желудка и двенадца- типерстной кишки с бариевой взвесью: пищевод свободно проходим. Желудок без патологии. Луковица двенадцати- перстной кишки правильной конфигурации, дистальнее фатерова соска, на расстоянии 5 см от него определяется образование, размерами 5,05,03,0 см. На остальном про- тяжении двенадцатиперстная кишка без изменений. 5.04.2008 больному выполнена гастропанкреатодуоде- нальная резекция, холецистэктомия. При интраоперационной ревизии: пальпаторно в обла- сти нисходящей части двенадцатиперстной кишки опре- деляется опухолевое образование, плотно-эластичной консистенции, до 5,0 см в диаметре, не прорастающее се- розную оболочку. Дистальнее, в области горизонтальной и восходящей части, определяются еще два узловых обра- зования, диаметром до 3,0 см (рис. 2). Послеоперацион- ный период протекал гладко. Рана зажила первичным на- тяжением. Швы сняты на 12-е сутки. В вертикальном отделе двенадцатиперстной кишки определяется стромальная опухоль, указанная стрелкой. Другие узелки, указанные стрелкой на стенке тощей киш- ки, также имеют строение ГИСО. Гистологическое заключение: опухолевый узел нисходящей части двенадцатиперстной кишки пред- ставлен разрастанием изъязвившейся стромальной опу- холи веретеноклеточного варианта строения с 3 типич- ными митозами, без очагов некроза (рис. 3). Другие 7 узелков (размерами от 0,3 до 1,1 см) наружных слоев мы- шечной оболочки дистальных отделов двенадцатиперст- ной кишки и начального отдела тощей кишки имеют строение стромальных опухолей веретеноклеточного типа с 1-2 митозами в 50 полях зрения большого уве- личения. В мышечной оболочке в области фатерова сос- ка определяются 3 опухолевых узла диаметром до 0,2 см, имеющие строение типичного карциноида, солидно- альвеолярного строения (рис. 4). Узелок малого сальни- ка имеет строение нейрофибромы. исходящей из нерв- ного ствола малого сальника (рис. 5). В регионарных лимфатических узлах - реактивная гиперплазия лимфо- идных элементов. Молекулярное исследование мутационного статуса: му- тации в гене KIT (экзоны 9, 11) не обнаружены. Учитывая сочетание множественных стромальных опухолей двенадцатиперстной и тощей кишок, множе- ственных карциноидов двенадцатиперстной кишки и множественных нейрофибром, - у больного синдром ГИСО с НФ1. Больной наблюдался в поликлинике РОНЦ им Н.Н.Бло- хина без признаков прогрессирования заболевания. Тар- гетная терапия не назначалась. Последний контроль от 06.2013 по данным УЗИ брюшной полости без признаков прогрессирования. Дата смерти 02.10.2013. Причина смерти: субарахноидальное кровотечение из аневризмы сосуда головного мозга. Продолжительность жизни после операции 66 мес. Описанный случай коррелирует с литературными дан- ными и подтверждает высокую эффективность хирурги- ческого лечения и относительно благоприятный прогноз у больных синдромом ГИСО двенадцатиперстной кишки в сочетании сНФ1.

About the authors

O B Abukhaidar

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: abouhaidar@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2

D A Filonenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2

P P Arkhiri

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2

A A Meshcheriakov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2

S N Nered

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2

I S Stilidi

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2

References

  1. Ferner R.E. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol 2007; 6: 340-51.
  2. Gottfried O.N, Viskochil D.H, Couldwell W.T. Neurofibromatosis Type 1 and tumorigenesis: molecular mechanisms and therapeutic implications. Neurosurg Focus 2010; 28: E8.
  3. Agaimy A, Märkl B, Kitz J et al. Peripheral nerve sheath tumors of the gastrointestinal tract: a multicenter study of 58 patients including NF1-associated gastric schwannoma and unusual morphologic variants. Virchows Arch 2010; 456: 411-22.
  4. Hamilton S.J, Friedman J.M. Insights into the pathogenesis of neurofibromatosis 1 vasculopathy. Clin Genet 2000; 58: 341-4.
  5. Lasota J, Wasag B, Dansonka-Mieszkowska A et al. Evaluation of NF2 and NF1 tumor suppressor genes in distinctive gastrointestinal nerve sheath tumors traditionally diagnosed as benign schwannomas: A study of 20 cases. Lab Invest 2003; 83: 1361-71.
  6. Cavallaro G, Basile U, Polistena A et al. Surgical management of abdominal manifestations of type 1 neurofibromatosis: experience of a single center. Am Surg 2010; 76: 389-96.
  7. Fuller C.E, Williams G.T. Gastrointestinal manifestations of type 1 neurofibromatosis (von Recklinghausen’s disease) Histopathology 1991; 19: 1-11.
  8. Ghrist T.D. Gastrointestinal involvement in neurofibromatosis. Arch Intern Med 1963; 112: 357-62.
  9. Zöller M.E, Rembeck B, Odén A et al. Malignant and benign tumors in patients with neurofibromatosis type 1 in a defined Swedish population. Cancer 1997; 79: 2125-31.
  10. Schaldenbrand J.D, Appelman H.D. Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen’s disease with minimal smooth muscle differentiation. Hum Pathol 1984; 15: 229-32.
  11. Garbrecht N, Anlauf M, Schmitt A et al. Somatostatin - producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromes, and functional activity. Endocr Relat Cancer 2008; 15: 229-41.
  12. Tanaka S, Yamasaki S, Matsushita H et al. Duodenal somatostatinoma: a case report and review of 31 cases with special reference to the relationship between tumor size and metastasis. Pathol Int 2000; 50: 146-52.
  13. Lee J.L, Kim J.Y, Ryu M.H et al. Response to imatinib in KIT- and PDGFRA-wild type gastrointestinal stromal associated with neurofibromatosis type 1. Dig Dis Sci 2006; 51: 1043-6.
  14. Mussi C, Schildhaus H.U, Gronchi A et al. Therapeutic consequences from molecular biology for gastrointestinal stromal tumor patients affected by neurofibromatosis type 1. Clin Cancer Res 2008; 14: 4550-5.
  15. Agaimy A, Dirnhofer S, Wünsch P.H et al. Multiple sporadic gastrointestinal stromal tumors (GISTs) of the proximal stomach are caused by different somatic KIT mutations suggesting a field effect. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1553-9.
  16. Agaimy A, Märkl B, Arnholdt H et al. Multiple sporadic gastrointestinal stromal tumours arising at different gastrointestinal sites: pattern of involvement of the muscularis propria as a clue to independent primary GISTs. Virchows Arch 2009; 455: 101-8.
  17. Carney J.A, Stratakis C.A. Stromal, fibrous, and fatty gastrointestinal tumors in a patient with a PDGFRA gene mutation. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1412-20.
  18. Lukash W.M, Jolmson B.B. Gastrointestinal neoplasms in von Reckling - hausen’s disease. South Med J 1969; 62: 1237.

Statistics

Views

Abstract - 98

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies