Neurofibromatosis type 1 syndrome associated with gastrointestinal stromal tumor
- Authors: Abukhaidar OB1, Filonenko DA1, Arkhiri PP1, Meshcheriakov AA1, Nered SN1, Stilidi IS1
-
Affiliations:
- N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center
- Issue: Vol 17, No 2 (2015)
- Pages: 26-29
- Section: Articles
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26998
- ID: 26998
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Н ейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузе- на) (НФ1) впервые описан в 1882 г. учеником Р.Вирхова Фридрихом фон Реклингхаузеном. Бо- лезнь представляет собой один из наиболее распростра- ненных аутосомно-доминантных наследственных опухо- левых синдромов, встречается в популяции с частотой от 1:2000 до 1:4000. Заболевание обусловлено мутациями в гене нейрофиб- роматоза 1-го типа (NF-1), являющемся геном-супрессо- ром опухолевого роста, локализованным на хромосоме 17q11.2. [1, 2]. Ген NF-1 наследуется как аутосомно-доминантный и ха- рактеризуется значительной предрасположенностью к развитию бурного неконтролируемого роста клеток, высокой вероятностью развития злокачественных опухо- лей, в том числе гастроинтестинальной стромальной опу- холи (ГИСО) [3-5]. По разным данным, частота интраабдоминальной лока- лизации НФ1 составляет 5-25% [6, 7]. Нейрофибромы же- лудочно-кишечного тракта у больных НФ1, в основном, возникают в зрелом возрасте и, как правило, значительно позже кожных проявлений заболевания. Симптомными являются не более 5% всех случаев интраабдоминальных проявлений НФ1, что в значительной степени влияет на частоту их выявляемости. Тщательное обследование орга- нов брюшной полости у больных НФ1 необходимо для предотвращения осложнений со стороны опухолевого процесса. Первое описание разновидности опухолей, напоми- нающих лейомиому, у больных НФ1 было дано W.Lukash и B.Jolmson в 1969 г. Впоследствии, в 1983 г., американские патологи M.Mazur и H.Clark впервые использовали термин «gastrointestinal stromal tumor» для описания лейомиом и лейомиосарком желудка, экспрессирующих иммуноги- стохимические маркеры, характерные не только для глад- комышечных, но и для нейрогенных опухолей. По дан- ным разных авторов, менее 3% ГИСО ассоциированы с опухолевым синдромом НФ1, который характеризуется сочетанием, как правило, множественных ГИСО двена- дцатиперстной или тонкой кишок с нейроэндокринными опухолями и множественными нейрофибромами кожи и желудочно-кишечного тракта. Часто ГИСО при НФ1 оста- ется не распознанной при жизни и в 25% случаев обнару- живается случайно на аутопсии [8, 9]. По данным Института патологии США, 1,5% всех опи- санных ГИСО сопровождались НФ1. Наиболее часто ГИСО в сочетании с НФ1 локализовались в двенадцати- перстной кишке - 6%, реже в тонкой кишке - 4% и крайне редко в желудке - 0,06%. Большинство ГИСО, ассоциированных с НФ1, клиниче- ски протекают бессимптомно, характеризуются низкой митотической активностью и благоприятным прогнозом [10]. Наиболее частыми клиническими симптомами ГИСО с НФ1 являются желудочно-кишечное кровотечение и дуоденальная непроходимость. Одним из распространенных и специфических про- явлений синдрома НФ1 является также наличие нейроэн- докринных опухолей двенадцатиперстной кишки, в част- ности, в фатеровом соске и парапапиллярной области. Наиболее часто выявляется соматостатинома. Другие ней- роэндокринные опухоли (гастринома, инсулинома, пара- ганглиома и т.д.) встречаются редко. Симптомы, связан- ные с наличием соматостатиномы, могут как отсутство- вать, так и проявляться механической желтухой, холанги- Рис. 5. Фокусы нейрофибромы в малом сальнике. Окраска ге- матоксилином и эозином, х100. том, панкреатитом или нейроэндокринным синдромом: диареей, сахарным диабетом, диспепсией [11, 12]. НФ1-ассоциированные ГИСО характеризуются отсут- ствием мутации в генах KIT и PDGFRA (WT - дикий тип) и, как правило, плохо отвечают на терапию тирозинкиназ- ными ингибиторами [13, 14]. Мутации в гене NF-1, как правило, представляют собой делеции, редко - трансло- кации или нонсенс мутации. NF-1 кодирует нейрофибро- мин - белок, контролирующий клеточную пролифера- цию путем инактивации белков семейства RAS. В результа- те мутаций в гене NF-1 снижается экспрессия нейрофиб- ромина, что приводит к гиперэкспрессии RAS и актива- ции RAF-RAS-MEK-ERK сигнального пути [1, 2]. С диагностической точки зрения, учитывая схожие проявления, следует отличать ГИСО, ассоциированные с НФ1, от спорадических мультифокальных ГИСО, связан- ных с КIТ- или PDGFRA-мутациями [15], и мультифокаль- ных ГИСО дикого типа неизвестного генеза [16], а также семейных ГИСО-синдромов, возникающих вследствие герминогенных KIT- или PDGFRA-мутаций [17]. Учитывая крайне редкую встречаемость, мы приводим описание случая ГИСО в сочетании с нейроэндокринной опухолью и НФ1. клинический случай Больной К., 51 года, поступил в РОНЦ им Н.Н.Блохина с жалобами на чувство тяжести в эпигастральной области после приема пищи, тошноту. С 1997 г. в Российском на- учно-исследовательском институте геронтологии (РНИИГ) больной многократно проходил обследование и лечение по поводу железодефицитной анемии. В мае 2007 г. при очередном обследовании в РНИИГ была выявлена неэпи- телиальная опухоль нисходящего отдела двенадцати- перстной кишки. Больной был направлен в РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Из анамнеза известно, что отец больного имел признаки, характерные для НФ1. При осмотре (рис. 1): гиперстенического телосложе- ния, кожные покровы бледной окраски. На коже всех областей тела определяются множественные округлые образования, плотно-эластичной консистенции, разме- рами до 1,5 см в диаметре - нейрофибромы и пятна цвета «кофе с молоком». Больному выставлен диагноз: НФ1. Живот симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный. Периферические лимфатические узлы не уве- личены. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости: печень, почки, поджелудочная железа, селезенка, надпо- чечники - без очаговых изменений. Забрюшинные лим- фоузлы не увеличены. Фиброгастродуоденоскопия с эндоскопическим высо- кочастотным сканированием (20 MHZ): желудок не изме- нен. В области нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки определяется экзофитная неэпителиальная опу- холь на широком основании, до 5,0 см в диаметре. Слизи- стая оболочка над опухолью с изъязвлением. Рентгенологическое исследование грудной клетки: без патологических изменений. Рентгенологическое исследование желудка и двенадца- типерстной кишки с бариевой взвесью: пищевод свободно проходим. Желудок без патологии. Луковица двенадцати- перстной кишки правильной конфигурации, дистальнее фатерова соска, на расстоянии 5 см от него определяется образование, размерами 5,05,03,0 см. На остальном про- тяжении двенадцатиперстная кишка без изменений. 5.04.2008 больному выполнена гастропанкреатодуоде- нальная резекция, холецистэктомия. При интраоперационной ревизии: пальпаторно в обла- сти нисходящей части двенадцатиперстной кишки опре- деляется опухолевое образование, плотно-эластичной консистенции, до 5,0 см в диаметре, не прорастающее се- розную оболочку. Дистальнее, в области горизонтальной и восходящей части, определяются еще два узловых обра- зования, диаметром до 3,0 см (рис. 2). Послеоперацион- ный период протекал гладко. Рана зажила первичным на- тяжением. Швы сняты на 12-е сутки. В вертикальном отделе двенадцатиперстной кишки определяется стромальная опухоль, указанная стрелкой. Другие узелки, указанные стрелкой на стенке тощей киш- ки, также имеют строение ГИСО. Гистологическое заключение: опухолевый узел нисходящей части двенадцатиперстной кишки пред- ставлен разрастанием изъязвившейся стромальной опу- холи веретеноклеточного варианта строения с 3 типич- ными митозами, без очагов некроза (рис. 3). Другие 7 узелков (размерами от 0,3 до 1,1 см) наружных слоев мы- шечной оболочки дистальных отделов двенадцатиперст- ной кишки и начального отдела тощей кишки имеют строение стромальных опухолей веретеноклеточного типа с 1-2 митозами в 50 полях зрения большого уве- личения. В мышечной оболочке в области фатерова сос- ка определяются 3 опухолевых узла диаметром до 0,2 см, имеющие строение типичного карциноида, солидно- альвеолярного строения (рис. 4). Узелок малого сальни- ка имеет строение нейрофибромы. исходящей из нерв- ного ствола малого сальника (рис. 5). В регионарных лимфатических узлах - реактивная гиперплазия лимфо- идных элементов. Молекулярное исследование мутационного статуса: му- тации в гене KIT (экзоны 9, 11) не обнаружены. Учитывая сочетание множественных стромальных опухолей двенадцатиперстной и тощей кишок, множе- ственных карциноидов двенадцатиперстной кишки и множественных нейрофибром, - у больного синдром ГИСО с НФ1. Больной наблюдался в поликлинике РОНЦ им Н.Н.Бло- хина без признаков прогрессирования заболевания. Тар- гетная терапия не назначалась. Последний контроль от 06.2013 по данным УЗИ брюшной полости без признаков прогрессирования. Дата смерти 02.10.2013. Причина смерти: субарахноидальное кровотечение из аневризмы сосуда головного мозга. Продолжительность жизни после операции 66 мес. Описанный случай коррелирует с литературными дан- ными и подтверждает высокую эффективность хирурги- ческого лечения и относительно благоприятный прогноз у больных синдромом ГИСО двенадцатиперстной кишки в сочетании сНФ1.About the authors
O B Abukhaidar
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center
Email: abouhaidar@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2
D A Filonenko
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2
P P Arkhiri
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2
A A Meshcheriakov
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2
S N Nered
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2
I S Stilidi
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 2
References
- Ferner R.E. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol 2007; 6: 340-51.
- Gottfried O.N, Viskochil D.H, Couldwell W.T. Neurofibromatosis Type 1 and tumorigenesis: molecular mechanisms and therapeutic implications. Neurosurg Focus 2010; 28: E8.
- Agaimy A, Märkl B, Kitz J et al. Peripheral nerve sheath tumors of the gastrointestinal tract: a multicenter study of 58 patients including NF1-associated gastric schwannoma and unusual morphologic variants. Virchows Arch 2010; 456: 411-22.
- Hamilton S.J, Friedman J.M. Insights into the pathogenesis of neurofibromatosis 1 vasculopathy. Clin Genet 2000; 58: 341-4.
- Lasota J, Wasag B, Dansonka-Mieszkowska A et al. Evaluation of NF2 and NF1 tumor suppressor genes in distinctive gastrointestinal nerve sheath tumors traditionally diagnosed as benign schwannomas: A study of 20 cases. Lab Invest 2003; 83: 1361-71.
- Cavallaro G, Basile U, Polistena A et al. Surgical management of abdominal manifestations of type 1 neurofibromatosis: experience of a single center. Am Surg 2010; 76: 389-96.
- Fuller C.E, Williams G.T. Gastrointestinal manifestations of type 1 neurofibromatosis (von Recklinghausen’s disease) Histopathology 1991; 19: 1-11.
- Ghrist T.D. Gastrointestinal involvement in neurofibromatosis. Arch Intern Med 1963; 112: 357-62.
- Zöller M.E, Rembeck B, Odén A et al. Malignant and benign tumors in patients with neurofibromatosis type 1 in a defined Swedish population. Cancer 1997; 79: 2125-31.
- Schaldenbrand J.D, Appelman H.D. Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen’s disease with minimal smooth muscle differentiation. Hum Pathol 1984; 15: 229-32.
- Garbrecht N, Anlauf M, Schmitt A et al. Somatostatin - producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromes, and functional activity. Endocr Relat Cancer 2008; 15: 229-41.
- Tanaka S, Yamasaki S, Matsushita H et al. Duodenal somatostatinoma: a case report and review of 31 cases with special reference to the relationship between tumor size and metastasis. Pathol Int 2000; 50: 146-52.
- Lee J.L, Kim J.Y, Ryu M.H et al. Response to imatinib in KIT- and PDGFRA-wild type gastrointestinal stromal associated with neurofibromatosis type 1. Dig Dis Sci 2006; 51: 1043-6.
- Mussi C, Schildhaus H.U, Gronchi A et al. Therapeutic consequences from molecular biology for gastrointestinal stromal tumor patients affected by neurofibromatosis type 1. Clin Cancer Res 2008; 14: 4550-5.
- Agaimy A, Dirnhofer S, Wünsch P.H et al. Multiple sporadic gastrointestinal stromal tumors (GISTs) of the proximal stomach are caused by different somatic KIT mutations suggesting a field effect. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1553-9.
- Agaimy A, Märkl B, Arnholdt H et al. Multiple sporadic gastrointestinal stromal tumours arising at different gastrointestinal sites: pattern of involvement of the muscularis propria as a clue to independent primary GISTs. Virchows Arch 2009; 455: 101-8.
- Carney J.A, Stratakis C.A. Stromal, fibrous, and fatty gastrointestinal tumors in a patient with a PDGFRA gene mutation. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1412-20.
- Lukash W.M, Jolmson B.B. Gastrointestinal neoplasms in von Reckling - hausen’s disease. South Med J 1969; 62: 1237.