Intrahepatic cholangiocellular carcinoma (review)

Abstract


Cholangiocellular carcinoma (CCA) is a rare disease. In average it is 3% of all malignant tumors of the gastrointestinal tract. Intrahepatic type (iCCA) represents from 5 to 10% of the CCA. The chronic inflammation plays an important role in pathogenesis of CCA, against the background of what there is an activation of various cellular signaling pathways leading to disruption of cell proliferation of cholangiocytes. The majority of patients with iCCA develop symptoms only at an advanced stage of disease. Surgical treatment at an early stage is curative in improving the prognosis of these patients. Certainly, knowledge of changes at the molecular genetic level in patients with iCCA will improve the methods of examination of these patients, that elevate the diagnosis and treatment results.

Full Text

Х олангиоцеллюлярная карцинома представляет со- бой редкую форму первичного рака печени, возни- кающую в холангиоцитах, выстилающих желчные протоки [6, 27, 29]. Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) яв- ляется второй по распространенности первичной опухо- лью печени после гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), и ее распространенность в последние годы непрерывно рас- тет [5, 8, 10, 12, 18, 23, 25, 27]. ХЦР является относительно редким заболеванием и составляет около 3% от всех зло- качественных образований желудочно-кишечного тракта [8, 23, 25]. В связи с плохим прогнозом и низкой выживае- мостью пациентов ХЦР обогнал ГЦР в структуре основ- ных причин смерти от первичных гепатобилиарных опу- холей. Причинами высокой смертности (5-летняя выжи- ваемость около 5-10%) являются трудности диагностики на ранних стадиях и ограниченность методов лечения на поздних стадиях [27, 30]. Только обширная резекция пече- ни, резекция внепеченочных желчных протоков или трансплантация печени могут привести к потенциально- му излечению, однако большинство пациентов считаются неоперабельными на момент постановки диагноза ХЦР [6, 10, 12, 13, 18, 23, 30]. За последние 30 лет отмечается рост общей заболевае- мости ХЦР. Заболеваемость по всему миру широко варь- ирует от 113 на 100 тыс. населения в Таиланде до 0,1 на 100 тыс. в Австралии. В США, странах Латинской Америки и Азии это заболевание имеет высокую распространен- ность, которая составляет 2,8-3,3 на 100 тыс. населения. Средний возраст возникновения ХЦР составляет 50 лет. У мужчин заболеваемость ХЦР и уровень смертности не- сколько выше, чем у женщин. Во всем мире смертельные исходы от злокачественных новообразований гепатоби- лиарной зоны в структуре летальности занимают около 13%, на ХЦР приходится 10-20% из них. Процент боль- ных ХЦР, которые выживают на протяжении 5 лет после постановки диагноза, остается на уровне 5-10% [2, 5, 10, 18, 23, 25, 27, 29, 31]. По данным литературы, цирроз печени вирусной этио- логии (HBV- и HCV-инфекции), хронические воспали- тельные заболевания желчных протоков, такие как пер- вичный склерозирующий холангит, желчнокаменная бо- лезнь и паразитарные заболевания печени Opisthorchis viverrinus и Clonorchis sinensis являются факторами риска развития ХЦР [22, 23, 25, 27]. Анатомически ХЦР классифицируется как внутрипече- ночная (ВПХЦР) и внепеченочная, подразделяющаяся на воротную холангиокарциному и ХЦР дистальных желч- ных протоков (рис. 1) [6, 23]. Внепеченочный тип ХЦР со- ставляет от 80 до 90%, в то время как ВПХЦР - 5-10%. Кли- нико-инструментальная картина, факторы риска и эпиде- миология значительно варьируют среди этих типов ХЦР [3, 20, 23, 25, 28]. На основе макроскопической оценки ро- ста опухоли исследовательской группой из Японии (Liver Cancer Study Group of Japan - LCSGJ) в 2000 г. были опре- делены 3 типа распространения ВПХЦР: объем-форми- рующий (mass-forming, MF), перидуктально-инфильтра- тивный (periductal-infiltrating, PI) и внутрипротоковый тип (intraductal-growing, IG) [5]. Рис. 1. Анатомическая локализация (хЦР делится на 3 подтипа) и клетки-предшественники хЦР [23]. Рис. 2. Патологические сигнальные пути при хЦР. Примечание. активация рецепторов тирозинкиназы (EGFR, VEG- FR, MET и др.), а также рецепторов, таких как рецептор проста- гландин-4 (EP4), являются триггерами для инициации 2 основных патологических сигнальных путей RAS/MAPK и PI3K/AKT. Далее происходит последовательная активация тирозинкиназ, регули- рующих экспрессию генов посредством специфических факторов транскрипции. COX-2 является ключевым ферментом, участвую- щим в процессах воспаления и роста клеток через синтез проста- гландина е2 (PGE2). в IL-6/STAT3 сигнальный путь: при связывании IL-6 с рецептором происходят димеризация рецептора gp130 и фос- форилирование связанной янус-киназы JAK, в том числе JAK1 и JAK2, активирующих STAT3. активированный STAT3 переносится в ядро клетки и запускает транскрипцию целевых генов, участвую- щих в клеточных процессах, таких как пролиферация, рост и диф- ференцировка клеток [27]. В 2010 г. в VII издании Американского объединенного комитета по проблеме рака (American Joint Committee on Cancer) и Международного объединения против рака (In- ternational Union Against Cancer) впервые предложена классификация ВПХЦР с учетом метастазирования в лим- фатические узлы. Согласно новой классификации преды- дущие подгруппы Т2 и Т3 сейчас объединены в группу Т2, а прошлая Т4 обозначается как Т3. Таким образом, стадия I - T1N0M0; стадия II - T2N0M0; стадия III - T3N0M0; ста- дия IVa - T4N0M0 или N1M0 (любое T) и стадия IVb - M1 (любое T, любое N). Приведенная классификация указыва- ет на то, что множественные очаги опухоли, сосудистая инвазия, метастатическое поражение регионарных лим- фатических узлов и отдаленные метастазы (в легких, над- почечниках, печени, брюшины и других локализаций) яв- ляются факторами неблагоприятного прогноза [11]. В патогенезе нарушения клеточной пролиферации при ХЦР играют роль следующие молекулярные факто- ры: рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), RAS/митоген-активиро- ванная протеинкиназа (RAS/mitogen-activated protein ki- nase - MAPK), интерлейкин-6 (IL-6) и рекомбинантный белок человека met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor, MET). В процессе развития ХЦР важную роль играют генетические механизмы, вызывающие без- граничную репликационную активность: активация те- ломеразы обратной транскриптазы (telomerase reverse transcriptase - TERT), уклонение от апоптоза (циклоокси- геназа-2 - COX-2, белки BCL-2), неоангиогенез (сосуди- стый эндотелиальный фактор роста - VEGF и ангиопоэ- тин-2), инвазию и метастазирование (гиперэкспрессия матричных металлопротеиназ и подавление белка Е-кад- герин); рис. 2 [27]. В процессах холангиокарциногенеза важную роль иг- рает хроническое воспаление. Различные цитокины, факторы роста, тирозинкиназы и желчные кислоты спо- собствуют нарушению процессов пролиферации, апоптоза, старения клеток и регуляции клеточного цикла [2, 16, 19]. На это также указывает Т.Roskams в своей статье, подчеркивая, что окислительный стресс и хроническое воспаление являются общими канцерогенными фактора- ми риска при всех первичных злокачественных опухолях печени [23]. Воспалительные цитокины активируют NО-синтазу, что приводит к образованию избытка оксида азота и окислительному повреждению двухцепочечной ДНК, ин- гибированию ферментов репарации ДНК. IL-6, секрети- руемый клетками ХЦР и стромальными воспалительными клетками, стимулирует и обеспечивает митогенную ак- тивность клеток опухоли. MCL1 (myeloid cell leukemia se- quence 1) опосредует фактор некроза опухоли (TNF), свя- занный с устойчивостью к апоптоз-индуцирующему ли- ганду в клетках ХЦР. IL-6 увеличивает экспрессию MCL1 посредством активации STAT (signal transducer and activa- tor of transcription) - сигнального пути и протеинкиназы B (Akt). Транскрипция MCL-1 активируется IL-6 через p38 MAPK - зависимый патологический путь, ведущий к акти- вации фактора транскрипции AP-1. Фактор JNK/AP-1 (JNK, Jun-N-концевая киназа, является компонентом ми- тоген-активируемого киназного пути, активирующего фактор AP-1) в свою очередь контролирует синтез белко- вых регуляторов, которые блокируют TNF- или Apo3L-ин- дуцированную активацию каспазы-8, вследствие чего по- давляется опосредованный рецепторами апоптоз. IL-6, связываясь с рецептором gp130, приводит к его после- дующей димеризации и активации gp130-связанных янус-киназ, в том числе JAK1 и JAK2, активирующих STAT3. Воспалительные патологические сигнальные пути способствуют развитию ХЦР, вызывая повреждения ДНК и блокируя апоптоз, который в норме запускается при по- вреждении ДНК. Провоспалительные цитокины также стимулируют клеточную пролиферацию. Сочетание по- вреждения ДНК, уклонения от апоптоза и клеточной про- лиферации является компонентом клеточной трансфор- мации при ХЦР [20, 22-24, 27, 30]. Согласно данным недавнего исследования, также часто встречаются мутации проонкогена KRAS (22%, диапазон 5-57%). О мутации BRAF и EGFR сообщается в 7% (1-22%) и 2% случаев (0-20%) соответственно. Мутации гена BRAF вызывают гиперактивацию RAS-RAF сигнального пути, что приводит к чрезмерной пролиферации и злокаче- ственной трансформации клеток [2, 23]. Большое число мутаций и нарушений функции гена опухолевой супрессии р53 диагностировано при ВПХЦР (0,7-37%, общая частота встречаемости 15%). В последнее время отмечается повышенный интерес к мутациям изо- цитратдегидрогеназы 1 (IDH1) и 2 (IDH2). Мутации IDH1 и IDH2 одномоментно с повышенным уровнем р53 были связаны с гиперметилированием ДНК [23, 27]. Сигнальный путь EGFR принимает участие в холангио- карциногенезе и прогрессировании ХЦР. Активация EGFR приводит к запуску киназ ERKs (extracellular-signal regulated kinases) 1 и 2 (также известных как р44/42 МАРК). EGFR ингибирует снижение экспрессии СОХ-2 на клетки холангиоцеллюлярной карциномы. ERBB2 (V- erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene ho- molog 2) является другим представителем семейства бел- ков EGFR, который также способствует развитию ХЦР. В эксперименте избыточная экспрессия ERBB2 приводит к образованию опухоли в холангиоцитах. Фактор роста гепатоцитов (гепатопоэтин А, HGF) представляет собой стромальный медиатор, который регулирует опухоле- вую инвазию и метастазирование. Активация МЕТ, ре- цептора HGF, запускает несколько патологических сиг- нальных путей, в том числе связанных с фосфатидили- нозитол-4,5-бисфосфат-3-киназой (PI3K) - AKT, STAT3 и MAPK. По данным литературы, гиперэкспрессию MET связывают с активацией семейства белков EGFR, в осо- бенности ERBB2 [1, 23, 26]. В патогенезе ХЦР также выявлено нарушение несколь- ких сигнальных путей. Notch-сигнальный путь регулирует эмбриональное развитие и пролиферацию клеток желч- ных протоков. Активация Notch-сигнального пути не- обходима для изменения нормальных взрослых гепато- цитов на клетки желчных протоков, становящихся пред- шественниками клеток ХЦР [23, 27]. Другим эволюционно заложенным путем развития яв- ляется сигнальный путь Hedgehog. Активация этого сиг- нального пути способствует миграции, пролиферации и инвазии клеток ХЦР [15, 27]. В развитии и пролиферации желчных протоков также участвует Wnt-сигнальный путь. Патологический Wnt-ин- дуцибельный белок секретируется стромой вокруг очага ХЦР. Белки Wnt-индуцибельного сигнального пути стиму- лируют инвазивную активность холангиоцеллюлярной карциномы, активируя MAPK1 и MAPK3 [23, 26, 27]. По данным современной литературы, у больных с ХЦР и ГЦР имеются общие хромосомные аберрации, вклю- чающие хромосомные дупликации (1q, 8q и 17q) и деле- ции (4q, 8p, 13q и 17p) вместе с высоким уровнем ампли- фикации 11q-13.2. Высокий уровень амплификации был выявлен в локусах 1p13 (9%), 11q13.2 (4%), делеции не- скольких участков, таких как 9p21.3 (18%) и 14q22.1 (12%) [19, 20, 23, 26]. Клеточный состав ХЦР, по данным B.Blechacz и соавт., может быть представлен следующими типами: аденокар- цинома, светлоклеточный рак, муцинозная карцинома, перстневидноклеточный рак, сквамозно-клеточный рак, аденосквамозная карцинома, мелкоклеточный рак (не- дифференцированная карцинома, веретенообразный и гигантоклеточный рак), мелкоклеточный тип клеток, па- пилломатоз, папиллярная карцинома (неинвазивная и инвазивная), карцинома [6]. Более 90% ХЦР представляют собой аденокарциному. При ВПХЦР клетки опухоли представляют собой крупные железистые образования, включающие кубовидные и/или столбчатые клетки с округлыми ядрами, отсутствием яд- рышек, базофильной цитоплазмой и различной степенью фиброзных разрастаний в строме с или без муцинпроду- цирующей активности. Размер железистого образования обычно больше, чем размер обычных внутридолевых протоков. Клетки также иногда образуют папиллярные и солидные структуры. При ВПХЦР клетки при иммуноги- стохимическом исследовании позитивно окрашиваются СК19, также отмечается окрашивание цитоплазмы при взаимодействии MUC1 (mucin core protein 1) и/или ЕМА (epithelial membrane antigen), но при этом не контрасти- руется при использовании маркера Hep1 (hepatocyte paraffin 1) [5, 6, 12, 16, 21, 24]. Муцинпродуцирующие клетки могут дать начало му- цинпродуцирующей трубчатой аденокарциноме с/без микрососочковых структур. Эти особенности наблю- даются при опухоли Клатскина и дистальной внепеченоч- ной ХЦР, которые возникают в холангиоцитах аналогич- ного фенотипа. При развитии ХЦР в области канальцев печени (Геринга) клетки могут иметь смешанные призна- ки ГЦР и/или ХЦР, поскольку проточки состоят из пече- ночных клеток-предшественников, способных к диффе- ренцировке как в гепатоциты, так и холангиоциты. ХЦР может развиваться в условиях хронического заболевания печени, имитируя ГЦР, что может привести к трудностям предоперационного обследования [11, 15, 20, 21, 31]. На ранних стадиях опухоль проявляется неспецифиче- скими симптомами, такими как боли и дискомфорт в жи- воте, снижением массы тела, недомоганием, утомляе- мостью и ночными потами [2, 4, 9, 23, 30]. На ранних стадиях заболевания изменений стандарт- ных показателей крови не отмечается. Спонтанное разви- тие при отсутствии факторов риска, желтухи и каких-ли- бо симптомов болезни на ранних стадиях приводит к поздней постановке диагноза [6, 27, 28]. В своей статье Н.А.Майстренко и соавт. указывают, что клиническая картина ХЦР обусловлена обструкцией желч- ных протоков и проявляется синдромом механической желтухи. Характерной особенностью является зависимость проявлений данного синдрома от локализации опухолево- го процесса: чем выше расположена опухоль, тем больше ее размеры и более поздние сроки ее проявления [2]. Определение уровня углеводного антигена 19-9 (CA 19- 9) может помочь в диагностике ВПХЦР, однако чувстви- тельность и специфичность метода составляют 62 и 63% соответственно. Повышенный уровень CA 19-9 также вы- является у пациентов с доброкачественными заболева- ниями, такими как бактериальный холангит или холедо- холитиаз. Тем не менее очень высокие уровни CA 19-9 (более 1000 Ед/мл) в ряде исследований связаны с мета- стазами ХЦР, таким образом, этот анализ может быть ис- пользован при определении стадии заболевания [23]. Группой немецких ученых в 2014 г. были предложены новые биомаркеры ВПХЦР. Авторы изучили 14 типов бел- ков для определения типоспецифичного профиля клеток с помощью иммуногистохимии. Было выявлено значи- тельное повышение активности белка серпин H1 (serpin H1), 14-3-3 белка сигма (14-3-3 protein sigma - SFN) и стресс-индуцированного фосфопротеина 1 (stress-in- duced phosphoprotein 1 - STIP1) в опухолевых холангио- цитах по сравнению с нормальными гепатоцитами и не- опухолевыми холангиоцитами. Специфичность и чув- ствительность маркера STIP1 составили 98 и 64% соответ- ственно. Авторы рекомендовали рассматривать этот бе- лок как потенциальный диагностический биомаркер для ХЦР для улучшения дифференциальной диагностики ХЦР и доброкачественных заболеваний желчных прото- ков, а также метастатических злокачественных опухолей в печени [21]. В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ) является рутинным методом инструментальной диагно- стики. C.Bloom и соавт. в своем исследовании провели анализ ультразвуковых картин различных форм ХЦР, и ав- торы пришли к выводу, что УЗИ позволяет оценить такие характеристики, как уровень опухолевого поражения, размер и потенциал резектабельности опухоли [7]. Дилатация внутрипеченочных желчных протоков яв- ляется наиболее частым ультразвуковым признаком при ВПХЦР. Папиллярные ХЦР напоминают полиповидные внутрипросветные массы, в то время как узловая форма ХЦР проявляется в виде дискретной однородной массы с утолщением. ВПХЦР при УЗИ может быть представлена либо узловой, либо инфильтративной формой: узловая форма выглядит как одиночный очаг (наиболее часто ло- кализуется в правой доле печени), в то время как инфильт- ративная форма встречается редко и проявляется в виде диффузной аномальной эхотекстуры печени [7]. Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томогра- фия (МРТ) являются основными в диагностике. КТ и МРТ имеют аналогичные возможности при оценке размера опухоли и обнаружении сопутствующих поражений. Тем не менее КТ имеет большую диагностическую ценность при оценке сосудистых структур, выявлении внепеченоч- ных метастазов и определении резектабельности опухо- ли. Использование контрастного усиления улучшает чув- ствительность МРТ для обнаружения ВПХЦР, потому что эти опухоли обычно активно накапливают контрастный препарат в венозной фазе. ГЦР, с другой стороны, харак- теризуются быстрым поглощением контраста в артери- альной фазе с последующей задержкой выхода контраст- ного препарата из опухолевой ткани в венозную фазу. Та- ким образом, использование КТ или МРТ является обяза- тельным в диагностике ВПХЦР [23]. В исследовании B.Blechacz указывается, что чувстви- тельность позитронно-эмиссионной томографии при обнаружении объемного образования ВПХЦР более 1 см в диаметре составляет 85-95%, а специфичность - 100% [6]. M.Makuuchi и соавт. считают, что диагноз ВПХЦР может быть поставлен с точностью около 100% при тщательной оценке данных клинического обследования, лаборатор- ного анализа и инструментальных данных [17]. Однако группа ученых из Барселоны, занимающихся проблемой рака печени, указывают на то, что для окончательного ди- агноза требуется проведение гистологического исследо- вания ввиду трудности интерпретации данных лучевых методов исследования [7]. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреато- графия играет важную роль в диагностике и лечении ХЦР, потому что при этом исследовании может быть получено гистологическое подтверждение ткани опухоли. Brush- биопсия для цитологического и гистологического анали- за позволяет подтвердить диагноз ХЦР. Однако чувстви- тельность этого метода, по данным ряда авторов, состав- ляет от 18 до 60%. Новые диагностические тесты, такие как цифровой анализ изображений и флуоресцентная гибридизация in situ, могут повысить чувствительность метода при сохранении высокой специфичности. Другие методы, которые используют методику DNA ploidy, напри- мер проточная цитометрия, могут повысить чувствитель- ность диагностики при brush-цитологии [4]. По данным литературы, необходимость проведения биопсии печени и гистологического исследования зави- сит от клинической ситуации и результатов предопера- ционного обследования. Пациентам с циррозом печени и неверифицированным диагнозом, согласно Миланским критериям (1996 г.), показана биопсия ткани печени, так как в лечении ГЦР и ВПХЦР имеются различные подходы (пациентам с ВПХЦР не должны выполняться трансплан- тации печени). Таким образом, результат биопсии оказы- вает влияние на выбор тактики лечения и прогнозирова- ние исхода заболевания. Пациентам, которые не являются кандидатами для хирургического лечения, биопсия пече- ни проводится перед началом системной химиотерапии [14, 18, 23]. Резекция печени - операция выбора при ВПХЦР. Опе- рация показана в случаях, когда опухоль является потенциально резектабельной. После хирургической резекции медиана безрецидивной выживаемости составляет около 26 мес. В исследовании I.Endo (2008 г.) и S.Choi (2009 г.) частота рецидивов составила 60-65% [23, 27]. В исследовании Sh.Ariizumi и соавт. всем пациентам бы- ла проведена гепатэктомия, выбор объема резекции опре- деляли размер опухоли, ее локализация, данные предопе- рационной диагностики и функциональные резервы печени. Пациентам с диагнозом ВПХЦР проводилась ге- патэктомия с лимфодиссекцией (вдоль гепатодуоденаль- ной связки, общей печеночной артерии, позади головки поджелудочной железы). Резекция внепеченочных желч- ных путей и реконструктивные операции проводились у больных ВПХЦР при вовлечении в патологический про- цесс воротной зоны. Объем хирургического вмешатель- ства у больных с ВПХЦР был следующим: гемигепатэкто- мия (или расширенная гемигепатэктомия) в 62% случаев, секторальная резекция печени - 18%, сегментэктомия - 20%. Лимфодиссекция была проведена у 53% больных с ВПХЦР. Авторы использовали терминологию объема опе- рации комитета Международной гепато-панкреато-били- арной ассоциации 2000 г. [5]. В 2014 г. M.Mavros и соавт. провели метаанализ лечения и прогноза при ВПХЦР. Большинству больных были про- ведены расширенные резекции печени (82%), сопровож- давшиеся лимфаденэктомией в 67% случаев, в некоторых случаях проводилась резекция внепеченочных желчных протоков (23%). Медиана и общая 5-летняя выживаемость составили около 28 мес (диапазон 9-53 мес) и 30% (в диа- пазоне 5-56%) соответственно. В качестве факторов про- гнозирования низкой общей выживаемости определяют- ся большие размеры опухоли, множественные очаги опу- холи, метастазы в лимфатические узлы и сосудистая инва- зия [18]. Трансплантация печени как метод лечения ВПХЦР яв- ляется весьма спорным. По данным литературы, рецидив ВПХЦР развивается у 70% пациентов в течение 5 лет после трансплантации печени и средняя безрецидивная выживаемость составляет около 8 мес. По мнению M.DeO- liveira, только селективно отобранные пациенты с пер- вичным склерозирующим холангитом, подвергнутые не- оадъювантной терапии, могут претендовать на транс- плантацию печени [10]. Низкие результаты лечения, независимо от метода, об- основывают поиск новых подходов к определению и раз- работке новых протоколов ведения больных с ВПХЦР. Традиционные подходы к паллиативной терапии ХЦР включают в себя дренирование желчных протоков, си- стемную химиотерапию и лучевую терапию и направле- ны на уменьшение симптомов и улучшение качества жиз- ни больных [2]. У пациентов с ХЦР снижение уровня желтухи улучшает качество жизни, но не выживаемость. Для разрешения желтухи необходимо, чтобы осуществлялось дренирова- ние 25-30% печеночной паренхимы. Данные КТ- и МРТ- изображений до эндоскопической ретроградной холан- гиопанкреатографии дают возможность врачу-эндоско- писту выбрать оптимальные желчные протоки для дрени- рования, что позволяет избежать атрофии сегментов печени и свести к минимуму риск развития холангита. Стенты, используемые при дренировании желчных про- токов, выполнены из пластмассы или металла [4, 18, 32]. Пластиковые стенты являются менее дорогими относи- тельно металлических саморасширяющихся (покрытых и непокрытых), однако вследствие осаждения бактерий об- турируются в среднем через 3-6 мес. Металлические стенты служат дольше. При этом выбор стента следует проводить индивидуально. У пациентов, у которых не по- лучен необходимый результат эндоскопическим путем, показано чрескожное чреспеченочное дренирование под УЗИ-контролем или в условиях рентгенохирургической установки как альтернативный метод [4]. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) и ра- диочастотная абляция представляют интерес в качестве терапии у больных с неоперабельным ХЦР. Рис. 3. хЦР siV, sViii печени с распространением инфильтратив- ных изменений на область ворот печени. Рис. 4. Окончательный вид печени после левосторонней геми- гепатэктомии с резекцией si печени и атипичной резекцией sV, sViii печени (НПВ - нижняя полая вена; ППА - правая печеноч- ная артерия; ПВВВ - правая ветвь воротной вены; ППП - пра- вый печеночный проток). Последние исследования показали, что комбинация цисплатина и гемцитабина в качестве режима химиотера- пии эффективнее, чем использование гемцитабина как монотерапии (медиана общей выживаемости 11,7 мес по сравнению с 8,1 мес соответственно). В другом исследова- нии положительные результаты были получены при ис- пользовании комбинации гемцитабина и оксалиплатина (в исследование включены 45% больных с ВПХЦР) [9, 27, 30, 32]. M.Kiefer и соавт. провели анализ лечения 62 больных ТАХЭ (цисплатин, доксорубицин и митомицин с после- дующей эмболизацией поливиниловым спиртом). У 29% больных выполнили эмболизацию до системной химио- терапии и в 11% случаев - до резекции печени. Пациен- там в среднем проведено 2,7 сеанса TAХЭ. Медиана выжи- ваемости составила 20 мес от момента установления ди- агноза и 15 мес от первой проведенной ТАХЭ. Пациенты, которым провели ТАХЭ до системной химиотерапии, жи- ли дольше, чем те, кому данный метод лечения не прово- дился (медиана 28 мес по сравнению с 16 мес, p=0,02) [13]. Согласно данным зарубежной литературы в лечении ВПХЦР, ограниченной печенью, предпочтение отдается ТАХЭ, а не системной химиотерапии. Недавно предло- женный метод селективной радиоэмболизации все чаще применяется в качестве второй линии терапии после не- удачи ТАХЭ или в качестве альтернативной первой линии. Тем не менее авторы указывают на то, что нет рандомизи- рованных исследований, сравнивающих радиоэмболиза- цию и химиоэмболизацию как методы терапии при неоперабельных ВПХЦР [14, 32]. ВПХЦР характеризуется агрессивным течением и ран- ним метастазированием с плохим прогнозом. Хирургиче- ское лечение на ранней стадии заболевания является ре- шающим в улучшении прогноза у этих больных. Однако менее 1/2 больных поступают с резектабельными образо- ваниями, кроме того, рецидивы развиваются даже при ре- зекции R0 опухолевой ткани [11, 14, 32]. В исследовании Sh.Ariizumi и соавт. в качестве прогно- стических факторов использовались 14 параметров (пол, возраст, наличие хронического гепатита, индоцианин- грин 15-минутный тест - ICGR15, уровень -фетопротеи- на, СА 19-9, объем оперативного вмешательства, лимфо- диссекция, размер опухоли, наличие сосудистой инвазии, внутрипеченочные метастазы, метастазы в лимфатиче- ские узлы, стадия процесса). Авторы выделили при много- факторном анализе несколько прогностических факто- ров для определения выживаемости при ХЦР: сосудистая инвазия, количество очагов опухолевого роста, метастазы в лимфатические узлы и уровень СА 19-9 [5]. По данным A.Guglielmi и соавт., медиана выживаемости после хирургического лечения составила 40 мес. У опери- рованных больных 1-, 3-, 5-летняя выживаемость была на уровне 83, 50, 20% соответственно. Результаты исследова- ния показали, что уровень выживаемости коррелирует с макроскопическим типом роста опухоли: медиана выжи- ваемости 50 мес определена у больных с MF-типом, 19 мес - при типе MF+PI, 15 мес - при PI и 17 мес - при IG- типе. Авторы пришли к выводу, что наилучшие результаты наблюдаются при R0-резекции MF-опухолей без метаста- зов в лимфатические узлы или сосудистой инвазии [12]. C.Witjes и соавт. в 2012 г. были проанализированы ре- зультаты лечения больных с ВПХЦР. Выявлено, что с 1989 по 2009 г. отмечается увеличение выживаемости больных. Выживаемость в течение 3, 6 мес и 1 года для пациентов с ВПХЦР, перенесших операцию, составила 91, 81 и 71% со- ответственно. Отдаленные результаты 3- и 5-летней вы- живаемости в отношении оперированных больных с ВПХЦР составили 40 и 34% соответственно. Для больных, получавших химиотерапию и/или лучевую терапию, краткосрочная выживаемость (3, 6 мес и 1 год) составила 93, 74 и 51% соответственно. Пациенты с ВПХЦР, не полу- чавшие противоопухолевой терапии, имели раннюю вы- живаемость 39, 23 и 12% соответственно. Больных, имею- щих 3- и 5-летнюю выживаемость, в этой группе не вы- явлено [29]. Таким образом, углубление знаний об изменениях, про- исходящих на молекулярно-генетическом уровне у боль- ных ВПХЦР, позволит в дальнейшем совершенствовать методы обследования таких пациентов и открывать но- вые пути для таргетной терапии, что улучшит результаты лечения пациентов c внутрипеченочным ХЦР. клинический случай Приведенный обзор литературы подтверждает следую- щее клиническое наблюдение. Больная С., 69 лет, поступи- ла в Институт хирургии им. А.В.Вишневского с жалобами на чувство тяжести в правой подреберной области. Из анамнеза в ноябре 2014 г. при амбулаторном обследовании (УЗИ) выявлено образование левой доли печени, проведе- на пункция образования. Гистологическое заключение: ХЦР. По данным МРТ (Институт хирургии им. А.В.Вишнев- ского, декабрь 2014 г.; рис. 3): ХЦР SIV, SVIII печени с распро- странением инфильтративных изменений на область во- рот печени (вовлечены бифуркация воротной вены, зона конфлюэнса и общий печеночный проток), расширение протоков SIV. Состояние при поступлении удовлетвори- тельное, кожный покров и видимые слизистые физиологи- ческой окраски. Уровень СА 19-9 - 3077,28 Ед/мл от 13.02.2015. УЗИ органов брюшной полости при дуплекс- ном сканировании: бифуркация воротной вены, левая ветвь полностью и правая частично (преимущественно по заднему контуру) вовлечены в опухоль. Бифуркация собст- венной печеночной артерии и ее левая ветвь также во- влечены в опухоль. Конфлюэнс желчных протоков, пре- имущественно левая ветвь, фрагментарно расширен и прилежит к опухоли. Гемодинамически значимых измене- ний кровотока по чревному стволу и его ветвям, верхней брыжеечной артерии, а также венам системы воротной не выявлено. 16.02.2015 операция. Интраоперационно: по диафраг- мальной поверхности печени в области SIV с переходом на SV, SVIII печени, а также с вовлечением SI, с распростра- нением на область ворот печени определяется плотная белесоватого цвета опухоль. Интраоперационное УЗИ - опухоль занимает SIV, SI печени и распространяется на SV, SVIII. Средняя печеночная вена от устья на протяжении см свободна, далее входит в структуру опухоли. В области гепатодуоденальной связки по краю ствола во- ротной вены и по задней стенке - увеличенные мягкие лимфатические узлы. Лимфодиссекция. Лимфатический узел послан на срочное гистологическое исследование - опухолевых клеток не выявлено. Левосторонняя гемиге- патэктомия с SI печени и атипичной резекцией SV, SVIII печени (рис. 4). При иммуногистохимическом исследовании срезов с блока клетки опухоли обнаруживают экспрессию: cytok- eratin 19 (клон А53-В1/А2.26, Cell Marque) - выраженную (+++) мембранно-цитоплазматическую; bеta-catenin (клон -catenin 1: DAKO) - выраженную (+++) мембранную; Ki67 (клон МIВ-1: DAKO) - ядерную (+++) приблизи- тельно в 90% клеток опухоли; клетки опухоли негативны к: cytokeratin 7 (клон OV-TL 12/30, Cell Marque), GATA-3 (клон L50-823, Cell Marque); РАХ-8 (ро1усlоnal, Cell Mar- que); Hep-Par1 (клон ОСН1Е5, Cell Marque). Иммунофено- тип аденокарциномы протокового типа (индекс проли- ферации Ki67 - 90%). Принимая во внимание результаты гистологического и иммуногистохимического исследования - морфологиче- ская картина умеренно дифференцированного ХЦР левой доли печени, распространяющегося на SI, SIV и SVIII печени, размерами 649 см, с очаговыми некрозами (до 30% площади всех срезов), фокусами сосудистой инвазии (V1), с начальными явлениями инвазии в жировую клет- чатку ворот печени. В маркированных краях резекции печени комплексы рака аналогичного строения (R1): pT2a pN0(0/3) cM0; M 8160/3, Grade 2; R1; Pn0; L0, V1. Диагноз клинический: ХЦР SI, SIV и SVIII печени, рT2аN0M0. Стадия II. В послеоперационном периоде отмечалось длительное желчеистечение по страховочному дренажу брюшной полости (9 сут). 25.02.2015 выполнено дренирование жидкостного скопления области резекции под контролем УЗИ. Фистулография 04.03.2015: отмечается контрастиро- вание полости в зоне резекции с четкими, неровными контурами размерами 42,015,5 мм. После прекращения поступления отделяемого страховочный дренаж удален. Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана из отделения под амбулаторное наблюдение на 28-е сутки после операции. Срок наблюдения 3 мес. По данным МРТ - очаговые об- разования зоны резекции печени. Рассмотрена возмож- ность проведения радиочастотной абляции вторичных очагов печени. Прогноз течения заболевания неблаго- приятный.

About the authors

Yu O Zharikov

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: deadmaster_89@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

T V Shevchenko

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

A V Zhao

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

References

  1. Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология опухолей кожи. Практ. онкология. 2012; 13 (2): 61-8.
  2. Майстренко Н.А., Шейко С.Б., Алентьев А.В., Азимов Ф.Х. Холангиоцеллюлярный рак (особенности диагностики и лечения). Практ. онкология. 2008; 9 (4): 229-36.
  3. American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging manual. 6th ed. New York: Springer, 2002.
  4. Anderson М.А, Appalaneni V, Ben-Menachem T et al. The role of endoscopy in the evaluation and treatment of patients with biliary neoplasia. Gastrointest Endosc 2013; 77 (2): 167-74. doi: 10.1016/j.gie.2012.09.029.
  5. Ariizumi Sh, Kotera Yo, Katagiri S, Nakano M et al. Long - term Survival of Patients with Cholangiolocellular Carcinoma After Curative Hepatectomy. Ann Surg Oncol 2014; 21: 451-8. doi: 10.1245/s10434- 014-3582-0.
  6. Blechacz B, Komuta M, Roskams T, Gores G.J. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8 (9): 512-22. doi: 10.1038/nrgastro.2011.131.
  7. Bloom C.M, Langer B, Wilson S.R. Role of US in the detection, characterization, and staging of cholangiocarcinoma. Radiographics 1999; 19 (5): 1199-218.
  8. Cardinale V, Bragazzi M.C, Carpino G et al. Cholangiocarcinoma: increasing burden of classifications. Hepatobiliary Surgery Nutrition 2013; 2 (5): 272-80. doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2013.10.02.
  9. Comoglio P.M, Giordano S, Trusolino L. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience. Nat Rev Drug Discov 2008; 7 (6): 504-16. doi: 10.1038/nrd2530.
  10. De Oliveira M.L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: current best practice. Curr Opin Org Transplant 2014; 19 (3): 245-52. doi: 10.1097/MOT.0000000000000087.
  11. Farges O, Fuks D, Le Treut Y.P et al. AJCC 7th edition of TNM staging accurately discriminates outcomes of patients with resectable intrahepatic cholangiocarcinoma: By the AFC-IHCC-2009 study group. Cancer 2011; 117 (10): 2170-7. doi: 10.1002/cncr.25712.
  12. Guglielmi A, Ruzzenente A, Campagnaro T et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: prognostic factors after surgical resection. World J Surg 2009; 33 (6): 1247-54. doi: 10.1007/s00268-009-9970-0.
  13. Kiefer M.V, Albert M, Mc Nally M et al. Chemoembolization of intrahepatic cholangiocarcinoma with cisplatinum, doxorubicin, mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol: a 2-center study. Cancer 2011; 117 (7): 1498-505. doi: 10.1002/cncr.25625.
  14. Kloeckner R, Ruckes C, Kronfeld K et al. Selective internal radiotherapy (SIRT) versus transarterial chemoembolization (TACE) for the treatment of intrahepatic cholangiocellular carcinoma (CCC): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014; 15 (1): 311. doi: 10.1186/1745-6215-15-311.
  15. Komuta M, Spee B, Borght S.V et al. Clinicopathological Study on Cholangiolocellular Carcinoma Suggesting Hepatic Progenitor Cell Origin. Hepatology 2008; 47 (5): 1544-56. doi: 10.1002/hep.22238.
  16. Lai G.H, Radaeva S, Nakamura T et al. Unique epithelial cell production of hepatocyte growth factor/scatter factor by putative precancerous intestinal metaplasias and associated «intestinaltype» biliary cancer chemically induced in rat liver. Hepatology 2000; 31 (6): 1257-65.
  17. Makuuchi M, Torzilli G, Minagawa M et al. Accurate preoperative evaluation of liver mass lesions without fine - needle biopsy. Hepatology 1999; 30 (4): 889-93.
  18. Mavros M.N, Economopoulos K.P, Alexiou V.G, Pawlik T.M. Treatment and Prognosis for Patients with Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Systematic Review and Meta - analysis. JAMA Surg 2014; 149 (6): 565-74. doi: 10.1001/jamasurg.2013.5137.
  19. Miyamoto M, Ojima H, Iwasaki M et al. Prognostic significance of overexpression of c-Met oncoprotein in cholangiocarcinoma. Br J Cancer 2011; 105 (1): 131-8. doi: 10.1038/bjc.2011.199.
  20. Nakanuma Y, Tsutsui A, Ren X.S. What Are the Precursor and Early Lesions of Peripheral Intrahepatic Cholangiocarcinoma? Int J Hepatol 2014; 2014: 805973. doi: 10.1155/2014/805973.
  21. Padden J, Megger D.A, Bracht T et al. Identification of Novel Biomarker Candidates for the Immunohistochemical Diagnosis of Cholangiocellular Carcinoma. Mol Cell Proteomics 2014; 13 (10): 2661-72. doi: 10.1074/mcp.M113.034942.
  22. Patel T. New insights into the molecular pathogenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Gastroenterol 2014; 49 (2): 165-72. doi: 10.1007/s00535-013-0894-y.
  23. Rizvi S, Gores G.J. Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma. Gastroenterology 2013; 145 (6): 1215-29. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.013.
  24. Sato Y, Harada K, Sasaki M, Nakanuma Y. Clinicopathological significance of S100 protein expression in cholangiocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 (8): 1422-9. doi: 10.1111/ jgh.12247.
  25. Shaib Y, El-Serag H.B. The epidemiology of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2004; 24: 115-25.
  26. Sia D, Hoshida Y, Villanueva A et al. Integrative molecular analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals 2 classes that have different outcomes. Gastroenterology 2013; 144 (4): 829-40. doi: 10.1053/j.gastro.2013.01.001.
  27. Sia D, Tovar V, Moeini A, Llovet J.M. Intrahepatic cholangiocarcinoma: pathogenesis and rationale for molecular therapies. Oncogene 2013; 32 (41): 4861-70. doi: 10.1038/onc.2012.617.
  28. Vilana R, Forner A, Bianchi L et al. Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma in cirrhosis patients may display a vascular pattern similar to hepatocellular carcinoma on contrast - enhanced ultrasound. Hepatology 2010; 51 (6): 2020-9. doi: 10.1002/hep.23600.
  29. Witjes C.D, Karim-Kos H.E, Visser O et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma in a low endemic area: rising incidence and improved survival. HPB (Oxford) 2012; 14 (11): 777-81. doi: 10.1111/j.1477- 2574.2012.00536.x.
  30. Zechlinski J.J, Rilling W.S. Transarterial therapies for the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. Semin Intervent Radiol 2013; 30 (1): 21-7. doi: 10.1055/s-0033-1333650.
  31. Zhang L, Frank R, Furth E.E et al. Expression and diagnostic values of calretinin and CK5/6 in cholangiocarcinoma. Experiment Hematol Oncol 2014; 3: 12. doi: 10.1186/2162-3619-3-12.
  32. Zhang W, Yan L. Perihilar cholangiocarcinoma: Current therapy. World J Gastrointestinal Pathophysiol 2014; 5 (3): 344-54. doi: 10.4291/wjgp.v5.i3.344.

Statistics

Views

Abstract - 131

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies