Intrahepatic cholangiocellular carcinoma (review)

Full Text

Х олангиоцеллюлярная карцинома представляет со- бой редкую форму первичного рака печени, возни- кающую в холангиоцитах, выстилающих желчные протоки [6, 27, 29]. Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) яв- ляется второй по распространенности первичной опухо- лью печени после гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), и ее распространенность в последние годы непрерывно рас- тет [5, 8, 10, 12, 18, 23, 25, 27]. ХЦР является относительно редким заболеванием и составляет около 3% от всех зло- качественных образований желудочно-кишечного тракта [8, 23, 25]. В связи с плохим прогнозом и низкой выживае- мостью пациентов ХЦР обогнал ГЦР в структуре основ- ных причин смерти от первичных гепатобилиарных опу- холей. Причинами высокой смертности (5-летняя выжи- ваемость около 5-10%) являются трудности диагностики на ранних стадиях и ограниченность методов лечения на поздних стадиях [27, 30]. Только обширная резекция пече- ни, резекция внепеченочных желчных протоков или трансплантация печени могут привести к потенциально- му излечению, однако большинство пациентов считаются неоперабельными на момент постановки диагноза ХЦР [6, 10, 12, 13, 18, 23, 30]. За последние 30 лет отмечается рост общей заболевае- мости ХЦР. Заболеваемость по всему миру широко варь- ирует от 113 на 100 тыс. населения в Таиланде до 0,1 на 100 тыс. в Австралии. В США, странах Латинской Америки и Азии это заболевание имеет высокую распространен- ность, которая составляет 2,8-3,3 на 100 тыс. населения. Средний возраст возникновения ХЦР составляет 50 лет. У мужчин заболеваемость ХЦР и уровень смертности не- сколько выше, чем у женщин. Во всем мире смертельные исходы от злокачественных новообразований гепатоби- лиарной зоны в структуре летальности занимают около 13%, на ХЦР приходится 10-20% из них. Процент боль- ных ХЦР, которые выживают на протяжении 5 лет после постановки диагноза, остается на уровне 5-10% [2, 5, 10, 18, 23, 25, 27, 29, 31]. По данным литературы, цирроз печени вирусной этио- логии (HBV- и HCV-инфекции), хронические воспали- тельные заболевания желчных протоков, такие как пер- вичный склерозирующий холангит, желчнокаменная бо- лезнь и паразитарные заболевания печени Opisthorchis viverrinus и Clonorchis sinensis являются факторами риска развития ХЦР [22, 23, 25, 27]. Анатомически ХЦР классифицируется как внутрипече- ночная (ВПХЦР) и внепеченочная, подразделяющаяся на воротную холангиокарциному и ХЦР дистальных желч- ных протоков (рис. 1) [6, 23]. Внепеченочный тип ХЦР со- ставляет от 80 до 90%, в то время как ВПХЦР - 5-10%. Кли- нико-инструментальная картина, факторы риска и эпиде- миология значительно варьируют среди этих типов ХЦР [3, 20, 23, 25, 28]. На основе макроскопической оценки ро- ста опухоли исследовательской группой из Японии (Liver Cancer Study Group of Japan - LCSGJ) в 2000 г. были опре- делены 3 типа распространения ВПХЦР: объем-форми- рующий (mass-forming, MF), перидуктально-инфильтра- тивный (periductal-infiltrating, PI) и внутрипротоковый тип (intraductal-growing, IG) [5]. Рис. 1. Анатомическая локализация (хЦР делится на 3 подтипа) и клетки-предшественники хЦР [23]. Рис. 2. Патологические сигнальные пути при хЦР. Примечание. активация рецепторов тирозинкиназы (EGFR, VEG- FR, MET и др.), а также рецепторов, таких как рецептор проста- гландин-4 (EP4), являются триггерами для инициации 2 основных патологических сигнальных путей RAS/MAPK и PI3K/AKT. Далее происходит последовательная активация тирозинкиназ, регули- рующих экспрессию генов посредством специфических факторов транскрипции. COX-2 является ключевым ферментом, участвую- щим в процессах воспаления и роста клеток через синтез проста- гландина е2 (PGE2). в IL-6/STAT3 сигнальный путь: при связывании IL-6 с рецептором происходят димеризация рецептора gp130 и фос- форилирование связанной янус-киназы JAK, в том числе JAK1 и JAK2, активирующих STAT3. активированный STAT3 переносится в ядро клетки и запускает транскрипцию целевых генов, участвую- щих в клеточных процессах, таких как пролиферация, рост и диф- ференцировка клеток [27]. В 2010 г. в VII издании Американского объединенного комитета по проблеме рака (American Joint Committee on Cancer) и Международного объединения против рака (In- ternational Union Against Cancer) впервые предложена классификация ВПХЦР с учетом метастазирования в лим- фатические узлы. Согласно новой классификации преды- дущие подгруппы Т2 и Т3 сейчас объединены в группу Т2, а прошлая Т4 обозначается как Т3. Таким образом, стадия I - T1N0M0; стадия II - T2N0M0; стадия III - T3N0M0; ста- дия IVa - T4N0M0 или N1M0 (любое T) и стадия IVb - M1 (любое T, любое N). Приведенная классификация указыва- ет на то, что множественные очаги опухоли, сосудистая инвазия, метастатическое поражение регионарных лим- фатических узлов и отдаленные метастазы (в легких, над- почечниках, печени, брюшины и других локализаций) яв- ляются факторами неблагоприятного прогноза [11]. В патогенезе нарушения клеточной пролиферации при ХЦР играют роль следующие молекулярные факто- ры: рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), RAS/митоген-активиро- ванная протеинкиназа (RAS/mitogen-activated protein ki- nase - MAPK), интерлейкин-6 (IL-6) и рекомбинантный белок человека met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor, MET). В процессе развития ХЦР важную роль играют генетические механизмы, вызывающие без- граничную репликационную активность: активация те- ломеразы обратной транскриптазы (telomerase reverse transcriptase - TERT), уклонение от апоптоза (циклоокси- геназа-2 - COX-2, белки BCL-2), неоангиогенез (сосуди- стый эндотелиальный фактор роста - VEGF и ангиопоэ- тин-2), инвазию и метастазирование (гиперэкспрессия матричных металлопротеиназ и подавление белка Е-кад- герин); рис. 2 [27]. В процессах холангиокарциногенеза важную роль иг- рает хроническое воспаление. Различные цитокины, факторы роста, тирозинкиназы и желчные кислоты спо- собствуют нарушению процессов пролиферации, апоптоза, старения клеток и регуляции клеточного цикла [2, 16, 19]. На это также указывает Т.Roskams в своей статье, подчеркивая, что окислительный стресс и хроническое воспаление являются общими канцерогенными фактора- ми риска при всех первичных злокачественных опухолях печени [23]. Воспалительные цитокины активируют NО-синтазу, что приводит к образованию избытка оксида азота и окислительному повреждению двухцепочечной ДНК, ин- гибированию ферментов репарации ДНК. IL-6, секрети- руемый клетками ХЦР и стромальными воспалительными клетками, стимулирует и обеспечивает митогенную ак- тивность клеток опухоли. MCL1 (myeloid cell leukemia se- quence 1) опосредует фактор некроза опухоли (TNF), свя- занный с устойчивостью к апоптоз-индуцирующему ли- ганду в клетках ХЦР. IL-6 увеличивает экспрессию MCL1 посредством активации STAT (signal transducer and activa- tor of transcription) - сигнального пути и протеинкиназы B (Akt). Транскрипция MCL-1 активируется IL-6 через p38 MAPK - зависимый патологический путь, ведущий к акти- вации фактора транскрипции AP-1. Фактор JNK/AP-1 (JNK, Jun-N-концевая киназа, является компонентом ми- тоген-активируемого киназного пути, активирующего фактор AP-1) в свою очередь контролирует синтез белко- вых регуляторов, которые блокируют TNF- или Apo3L-ин- дуцированную активацию каспазы-8, вследствие чего по- давляется опосредованный рецепторами апоптоз. IL-6, связываясь с рецептором gp130, приводит к его после- дующей димеризации и активации gp130-связанных янус-киназ, в том числе JAK1 и JAK2, активирующих STAT3. Воспалительные патологические сигнальные пути способствуют развитию ХЦР, вызывая повреждения ДНК и блокируя апоптоз, который в норме запускается при по- вреждении ДНК. Провоспалительные цитокины также стимулируют клеточную пролиферацию. Сочетание по- вреждения ДНК, уклонения от апоптоза и клеточной про- лиферации является компонентом клеточной трансфор- мации при ХЦР [20, 22-24, 27, 30]. Согласно данным недавнего исследования, также часто встречаются мутации проонкогена KRAS (22%, диапазон 5-57%). О мутации BRAF и EGFR сообщается в 7% (1-22%) и 2% случаев (0-20%) соответственно. Мутации гена BRAF вызывают гиперактивацию RAS-RAF сигнального пути, что приводит к чрезмерной пролиферации и злокаче- ственной трансформации клеток [2, 23]. Большое число мутаций и нарушений функции гена опухолевой супрессии р53 диагностировано при ВПХЦР (0,7-37%, общая частота встречаемости 15%). В последнее время отмечается повышенный интерес к мутациям изо- цитратдегидрогеназы 1 (IDH1) и 2 (IDH2). Мутации IDH1 и IDH2 одномоментно с повышенным уровнем р53 были связаны с гиперметилированием ДНК [23, 27]. Сигнальный путь EGFR принимает участие в холангио- карциногенезе и прогрессировании ХЦР. Активация EGFR приводит к запуску киназ ERKs (extracellular-signal regulated kinases) 1 и 2 (также известных как р44/42 МАРК). EGFR ингибирует снижение экспрессии СОХ-2 на клетки холангиоцеллюлярной карциномы. ERBB2 (V- erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene ho- molog 2) является другим представителем семейства бел- ков EGFR, который также способствует развитию ХЦР. В эксперименте избыточная экспрессия ERBB2 приводит к образованию опухоли в холангиоцитах. Фактор роста гепатоцитов (гепатопоэтин А, HGF) представляет собой стромальный медиатор, который регулирует опухоле- вую инвазию и метастазирование. Активация МЕТ, ре- цептора HGF, запускает несколько патологических сиг- нальных путей, в том числе связанных с фосфатидили- нозитол-4,5-бисфосфат-3-киназой (PI3K) - AKT, STAT3 и MAPK. По данным литературы, гиперэкспрессию MET связывают с активацией семейства белков EGFR, в осо- бенности ERBB2 [1, 23, 26]. В патогенезе ХЦР также выявлено нарушение несколь- ких сигнальных путей. Notch-сигнальный путь регулирует эмбриональное развитие и пролиферацию клеток желч- ных протоков. Активация Notch-сигнального пути не- обходима для изменения нормальных взрослых гепато- цитов на клетки желчных протоков, становящихся пред- шественниками клеток ХЦР [23, 27]. Другим эволюционно заложенным путем развития яв- ляется сигнальный путь Hedgehog. Активация этого сиг- нального пути способствует миграции, пролиферации и инвазии клеток ХЦР [15, 27]. В развитии и пролиферации желчных протоков также участвует Wnt-сигнальный путь. Патологический Wnt-ин- дуцибельный белок секретируется стромой вокруг очага ХЦР. Белки Wnt-индуцибельного сигнального пути стиму- лируют инвазивную активность холангиоцеллюлярной карциномы, активируя MAPK1 и MAPK3 [23, 26, 27]. По данным современной литературы, у больных с ХЦР и ГЦР имеются общие хромосомные аберрации, вклю- чающие хромосомные дупликации (1q, 8q и 17q) и деле- ции (4q, 8p, 13q и 17p) вместе с высоким уровнем ампли- фикации 11q-13.2. Высокий уровень амплификации был выявлен в локусах 1p13 (9%), 11q13.2 (4%), делеции не- скольких участков, таких как 9p21.3 (18%) и 14q22.1 (12%) [19, 20, 23, 26]. Клеточный состав ХЦР, по данным B.Blechacz и соавт., может быть представлен следующими типами: аденокар- цинома, светлоклеточный рак, муцинозная карцинома, перстневидноклеточный рак, сквамозно-клеточный рак, аденосквамозная карцинома, мелкоклеточный рак (не- дифференцированная карцинома, веретенообразный и гигантоклеточный рак), мелкоклеточный тип клеток, па- пилломатоз, папиллярная карцинома (неинвазивная и инвазивная), карцинома [6]. Более 90% ХЦР представляют собой аденокарциному. При ВПХЦР клетки опухоли представляют собой крупные железистые образования, включающие кубовидные и/или столбчатые клетки с округлыми ядрами, отсутствием яд- рышек, базофильной цитоплазмой и различной степенью фиброзных разрастаний в строме с или без муцинпроду- цирующей активности. Размер железистого образования обычно больше, чем размер обычных внутридолевых протоков. Клетки также иногда образуют папиллярные и солидные структуры. При ВПХЦР клетки при иммуноги- стохимическом исследовании позитивно окрашиваются СК19, также отмечается окрашивание цитоплазмы при взаимодействии MUC1 (mucin core protein 1) и/или ЕМА (epithelial membrane antigen), но при этом не контрасти- руется при использовании маркера Hep1 (hepatocyte paraffin 1) [5, 6, 12, 16, 21, 24]. Муцинпродуцирующие клетки могут дать начало му- цинпродуцирующей трубчатой аденокарциноме с/без микрососочковых структур. Эти особенности наблю- даются при опухоли Клатскина и дистальной внепеченоч- ной ХЦР, которые возникают в холангиоцитах аналогич- ного фенотипа. При развитии ХЦР в области канальцев печени (Геринга) клетки могут иметь смешанные призна- ки ГЦР и/или ХЦР, поскольку проточки состоят из пече- ночных клеток-предшественников, способных к диффе- ренцировке как в гепатоциты, так и холангиоциты. ХЦР может развиваться в условиях хронического заболевания печени, имитируя ГЦР, что может привести к трудностям предоперационного обследования [11, 15, 20, 21, 31]. На ранних стадиях опухоль проявляется неспецифиче- скими симптомами, такими как боли и дискомфорт в жи- воте, снижением массы тела, недомоганием, утомляе- мостью и ночными потами [2, 4, 9, 23, 30]. На ранних стадиях заболевания изменений стандарт- ных показателей крови не отмечается. Спонтанное разви- тие при отсутствии факторов риска, желтухи и каких-ли- бо симптомов болезни на ранних стадиях приводит к поздней постановке диагноза [6, 27, 28]. В своей статье Н.А.Майстренко и соавт. указывают, что клиническая картина ХЦР обусловлена обструкцией желч- ных протоков и проявляется синдромом механической желтухи. Характерной особенностью является зависимость проявлений данного синдрома от локализации опухолево- го процесса: чем выше расположена опухоль, тем больше ее размеры и более поздние сроки ее проявления [2]. Определение уровня углеводного антигена 19-9 (CA 19- 9) может помочь в диагностике ВПХЦР, однако чувстви- тельность и специфичность метода составляют 62 и 63% соответственно. Повышенный уровень CA 19-9 также вы- является у пациентов с доброкачественными заболева- ниями, такими как бактериальный холангит или холедо- холитиаз. Тем не менее очень высокие уровни CA 19-9 (более 1000 Ед/мл) в ряде исследований связаны с мета- стазами ХЦР, таким образом, этот анализ может быть ис- пользован при определении стадии заболевания [23]. Группой немецких ученых в 2014 г. были предложены новые биомаркеры ВПХЦР. Авторы изучили 14 типов бел- ков для определения типоспецифичного профиля клеток с помощью иммуногистохимии. Было выявлено значи- тельное повышение активности белка серпин H1 (serpin H1), 14-3-3 белка сигма (14-3-3 protein sigma - SFN) и стресс-индуцированного фосфопротеина 1 (stress-in- duced phosphoprotein 1 - STIP1) в опухолевых холангио- цитах по сравнению с нормальными гепатоцитами и не- опухолевыми холангиоцитами. Специфичность и чув- ствительность маркера STIP1 составили 98 и 64% соответ- ственно. Авторы рекомендовали рассматривать этот бе- лок как потенциальный диагностический биомаркер для ХЦР для улучшения дифференциальной диагностики ХЦР и доброкачественных заболеваний желчных прото- ков, а также метастатических злокачественных опухолей в печени [21]. В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ) является рутинным методом инструментальной диагно- стики. C.Bloom и соавт. в своем исследовании провели анализ ультразвуковых картин различных форм ХЦР, и ав- торы пришли к выводу, что УЗИ позволяет оценить такие характеристики, как уровень опухолевого поражения, размер и потенциал резектабельности опухоли [7]. Дилатация внутрипеченочных желчных протоков яв- ляется наиболее частым ультразвуковым признаком при ВПХЦР. Папиллярные ХЦР напоминают полиповидные внутрипросветные массы, в то время как узловая форма ХЦР проявляется в виде дискретной однородной массы с утолщением. ВПХЦР при УЗИ может быть представлена либо узловой, либо инфильтративной формой: узловая форма выглядит как одиночный очаг (наиболее часто ло- кализуется в правой доле печени), в то время как инфильт- ративная форма встречается редко и проявляется в виде диффузной аномальной эхотекстуры печени [7]. Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томогра- фия (МРТ) являются основными в диагностике. КТ и МРТ имеют аналогичные возможности при оценке размера опухоли и обнаружении сопутствующих поражений. Тем не менее КТ имеет большую диагностическую ценность при оценке сосудистых структур, выявлении внепеченоч- ных метастазов и определении резектабельности опухо- ли. Использование контрастного усиления улучшает чув- ствительность МРТ для обнаружения ВПХЦР, потому что эти опухоли обычно активно накапливают контрастный препарат в венозной фазе. ГЦР, с другой стороны, харак- теризуются быстрым поглощением контраста в артери- альной фазе с последующей задержкой выхода контраст- ного препарата из опухолевой ткани в венозную фазу. Та- ким образом, использование КТ или МРТ является обяза- тельным в диагностике ВПХЦР [23]. В исследовании B.Blechacz указывается, что чувстви- тельность позитронно-эмиссионной томографии при обнаружении объемного образования ВПХЦР более 1 см в диаметре составляет 85-95%, а специфичность - 100% [6]. M.Makuuchi и соавт. считают, что диагноз ВПХЦР может быть поставлен с точностью около 100% при тщательной оценке данных клинического обследования, лаборатор- ного анализа и инструментальных данных [17]. Однако группа ученых из Барселоны, занимающихся проблемой рака печени, указывают на то, что для окончательного ди- агноза требуется проведение гистологического исследо- вания ввиду трудности интерпретации данных лучевых методов исследования [7]. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреато- графия играет важную роль в диагностике и лечении ХЦР, потому что при этом исследовании может быть получено гистологическое подтверждение ткани опухоли. Brush- биопсия для цитологического и гистологического анали- за позволяет подтвердить диагноз ХЦР. Однако чувстви- тельность этого метода, по данным ряда авторов, состав- ляет от 18 до 60%. Новые диагностические тесты, такие как цифровой анализ изображений и флуоресцентная гибридизация in situ, могут повысить чувствительность метода при сохранении высокой специфичности. Другие методы, которые используют методику DNA ploidy, напри- мер проточная цитометрия, могут повысить чувствитель- ность диагностики при brush-цитологии [4]. По данным литературы, необходимость проведения биопсии печени и гистологического исследования зави- сит от клинической ситуации и результатов предопера- ционного обследования. Пациентам с циррозом печени и неверифицированным диагнозом, согласно Миланским критериям (1996 г.), показана биопсия ткани печени, так как в лечении ГЦР и ВПХЦР имеются различные подходы (пациентам с ВПХЦР не должны выполняться трансплан- тации печени). Таким образом, результат биопсии оказы- вает влияние на выбор тактики лечения и прогнозирова- ние исхода заболевания. Пациентам, которые не являются кандидатами для хирургического лечения, биопсия пече- ни проводится перед началом системной химиотерапии [14, 18, 23]. Резекция печени - операция выбора при ВПХЦР. Опе- рация показана в случаях, когда опухоль является потенциально резектабельной. После хирургической резекции медиана безрецидивной выживаемости составляет около 26 мес. В исследовании I.Endo (2008 г.) и S.Choi (2009 г.) частота рецидивов составила 60-65% [23, 27]. В исследовании Sh.Ariizumi и соавт. всем пациентам бы- ла проведена гепатэктомия, выбор объема резекции опре- деляли размер опухоли, ее локализация, данные предопе- рационной диагностики и функциональные резервы печени. Пациентам с диагнозом ВПХЦР проводилась ге- патэктомия с лимфодиссекцией (вдоль гепатодуоденаль- ной связки, общей печеночной артерии, позади головки поджелудочной железы). Резекция внепеченочных желч- ных путей и реконструктивные операции проводились у больных ВПХЦР при вовлечении в патологический про- цесс воротной зоны. Объем хирургического вмешатель- ства у больных с ВПХЦР был следующим: гемигепатэкто- мия (или расширенная гемигепатэктомия) в 62% случаев, секторальная резекция печени - 18%, сегментэктомия - 20%. Лимфодиссекция была проведена у 53% больных с ВПХЦР. Авторы использовали терминологию объема опе- рации комитета Международной гепато-панкреато-били- арной ассоциации 2000 г. [5]. В 2014 г. M.Mavros и соавт. провели метаанализ лечения и прогноза при ВПХЦР. Большинству больных были про- ведены расширенные резекции печени (82%), сопровож- давшиеся лимфаденэктомией в 67% случаев, в некоторых случаях проводилась резекция внепеченочных желчных протоков (23%). Медиана и общая 5-летняя выживаемость составили около 28 мес (диапазон 9-53 мес) и 30% (в диа- пазоне 5-56%) соответственно. В качестве факторов про- гнозирования низкой общей выживаемости определяют- ся большие размеры опухоли, множественные очаги опу- холи, метастазы в лимфатические узлы и сосудистая инва- зия [18]. Трансплантация печени как метод лечения ВПХЦР яв- ляется весьма спорным. По данным литературы, рецидив ВПХЦР развивается у 70% пациентов в течение 5 лет после трансплантации печени и средняя безрецидивная выживаемость составляет около 8 мес. По мнению M.DeO- liveira, только селективно отобранные пациенты с пер- вичным склерозирующим холангитом, подвергнутые не- оадъювантной терапии, могут претендовать на транс- плантацию печени [10]. Низкие результаты лечения, независимо от метода, об- основывают поиск новых подходов к определению и раз- работке новых протоколов ведения больных с ВПХЦР. Традиционные подходы к паллиативной терапии ХЦР включают в себя дренирование желчных протоков, си- стемную химиотерапию и лучевую терапию и направле- ны на уменьшение симптомов и улучшение качества жиз- ни больных [2]. У пациентов с ХЦР снижение уровня желтухи улучшает качество жизни, но не выживаемость. Для разрешения желтухи необходимо, чтобы осуществлялось дренирова- ние 25-30% печеночной паренхимы. Данные КТ- и МРТ- изображений до эндоскопической ретроградной холан- гиопанкреатографии дают возможность врачу-эндоско- писту выбрать оптимальные желчные протоки для дрени- рования, что позволяет избежать атрофии сегментов печени и свести к минимуму риск развития холангита. Стенты, используемые при дренировании желчных про- токов, выполнены из пластмассы или металла [4, 18, 32]. Пластиковые стенты являются менее дорогими относи- тельно металлических саморасширяющихся (покрытых и непокрытых), однако вследствие осаждения бактерий об- турируются в среднем через 3-6 мес. Металлические стенты служат дольше. При этом выбор стента следует проводить индивидуально. У пациентов, у которых не по- лучен необходимый результат эндоскопическим путем, показано чрескожное чреспеченочное дренирование под УЗИ-контролем или в условиях рентгенохирургической установки как альтернативный метод [4]. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) и ра- диочастотная абляция представляют интерес в качестве терапии у больных с неоперабельным ХЦР. Рис. 3. хЦР siV, sViii печени с распространением инфильтратив- ных изменений на область ворот печени. Рис. 4. Окончательный вид печени после левосторонней геми- гепатэктомии с резекцией si печени и атипичной резекцией sV, sViii печени (НПВ - нижняя полая вена; ППА - правая печеноч- ная артерия; ПВВВ - правая ветвь воротной вены; ППП - пра- вый печеночный проток). Последние исследования показали, что комбинация цисплатина и гемцитабина в качестве режима химиотера- пии эффективнее, чем использование гемцитабина как монотерапии (медиана общей выживаемости 11,7 мес по сравнению с 8,1 мес соответственно). В другом исследова- нии положительные результаты были получены при ис- пользовании комбинации гемцитабина и оксалиплатина (в исследование включены 45% больных с ВПХЦР) [9, 27, 30, 32]. M.Kiefer и соавт. провели анализ лечения 62 больных ТАХЭ (цисплатин, доксорубицин и митомицин с после- дующей эмболизацией поливиниловым спиртом). У 29% больных выполнили эмболизацию до системной химио- терапии и в 11% случаев - до резекции печени. Пациен- там в среднем проведено 2,7 сеанса TAХЭ. Медиана выжи- ваемости составила 20 мес от момента установления ди- агноза и 15 мес от первой проведенной ТАХЭ. Пациенты, которым провели ТАХЭ до системной химиотерапии, жи- ли дольше, чем те, кому данный метод лечения не прово- дился (медиана 28 мес по сравнению с 16 мес, p=0,02) [13]. Согласно данным зарубежной литературы в лечении ВПХЦР, ограниченной печенью, предпочтение отдается ТАХЭ, а не системной химиотерапии. Недавно предло- женный метод селективной радиоэмболизации все чаще применяется в качестве второй линии терапии после не- удачи ТАХЭ или в качестве альтернативной первой линии. Тем не менее авторы указывают на то, что нет рандомизи- рованных исследований, сравнивающих радиоэмболиза- цию и химиоэмболизацию как методы терапии при неоперабельных ВПХЦР [14, 32]. ВПХЦР характеризуется агрессивным течением и ран- ним метастазированием с плохим прогнозом. Хирургиче- ское лечение на ранней стадии заболевания является ре- шающим в улучшении прогноза у этих больных. Однако менее 1/2 больных поступают с резектабельными образо- ваниями, кроме того, рецидивы развиваются даже при ре- зекции R0 опухолевой ткани [11, 14, 32]. В исследовании Sh.Ariizumi и соавт. в качестве прогно- стических факторов использовались 14 параметров (пол, возраст, наличие хронического гепатита, индоцианин- грин 15-минутный тест - ICGR15, уровень -фетопротеи- на, СА 19-9, объем оперативного вмешательства, лимфо- диссекция, размер опухоли, наличие сосудистой инвазии, внутрипеченочные метастазы, метастазы в лимфатиче- ские узлы, стадия процесса). Авторы выделили при много- факторном анализе несколько прогностических факто- ров для определения выживаемости при ХЦР: сосудистая инвазия, количество очагов опухолевого роста, метастазы в лимфатические узлы и уровень СА 19-9 [5]. По данным A.Guglielmi и соавт., медиана выживаемости после хирургического лечения составила 40 мес. У опери- рованных больных 1-, 3-, 5-летняя выживаемость была на уровне 83, 50, 20% соответственно. Результаты исследова- ния показали, что уровень выживаемости коррелирует с макроскопическим типом роста опухоли: медиана выжи- ваемости 50 мес определена у больных с MF-типом, 19 мес - при типе MF+PI, 15 мес - при PI и 17 мес - при IG- типе. Авторы пришли к выводу, что наилучшие результаты наблюдаются при R0-резекции MF-опухолей без метаста- зов в лимфатические узлы или сосудистой инвазии [12]. C.Witjes и соавт. в 2012 г. были проанализированы ре- зультаты лечения больных с ВПХЦР. Выявлено, что с 1989 по 2009 г. отмечается увеличение выживаемости больных. Выживаемость в течение 3, 6 мес и 1 года для пациентов с ВПХЦР, перенесших операцию, составила 91, 81 и 71% со- ответственно. Отдаленные результаты 3- и 5-летней вы- живаемости в отношении оперированных больных с ВПХЦР составили 40 и 34% соответственно. Для больных, получавших химиотерапию и/или лучевую терапию, краткосрочная выживаемость (3, 6 мес и 1 год) составила 93, 74 и 51% соответственно. Пациенты с ВПХЦР, не полу- чавшие противоопухолевой терапии, имели раннюю вы- живаемость 39, 23 и 12% соответственно. Больных, имею- щих 3- и 5-летнюю выживаемость, в этой группе не вы- явлено [29]. Таким образом, углубление знаний об изменениях, про- исходящих на молекулярно-генетическом уровне у боль- ных ВПХЦР, позволит в дальнейшем совершенствовать методы обследования таких пациентов и открывать но- вые пути для таргетной терапии, что улучшит результаты лечения пациентов c внутрипеченочным ХЦР. клинический случай Приведенный обзор литературы подтверждает следую- щее клиническое наблюдение. Больная С., 69 лет, поступи- ла в Институт хирургии им. А.В.Вишневского с жалобами на чувство тяжести в правой подреберной области. Из анамнеза в ноябре 2014 г. при амбулаторном обследовании (УЗИ) выявлено образование левой доли печени, проведе- на пункция образования. Гистологическое заключение: ХЦР. По данным МРТ (Институт хирургии им. А.В.Вишнев- ского, декабрь 2014 г.; рис. 3): ХЦР SIV, SVIII печени с распро- странением инфильтративных изменений на область во- рот печени (вовлечены бифуркация воротной вены, зона конфлюэнса и общий печеночный проток), расширение протоков SIV. Состояние при поступлении удовлетвори- тельное, кожный покров и видимые слизистые физиологи- ческой окраски. Уровень СА 19-9 - 3077,28 Ед/мл от 13.02.2015. УЗИ органов брюшной полости при дуплекс- ном сканировании: бифуркация воротной вены, левая ветвь полностью и правая частично (преимущественно по заднему контуру) вовлечены в опухоль. Бифуркация собст- венной печеночной артерии и ее левая ветвь также во- влечены в опухоль. Конфлюэнс желчных протоков, пре- имущественно левая ветвь, фрагментарно расширен и прилежит к опухоли. Гемодинамически значимых измене- ний кровотока по чревному стволу и его ветвям, верхней брыжеечной артерии, а также венам системы воротной не выявлено. 16.02.2015 операция. Интраоперационно: по диафраг- мальной поверхности печени в области SIV с переходом на SV, SVIII печени, а также с вовлечением SI, с распростра- нением на область ворот печени определяется плотная белесоватого цвета опухоль. Интраоперационное УЗИ - опухоль занимает SIV, SI печени и распространяется на SV, SVIII. Средняя печеночная вена от устья на протяжении см свободна, далее входит в структуру опухоли. В области гепатодуоденальной связки по краю ствола во- ротной вены и по задней стенке - увеличенные мягкие лимфатические узлы. Лимфодиссекция. Лимфатический узел послан на срочное гистологическое исследование - опухолевых клеток не выявлено. Левосторонняя гемиге- патэктомия с SI печени и атипичной резекцией SV, SVIII печени (рис. 4). При иммуногистохимическом исследовании срезов с блока клетки опухоли обнаруживают экспрессию: cytok- eratin 19 (клон А53-В1/А2.26, Cell Marque) - выраженную (+++) мембранно-цитоплазматическую; bеta-catenin (клон -catenin 1: DAKO) - выраженную (+++) мембранную; Ki67 (клон МIВ-1: DAKO) - ядерную (+++) приблизи- тельно в 90% клеток опухоли; клетки опухоли негативны к: cytokeratin 7 (клон OV-TL 12/30, Cell Marque), GATA-3 (клон L50-823, Cell Marque); РАХ-8 (ро1усlоnal, Cell Mar- que); Hep-Par1 (клон ОСН1Е5, Cell Marque). Иммунофено- тип аденокарциномы протокового типа (индекс проли- ферации Ki67 - 90%). Принимая во внимание результаты гистологического и иммуногистохимического исследования - морфологиче- ская картина умеренно дифференцированного ХЦР левой доли печени, распространяющегося на SI, SIV и SVIII печени, размерами 649 см, с очаговыми некрозами (до 30% площади всех срезов), фокусами сосудистой инвазии (V1), с начальными явлениями инвазии в жировую клет- чатку ворот печени. В маркированных краях резекции печени комплексы рака аналогичного строения (R1): pT2a pN0(0/3) cM0; M 8160/3, Grade 2; R1; Pn0; L0, V1. Диагноз клинический: ХЦР SI, SIV и SVIII печени, рT2аN0M0. Стадия II. В послеоперационном периоде отмечалось длительное желчеистечение по страховочному дренажу брюшной полости (9 сут). 25.02.2015 выполнено дренирование жидкостного скопления области резекции под контролем УЗИ. Фистулография 04.03.2015: отмечается контрастиро- вание полости в зоне резекции с четкими, неровными контурами размерами 42,015,5 мм. После прекращения поступления отделяемого страховочный дренаж удален. Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана из отделения под амбулаторное наблюдение на 28-е сутки после операции. Срок наблюдения 3 мес. По данным МРТ - очаговые об- разования зоны резекции печени. Рассмотрена возмож- ность проведения радиочастотной абляции вторичных очагов печени. Прогноз течения заболевания неблаго- приятный.

About the authors

Yu O Zharikov

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: deadmaster_89@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

T V Shevchenko

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

A V Zhao

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

References

Supplementary files