Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma


Cite item

Full Text

Abstract

Seven small molecular weight targeted agents have been approved for the treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC), includ-ing the humanised anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) monoclonal antibody bevacizumab (used in combination with interferon [IFN]-a); the multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitors (TKIs) sunitinib, pazopanib, axitinib and sorafenib; and the mammalian target of rapamycin inhibitors (mTORIs) everolimus and temsirolimus. According to the results of comparative clinical trials of sunitinib and pazopanib (COMPARZ and PISCES), pazopanib has more preferable safety profile due to elimination of the risk of hepatic complications. However, 20-25% of patients do not respond to the first-line therapy. The treatment strategy for this group of patients is to select optimal treatment sequence. The robust clinical data confirm the advantage of consecutive usage of targeted agents in patients with mRCC, explaining the improved response with lack of cross-resistance. Currently, everolimus is an optimal choice in the second-line targeted therapy for mRCC since it has high-level evidence of its efficacy and at the same time it allows to overcome resistance to the anti-angiogenic therapy. Currently, there are no sufficient data on the effectiveness of the targeted agents in the third-line setting.

Full Text

П очечно-клеточный рак (ПКР) занимает 10-е место по уровню заболеваемости среди злокачествен- ных новообразований человека, составляя около 3% всех опухолей. В мире ежегодно выявляется 220 тыс. новых случаев ПКР (рис. 1). Приблизительно в 50% всех случаев заболевание уже имеет или приобретает распро- страненный характер [2]. В связи с этим проблема лече- ния диссеминированных форм ПКР занимает чрезвычай- но важное место в клинической онкологии. В настоящее время стандартом для определения такти- ки лечения пациентов с ПКР в Европе являются Клиниче- ские рекомендации ESMO по диагностике и лечению зло- качественных опухолей [2]. Согласно данному документу на основании результатов крупных рандомизированных клинических исследований (КИ) для клинической прак- тики одобрены 7 препаратов, воздействующих на различ- ные мишени: сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, аксити- ниб (ингибиторы VEGFR), бевацизумаб (антиVEGF моно- клональные антитела), темсиролимус и эверолимус (ин- гибиторы mTOR). В основном данные препараты из- учались при светлоклеточном (или с преобладанием свет- локлеточного компонента) варианте ПКР у больных с различными прогностическими характеристиками, опре- деляемыми в соответствии с классификацией MSKCC (рис. 2-3) [3]. Препарат сунитиниб относится к ингибиторам тирозин- киназ (ИТК) и воздействует на все известные виды рецеп- Рис. 1. Распространенность ПКР на 100 тыс. популяции группы риска [1]. торов к PDGF и VEGF (VEGFRs, PDGFR-a, PDGFR-b, c-KIT и FLT-3), участвующих в процессе роста опухоли, патологи- ческом ангиогенезе и метастазировании. В настоящее вре- мя опубликованы результаты нескольких КИ по оценке эф- фективности сунитиниба при метастатическом почечно- клеточном раке (мПКР) [4, 5]. Показано, что в 1-й линии лечения сунитиниб по сравнению с интерфероном a (ИФН-a) более чем в 2 раза увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП); табл. 1 [5]. 274906/ONCO/A4/09.14/0 современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 75 Рис. 2. Светлоклеточный ПКР (варианты терапии 1-й линии)* [2]. Рис. 3. Светлоклеточный ПКР: варианты терапии 2-й линии [2]. *Уровни доказательности и степень рекомендаций (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence, May 2001). Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Примечание. IA - доказательство, подтвержденное метаанализом рандомизированных исследований; IB - доказательство, подтвер- жденное хотя бы одним рандомизированным исследованием; IIA - доказательство, подтвержденное одним хорошо спланированным контролируемым исследованием без рандомизации; IIB - доказа- тельство, подтвержденное хотя бы одним полуэксперименталь- ным, хорошо организованным исследованием; III - доказательство, подтвержденное хорошо организованными неэкспериментальными исследованиями, такими как сравнительные, корелляционные ис- следования либо описаниями случаев; IV - доказательство, под- твержденное отчетом экспертного комитета либо мнением, осно- ванным на клиническом опыте достойных доверия авторов. Степень рекомендации:̆ A основана на правильно проведенных клинических работах, со- держащих специфические рекомендации и включающие хотя бы одно рандомизированное исследование. в основана на грамотно проведенных ки, но без рандомизации. с создана несмотря на отсутствие подтверждающей исследова- тельской информации по данному вопросу. Сунитиниб продемонстрировал значительное преиму- щество во всех прогностических группах модели MSKCC: в группе благоприятного прогноза медиана ВБП для боль- ных, получавших сунитиниб, составила 14,9 мес vs 8,4 мес в группе ИФН-a. В группах промежуточного и неблаго- приятного прогноза медиана ВБП оказалась также более продолжительной у больных, принимавших сунитиниб, чем у пациентов, получавших ИФН-a: 10,8 мес vs 3,8 мес и 3,9 мес vs 1,2 мес соответственно [5]. Окончательный̆ анализ в этом КИ продемонстрировал, что медиана общей выживаемости (ОВ) в группе сунитиниба составила более 2 лет (26,4 мес) по сравнению с 21,8 мес в группе пациентов, получавших ИФН-a (р=0,051). Медиана ОВ после цензурирования больных, перешедших из группы ИФН-a в группу сунитиниба, равнялась 26,4 мес для па- циентов из группы сунитиниба и 20 мес для пациентов, принимавших ИФН-a (р=0,0362). Согласно независимой центральной оценке объективный ответ был выше в группе сунитиниба (39%), чем в группе ИФН-a - 8% (p<0,000001). Таким образом, высокая эффективность и приемлемый спектр побочных эффектов позволяют рекомендовать су- нитиниб как препарат выбора в 1-й линии лечения диссе- минированного светлоклеточного рака почки. Комбинация бевацизумаб + ИФН-a была зарегистриро- вана EMA как терапия 1-й линии на основании результатов КИ AVOREN [6], показавших значительное преимущество ВБП по сравнению с ИФН-a + плацебо (10,4 мес vs 5,5 мес; относительный риск - ОР 0,57; p<0,0001). Преимущество комбинации бевацизумаба и ИФН-a в отношении ВБП, ко- торое наблюдали в AVOREN, подтвердили в меньшей сте- пени (8,4 мес vs 4,9 мес; ОР 0,71; p<0,0001) в сходном КИ (группа ИФН-a без плацебо, контролируемое) CALGB [7]. В оба КИ включались ранее не леченные больные с благо- приятным или промежуточным прогнозом, определяе- мым в соответствии с критериями MSKCC. Бевацизумаб назначался в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед, ИФН-a - в дозе 9 млн Ед подкожно 3 раза в неделю. Результаты КИ практически совпали. В КИ AVOREN использование комбинации двух препаратов позволило увеличить время до прогрессирования с 5 до 10 мес (p<0,0001). Одна- ко в обоих КИ основным оцениваемым показателем была ОВ (а не ВБП) и преимущество наблюдалось только в группах пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом. Медиана ОВ у больных, получавших комбина- цию препаратов, также была несколько выше, но разница в показателях (23 мес vs 21 мес) не достигла статистиче- ской значимости [6]. Объяснением отсутствия достовер- ных различий в показателях ОВ между группами является переход 60% больных, получавших ИФН-a в монорежиме, на другие варианты таргетной терапии в случае регистрации у них прогрессирования заболевания. Препарат пазопаниб является селективным ингибито- ром VEGFR-1-3, PDGFR-b и c-KIT. По данным C.Sternberg и соавт. (2010 г.), в КИ у пациентов с мПКР пазопаниб был эффективнее плацебо по показателю ВБП как в общей по- пуляции (9,2 мес vs 4,2 мес; p<0,001), так и у больных, не леченных ранее (11,1 мес vs 2,8 мес; p<0,001) [8]. В открытом сравнительном КИ III фазы COMPARZ из- учалась эффективность пазопаниба и сунитиниба в 1-й Таблица 1. Активность сунитиниба в группах прогноза MSKCC [5] Группы прогноза % Медиана ВБП, мес Сунитиниб (n=375) ИФН-a (n=375) Благоприятный: нет Фр 35 14,5 7,9 95% Ди (11,3-16,8) (7,0-10,5) Промежуточный: 1-2 Фр 56 10,6 3,8 95% Ди (8,2-10,9) (3,6-4,0) неблагоприятный: 3 и более Фр 6 3,7 1,2 95% Ди (2,0-9,8) (1,0-2,4) Примечание. Фр - фактор риска. 76 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 линии терапии у пациентов с мПКР [9]. Главная цель КИ - сравнить ВБП у пациентов, получавших системную тера- пию пазопанибом и сунитинибом в 1-й линии. Кроме то- го, сравнивались ОВ, уровень объективного ответа, без- опасность, отзывы пациентов о лечении. В КИ были включены 1100 пациентов с распространенным/метаста- тическим светлоклеточным ПКР, которых рандомизиро- вали в соотношении 1:1 в группы пазопаниба (800 мг/сут непрерывно; n=557) или сунитиниба (50 мг 4-недельны- ми курсами с перерывом в 2 нед; n=553). По данным независимой оценки, медиана ВБП состави- ла 8,4 и 9,5 мес в группах пазопаниба и сунитиниба соот- ветственно (ОР 1,045; 95% доверительный интервал - ДИ 0,898-1,220). По данным исследовательского анализа, ВБП в группе пазопаниба составила 10,5 мес в сравнении с 10,2 мес в группе сунитиниба (ОР 0,998; 95% ДИ 0,863- 1,154). ОВ в группах пазопаниба и сунитиниба (промежу- точный анализ) составила 28,4 и 29,3 мес соответственно (ОР 0,908; 95% ДИ 0,762-1,082; p=0,275).Таким образом, результаты КИ COMPARZ демонстрируют сопоставимую эффективность пазопаниба и сунитиниба по показателям ВБП и ОВ, уровень объективного ответа был несколько выше в группе пазопаниба, однако данные показатели на- ходятся на границе достоверности. Особый интерес представляют данные по безопасно- сти сравниваемых препаратов. Нежелательные явления (НЯ) развивались практически у всех пациентов, прини- мавших участие в КИ; при этом спектр и тяжесть побоч- ных эффектов в исследуемых группах существенно от- личались. Достоверно больший риск развития гепатоток- сичности ассоциируется с терапией пазопанибом. Суни- тиниб чаще, чем пазопаниб, вызывает гематологические осложнения в виде анемий, тромбоцито- и нейтропений; при его приеме выше риск развития ладонно-подошвен- ного синдрома, диспептических расстройств, поражения слизистых оболочек, высыпаний и общей слабости. До- стоверные преимущества пазопаниба констатированы по параметрам субъективной оценки пациентами общей слабости, болевых ощущений в конечностях, выраженно- сти побочных эффектов и удовлетворенности терапией. Результаты COMPARZ соотносятся с данными другого прямого сравнительного КИ по оценке предпочтений па- циентов при лечении пазопанибом в сравнении с терапи- ей сунитинибом - PISCES [10]. Оригинальный дизайн это- го КИ (n=169) предполагал последовательное примене- ние исследуемых лекарственных препаратов в терапевтических дозах в течение 10 нед (двойная слепая фаза) с последующим продолжением лечения препаратом, который пациент считал более подходящим для себя. В ре- зультате 70% пациентов предпочли пазопаниб, 22% - су- нитиниб (p<0,001), 8% участников не смогли определить- ся; соотношение предпочтений существенно не отлича- лось в группах пациентов, начинавших лечение с сунити- ниба или пазопаниба. В КИ оценивались также предпочтения врачей в выборе лекарственного препарата. Доктора принимали решение о выборе препарата до раскрытия схем терапии: 61% из них предпочли пазопаниб, 22% - сунитиниб, 17% затруднились с ответом. В результате КИ PISCES показало, что пациенты предпочитали пазопаниб, который оказывал большее влияние на качество жизни по сравнению с сунитинибом. Таким образом, согласно результатам прямых сравни- тельных КИ сунитиниба и пазопаниба (COMPARZ и PISCES), пазопаниб обладает более предпочтительным профилем безопасности, исключая риск развития пече- ночных осложнений. Кроме того, пазопаниб обладает преимуществами для пациентов по показателям качества жизни и удовлетворенности терапией. С другой стороны, нельзя не учитывать ограничений перечисленных КИ: пе- риод наблюдения в PISCES составил 12 нед, в то время как различия в качестве жизни у пациентов на данном сроке наблюдения не могут переноситься на долгосрочный пе- риод - как известно, переносимость сунитиниба улучша- ется со временем (28-й - день наибольших проявлений токсичности при стандартном назначении сунитиниба). К тому же основной оцениваемый показатель в КИ не меньшей эффективности (COMPARZ) был достигнут в со- ответствии с исходно назначенным лечением (ITT) в про- тивоположность анализу по фактически проведенному лечению. Во время основной фазы КИ были введены до- полнительно 224 пациента-азиата из близнецового ис- следования; вместе с тем считается, что переносимость сунитиниба у пациентов монголоидной расы хуже, а это ведет к повышению случаев токсичности, уменьшению периода лечения и снижению дозы препарата. Наблюдав- шиеся различия были статистически значимыми, но были также меньше установленной минимальной (клиниче- ски) значимой разницы. На сегодняшний день, согласно рекомендациям ESMO [2], cунитиниб и пазопаниб являются эффективными пре- паратами с различными профилями безопасности, кото- рые позволяют адаптировать лечение для каждого паци- ента с мПКР. Темсиролимус является одним из производных рапами- цина (сиролимуса), эффективность которого в отличие от других таргетных агентов изучалась в популяции боль- ных ПКР с исходно неблагоприятными прогностически- ми характеристиками (критерии MSKCC) и различными гистологическими вариантами. В рандомизированном КИ III фазы, в которое были включены 626 ранее не полу- чавших терапию пациентов, назначение данного препа- рата в дозе 25 мг/м2 1 раз в неделю позволило достоверно увеличить медиану ВБП с 3 до 5,5 мес и медиану ОВ - с 7,3 до 10,9 мес в сравнении с монотерапией ИФН-a в дозовом режиме 18 МЕ ¥ 3 раза в неделю [11]. КИ исходно разрабатывалось для пациентов с неблаго- приятным прогнозом по классификации MSKCC, популя- ция пациентов с ожидаемой ОВ не более 4 мес. Чтобы уве- личить набор в КИ, оригинальные критерии MSKCC были изменены, что привело к включению пациентов с проме- жуточным прогнозом; это может объяснить экстраорди- нарную положительную ОВ, наблюдаемую в контрольной группе, т.е. 7,3 мес. Применяемую в контрольной группе дозу ИФН-a, а именно 18 МЕ х 3 раза в неделю, сложно объяснить, так как активные дозы ИФН-a - 5-10 МЕ; а 18 МЕ - крайне токсичная доза, особенно у пациентов с этим вариантом ПКР. Несмотря на это, темсиролимус - единственный на сегодняшний день препарат, который достоверно увеличивает ОВ пациентов c ПКР с неблаго- приятными факторами прогноза. Вне зависимости от того, какие препараты применялись в 1-й линии терапии, у 75-80% пациентов с распростра- ненным ПКР наблюдали значительные клинические пре- имущества (например, частота контроля заболевания): сунитиниба - 84% [5], бевацизумаба + ИФН - 77% [12], пазопаниба - 68% (включая пациентов 1 и 2-й линии) [5]. В то же время 20-25% пациентов не отвечают на лече- ние препаратами 1-й линии с дальнейшим прогрессиро- ванием заболевания в короткие сроки. Определение пре- паратов 2-й линии терапии у подобных пациентов - это в первую очередь определение последовательности на- значения этих препаратов. За редкими исключениями комбинации таргетных препаратов являются слишком токсичными для пациентов [13]. В связи с этим во 2-й ли- нии лечения используется определенная последователь- ность таргетных препаратов. У такого применения тар- гетных агентов существует несколько потенциальных преимуществ. Во-первых, последовательное использова- ние позволяет максимально длительное время лечить больных без прогрессирования. Во-вторых, последова- тельная таргетная терапия дает шанс провести лечение в полных запланированных дозах, гарантируя, что пациен- ты получат оптимальные дозировки препарата с хорошей переносимостью. В-третьих, учитывая многочисленные патогенетические пути ПКР, последовательное примене- ние антиангиогенных препаратов позволяет в дальней- шем продолжить получение эффекта от таргетной тера- пии, несмотря на появление резистентности к другим антиангиогенным препаратам [14]. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 77 Рис. 4. Исследование RECORD-1: результаты ВБП [21]. Рис. 5. Исследование CRAD001LRU02T: медиана ВБП [26]. Согласно рекомендациям, во 2-й линии терапии при прогрессировании заболевания после терапии цитокина- ми следует назначать сорафениб [IA], cунитиниб [IIIA], па- зопаниб [IIA] или акситиниб [IA]. В соответствии с Европейскими рекомендациями эве- ролимус и акситиниб являются стандартом лечения у больных при прогрессировании болезни на фоне ИТК [IA] и могут быть назначены в терапии 2-й и последующих линий [2] (см. рис. 3). В настоящее время препарат эверо- лимус является препаратом выбора во 2-й линии таргет- ной терапии, так как он не только обладает достоверно высокой эффективностью, но и позволяет преодолевать резистентность пациентов к антиангиогенной терапии, что подтверждается широким клиническим опытом, на- копленным за время его применения. В КИ эверолимуса изначально проводилась оценка пе- реносимости, безопасности и фармакокинетики препа- рата у больных с солидными опухолями. Препарат приме- нялся перорально в дозировке 20, 30, 50 и 70 мг в неделю, или 5, 10 мг в день [15-17]. В КИ, проведенном O'Donnell, у 5 из 10 пациентов с ПКР наблюдали отсутствие прогрес- сирования более 6 мес, включая 1 пациента с зарегистри- рованным частичным ответом (ЧО). Препарат использо- вался в дозировке 70 мг/нед [16]. В исследовании Tabernero ПКР был обнаружен у 2 из 55 больных; из этих 2 пациентов у 1 была отмечена стабилизация в течение более 14,6 мес (дозировка препарата 50 мг/нед) [15]. На Конгрессе ASCO в 2007 г. были представлены резуль- таты КИ II фазы, которое проводили J.Jac и соавт. [18]. Со- гласно полученным данным эверолимус хорошо перено- сился в дозах 10 мг и продемонстрировал многообещаю- щую противоопухолевую активность у пациентов, полу- чавших предшествующую терапию ИТК (сорафениб, су- нитиниб или оба препарата). ЧО был зарегистрирован у 12 (32%) из 37 больных диссеминированным ПКР. Стаби- лизация процесса более 3 мес отмечена у 14 (38%) боль- ных. Медиана ОВ составила более 11,5 мес (1-20 мес) [18]. В 2008 г. были представлены дополнительные данные по этому исследованию, согласно которым ЧО отмечен у 3 (16%) пациентов, и стабилизацию более 3 мес зареги- стрировали у 14 (74%) больных; медиана ВБП для больных, получавших эверолимус, составила 5,5 мес (1-12 мес), а медиана ОВ - 8 мес (1-14 мес) [19]. RECORD-1 - международное многоцентровое рандоми- зированное двойное слепое плацебо-контролируемое КИ III фазы по изучению эффективности применения эверо- лимуса после прогрессирования мПКР на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. В КИ были включены 410 больных. Пациенты случайным обра- зом были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы лечения эверолимусом (10 мг перорально, ежедневно; n=272) или плацебо (n=138). Лечение продолжали до про- грессирования заболевания, развития неприемлемой ток- сичности, смерти или прекращения терапии по другим причинам. После второго промежуточного анализа по ре- комендации комитета по независимому мониторингу данных было принято решение досрочно прервать КИ, поскольку были достигнуты заранее установленная поро- говая величина эффективности и критерии соответствия положительному результату КИ. К дате досрочного пре- кращения КИ лечение продолжали 140 (51%) больных в группе эверолимуса и 30 (22%) - в группе плацебо. Основ- ными причинами прекращения лечения были прогресси- рование заболевания, НЯ, смерть, отзыв согласия. К мо- менту досрочного прекращения КИ, согласно независи- мой централизованной оценке, эверолимус на 70% сни- жал риск прогрессирования заболевания (ОР 0,30; 95% ДИ 0,22-0,40; p<0,0001). Медиана продолжительности лечения в группе, полу- чавшей эверолимус, составила 95 дней (12-315 дней), в группе плацебо - 57 дней (21-237 дней). Медиана ВБП оказалась более продолжительной в группе пациентов, получавших эверолимус, и составила 4 мес (3,7-5,5 мес) и 1,9 мес (1,8-1,9 мес) в группе плацебо (p<0,0001). Веро- ятность отсутствия прогрессирования заболевания через 6 мес для больных, получавших эверолимус, составила 26% (14-37%), а для получавших плацебо - 2% (0-6%) [20]. Согласно данным итогового статистического анализа, представленного R.Motzer и соавт. на Конгрессе ASCO 2009 г. [21], после завершения двойного слепого анализа (n=416) медиана ВБП в группе пациентов, получавших эверолимус, составила 4,9 мес vs 1,9 мес в группе плацебо (p<0,0001); рис. 4. По данным независимого централизованного пере- смотра данных, на момент первого промежуточного анализа КИ ЧО зарегистрирован у 3 (1%) больных и ста- билизация опухолевого процесса - у 171 (63%) больно- го, получавших эверолимус, а в группе плацебо - ни у од- ного и у 44 (32%) пациентов соответственно. Лечение эверолимусом приводит к увеличению ВБП у пациентов, принимавших 1 ИТК VEGFR (5,4 мес), по сравнению с те- ми, кто ранее получал 2 ИТК VEGFR (4 мес). Кроме того, ОР для медианы ВБП в группе эверолимуса по сравне- нию с группой плацебо в подгруппах пациентов, ранее получивших 1 или 2 ИТК VEGFR, был практически иден- тичен с таковым в общей выборке исследования RECORD-1 (ОР 0,33; 95% ДИ 0,25-0,43; p<0,001). В подгруппе пациентов, получавших сунитиниб как един- ственный противоопухолевый препарат (в качестве те- рапии 1-й линии), лечение эверолимусом характеризо- валось медианой ВБП 4,6 мес и снижением риска про- грессирования заболевания на 78% по сравнению с груп- пой плацебо (ОР 0,22; 95% ДИ 0,09-0,55; р<0,001). Эверолимус продемонстрировал хорошую переноси- мость, по завершении итогового двойного слепого ана- лиза среди НЯ всех степеней тяжести наиболее часто от- мечены: стоматит (у 36% больных, получавших эвероли- мус, vs 7% пациентов, получавших плацебо), сыпь (28% vs 5%), усталость (23% vs 17%) или астения (22% vs 10%) и диарея (21% vs 4%). Также на фоне лечения эверолиму- сом отмечены случаи инфекций (13% vs 2%) и неинфек- ционного пневмонита (14% vs 0%). Гематологические и биохимические побочные эффекты включали: анемию (25% vs 4%), гиперхолестеринемию (18% vs 2%), гипер- 78 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 2. Исследование CRAD001LRU02T: общая характеристи- ка включенных пациентов [25] n (%) Прогноз по MSKCC 14 (38) Благоприятный Промежуточный 23 (62) Возраст (медиана), лет 60,5 (41-66) Пол 28 (76) мужчины Женщины 9 (24) ECOG PS 29 (89) 0,1 2,3 8 (11) Нефрэктомия в анамнезе 37 (100) Подтип ПКРсветлоклеточный 37 (100) Предшествующая терапия 19 (51) 1-я линия 1-я и более линия 18 (49) Рис. 6. Исследование AXIS: результаты ВБП [27].‌‌‌‌ триглицеридемию (15% vs 2%) и гипергликемию (8% vs 1%) [21, 22]. Результаты, полученные в этих КИ, еще раз подчеркнули важность применения ингибиторов mTOR в лечении мПКР, расширили показания к назначению и позволили использовать эту группу препаратов у большего числа больных мПКР. В ретроспективном исследовании AVATOR с включением 47 пациентов изучалась эффективность эверолимуса после бевацизумаба ± ИФН [23]. Частота от- ветов составила 9,5%, стабилизация болезни - 50%; 8-ме- сячная ВБП составила 52,3%. Авторы сделали вывод о том, что терапия эверолимусом во 2-й линии лечения ПКР после предшествующей терапии бевацизумабом в 1-й ли- нии является эффективной, но необходимы дальнейшие КИ на большей популяции. В настоящее время убедительных результатов эффек- тивности таргетных препаратов при прогрессировании на предшествующей терапии бевацизумабом ± ИФН не существует. Механизм развития резистентности к тера- пии бевацизумабом, учитывая его сродство к фактору ро- ста эндотелия сосудов, может быть принципиально иным, чем при использовании ИТК, блокирующих актив- ность рецептора. Следовательно, важным представляется изучение эффективности таргетных препаратов при прогрессировании на терапии бевацизумабом. Это по- служило одной из причин проведения в России проспек- тивного КИ CRAD001LRU02T по изучению эффективно- сти эверолимуса после терапии бевацизумабом [24]. Зада- чей данного пилотного исследования, проводившегося на базах РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (Л.В.Манзюк, А.В.Снеговой), Алтайского онкологического диспансера (С.А.Варламов), Республиканского онкологического дис- пансера, Казань (С.З.Сафина), Приморского онкологиче- ского диспансера (Л.И.Гурина), была оценка эффективно- сти эверолимуса у больных светлоклеточным мПКР, по- лучавших бевацизумаб и ИФН в 1-й или последующих ли- ниях терапии. Двухстадийный дизайн Simon’s MINIMAX предполагал включение 23 пациентов в 1-ю стадию с оценкой эффек- та по критериям RECIST после 2 мес лечения эверолиму- сом и переход на 2-ю стадию, если у 13 больных по ре- зультатам 1-й стадии не будет выявлено прогрессирова- ния болезни. Во 2-ю стадию предполагалось включить еще 14 пациентов. Если по результатам обеих стадий у 24 и более больных прогрессирование болезни не опре- делялось, лечение эверолимусом признавалось эффек- тивным. По результатам 1-й стадии исследования [25] прогрес- сирования не было выявлено у 19 больных, поэтому был открыт набор во 2-ю стадию. В настоящее время в КИ включены 37 пациентов (общая характеристика пред- ставлена в табл. 2) [26]. У 31 (84%) больного не было вы- явлено прогрессирования после 2 мес лечения эвероли- мусом, что означает достижение главного критерия эф- фективности в КИ. Частота объективных ответов состави- ла 14%, стабилизации болезни - 70%. Медиана ВБП была 11,5 мес (95% ДИ 8,8-14,2); рис. 5. 45,9% больных продол- жают получать эверолимус. НЯ 3 или 4-й степени токсич- Рис. 7. Исследование AXIS: результаты ОВ [28]. ности в КИ не отмечены. Наиболее частыми НЯ 2-й степе- ни были усталость (19%) и пневмонит (8%). Таким образом, результаты проспективного КИ CRAD001LRU02T продемонстрировали эффективность и безопасность препарата эверолимус у больных мПКР, прогрессировавших на предшествующей терапии бева- цизумабом ± ИФН-a, и были опубликованы в материалах Конгресса Американского общества клинической онкологии (ASCO) [26]. В настоящее время эверолимус являет- ся первым зарегистрированным препаратом 2-й линии с высочайшим уровнем доказательности, который включен во все международные и российские рекомендации по лечению мПКР и обладает большим опытом применения (более 100 тыс. пациентов) при неэффективности тера- пии ИТК (сунитинибом и сорафенибом). КИ AXIS было первым КИ III фазы, в котором оценива- лась последовательная ИТК-терапия [27]. Это было откры- тое КИ по оценке акситиниба (n=361) и сорафениба (n=362) во 2-й линии терапии. Предыдущая терапия включала цитокины (n=251; 35%), сунитиниб (n=389; 54%), бевацизумаб + ИФН-a (n=59; 8%), темсиролимус (n=24; 3%). По оценке независимого комитета, медиана ВБП была выше у больных, получавших акситиниб современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 79 (6,7 мес vs 4,7 мес в группе сорафениба; р=0,0001). И эти данные сопоставимы с результатами ВБП применения эверолимуса. Несмотря на то что широкое применение цитокинов уходит в прошлое и стандартом лечения яв- ляются ИТК, данное КИ показало, что максимальный эф- фект был достигнут у пациентов, получавших цитокины в 1-й линии терапии. В этой подгруппе медиана ВБП у па- циентов, получавших акситиниб, составила 12,1 мес (n=126) в сравнении с 6,5 мес у получавших сорафениб (n=125); р=0,0001. Как акситиниб, так и сорафениб были эффективны у пациентов, ранее получавших лечение, включая ИТК (сунитиниб), при этом акситиниб достовер- но превосходил сорафениб в отношении ВПБ (рис. 6). В данной группе медиана ВБП у больных, получавших ак- ситиниб, была 4,8 (4,5-6,4) мес vs 3,4 (2,8-4,7) мес в группе сорафениба (ОР 0,741; 95% ДИ 0,573-0,958; p=0,0107). У пациентов, получавших в качестве 1-й линии терапию бевацизумабом, медиана ВБП значимо не отличалась: у больных, которым был назначен акситиниб, - 4,2 (2,8-6,5) мес, в группе сорафениба - 4,7 (2,8-6,7) мес (ОР 1,147; 95% ДИ 0,568-2,317; р=0,6366). Преимущества в ОВ не было достигнуто, ОВ была схожа между группами лечения акситинибом и сорафенибом [28] (рис. 7). В исследовании наиболее распространенными НЯ 3-й или более степени тяжести (либо нарушениями лабора- торных показателей) были артериальная гипертензия, диарея и слабость, связанные с приемом акситиниба, и ла- донно-подошвенная эритродизестезия, гипофосфатемия, повышение уровня липазы, связанные с приемом сорафе- ниба. В ходе КИ не было летальных случаев вследствие токсичности препаратов в группе акситиниба и произош- ло две смерти в группе сорафениба (одна в результате эро- зии опухоли, вызванной ретроперитонеальным крово- течением, вторая - в результате гастроинтестинального кровотечения). Также в ходе терапии возникали НЯ, при- водящие к прекращению приема терапии: у 14 (4%) паци- ентов в группе акситиниба и у 29 (8%) пациентов в группе сорафениба. Самым распространенным НЯ, приводящим к прекра- щению участия в КИ, в группе акситиниба были слабость (4; 1%) и преходящие нарушения мозгового кровообра- щения (3; менее 1%) и в группе сорафениба - ладонно-по- дошвенная эритродизестезия (4; 1%), диарея (3; менее 1%), и астения (3; менее 1%). Лечение было прервано один или более раз (по причине пропущенной дозы или НЯ) у 276 (77%) из 359 пациентов группы лечения акситинибом и у 285 (80%) из 355 пациентов группы лечения сорафе- нибом, снижение дозы производилось 110 (31%) пациен- там в группе акситиниба и 185 (52%) - в группе сорафе- ниба. Доза препарата была увеличена более 10 мг/сут 132 (37%) пациентам в группе лечения акситинибом. Таким образом, если сравнить результаты приведенных КИ препаратов 2-й линии при лечении мПКР (эвероли- мус, акситиниб и сорафениб), отмечаются несуществен- ные различия эффективности исследуемых препаратов. В этом случае необходимо принимать решение о выборе препарата, учитывая все характеристики пациента, вклю- чая сопутствующую патологию, желание пациента и ожи- даемую токсичность. В настоящее время накопленные данные относительно медикаментозной терапии 3-й линии при мПКР имеют невысокий уровень доказательности, и достаточных по- ложительных данных об эффективности изучаемых схем, в частности довитиниба с сорафенибом, у пациентов с мПКР, резистентных к стандартной таргетной терапии, не получено [29]. Поэтому необходимо проведение допол- нительных КИ у данной группы пациентов. Таким образом, полученные клинические данные под- тверждают целесообразность последовательного приме- нения таргетных препаратов у больных мПКР, объясняя это улучшением ответа на лечение без перекрестной ре- зистентности. По результатам проспективного КИ CRAD001LRU02T эверолимус оказался эффективным и безопасным препаратом у больных мПКР, прогрессиро- вавших на предшествующей терапии бевацизумабом ± ИФН. Выбор лекарственного препарата должен основы- ваться на механизме действия. Наряду с этим для определения тактики лечения мПКР крайне важен пациент-ориентированный подход: поми- мо предшествующей терапии и определения реалистич- ности цели лечения необходимо учитывать как основные характеристики заболевания (число и локализация мета- статических очагов, наличие/отсутствие симптомов, ги- стологическая картина опухоли, группа прогноза по MSKCC), так и особенности самого пациента (возраст, об- щее состояние, сопутствующая патология).
×

References

  1. GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, mortality and prevalence worldwide 2002 estimates; http://www-dep.iarc.fr
  2. Escudier B, Eisen T, Porta C et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow - up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7): vii65-71.
  3. Escudier B et al. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7): vii65-71.
  4. Motzer R.J, Bacik J, Murphy B.A et al. Interferon-Alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 289-96.
  5. Motzer R.J, Hutson T.E, Tomczak P et al. Sunitinib vs. interferon alfa in metastatic renal - cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-24.
  6. Escudier B, Bellmunt J, Negrie S et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final analysis of overall survival. J Clin Oncol 2010; 28: 2144-50.
  7. Rini B, Halabi S, Rosenberg J et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa vs. interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal rell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010; 28: 2137-43.
  8. Sternberg C, Davis I, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061-8.
  9. Motzer R.J, Hutson T.E, Cella D et al. Pazopanib vs. sunitinib in metastatic renal - cell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-31.
  10. Escudier B et al. J Clin Oncol 2014 (In press).
  11. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal - cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271-81.
  12. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double - blind phase III trial. Lancet 2007; 370 (9605): 2103-11.
  13. Porta C et al. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 82: 323-37.
  14. Bellmunt J. Future developments in renal cell carcinoma. Ann Oncol 2009; 20: i13-7.
  15. Tabernero J, Rojo F, Calvo E et al. Dose - and schedule - dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: A phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1603-10.
  16. O'Donnell A, Faivre S, Burris H.A et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1588-95.
  17. Tanaka C, O’Reilly T, Kovarik J.M et al. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1596-602.
  18. Jac J, Giessinger S, Khan M et al. A phase II trial of RAD001 in patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (MRCC). 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2007; 25: 5107.
  19. Jac J, Amato R.J, Giessinger S et al. A phase II study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic renal cell carcinoma which has progressed on tyrosine kinase inhibition therapy. 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2008; 26: 5113.
  20. Motzer R.J, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double - blind, randomised, placebo - controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449-56.
  21. Motzer R, Kay A, Figlin R et al. Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) vs. PBO in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium. Abstr. 278.
  22. Motzer R.J, Escudier B, Oudard S et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116 (18): 4256-65.
  23. Thiery-Vuillemin A, Theodore C, Jacobaschet L et al. Efficacy and safety of sequential use of everolimus (EVE) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) previously treated with bevacizumab (BEV) with or without interferon (INF) therapy: Overall survival (OS) result from the European AVATOR retrospective study. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.). Abstr. e15607.
  24. http://clinicaltrials.gov/show/NCT02056587
  25. Снеговой А.В., Сафина С.З., Варламов С.А. и др. Предварительные результаты оценки эффективности эверолимуса у больных метастатическим почечно - клеточным раком, прогрессирующих на терапии бевацизумабом и интерфероном (I этап многоцентрового исследования CRAD001lRU02T). Злокачественные опухоли. 2013; 2 (6): 120.
  26. Snegovoy A, Manzyuk L.V, Varlamov S et al. Everolimus in bevacizumab - refractory metastatic renal cell carcinoma patients. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr e15603).
  27. Rini B.I, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib vs. sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378 (9807): 1931-9.
  28. Motzer R.J, Escudier B, Tomczak P et al. Axitinib vs. sorafenib as second - line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (6): 552-62.
  29. Motzer R.J, Porta C, Vogelzang N.J et al. Dovitinib vs. sorafenib for third - line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open - label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15 (3): 286-96.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964
от 18.12.2015 г.



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies