Successful treatment with sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: clinical case

Abstract


Multi-kinase inhibitor sorafenib is the only one drug which increases life time in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Results from the SHARP trial showed that median progression-free survival was less than 5 months. However, it is possible to achieve strong treatment effect for several years receiving sorafenib. Antiviral treatment in the course of the immune treatment for all patients with chronic hepatitis B (CHB) should follow the recommendations from existing The European Association for the Study of the Liver (EASL) guidelines. It is possible to prescribe constant antiviral therapy (AT) with the nucleosides analogue as a treatment (according to the indication) or for prophylactic purposes (prevention of reactivation of HBV-infection in «inactive HBsAg carriers») to prevent cirrhosis development and to prolong sorafenib therapy. New multi-kinase inhibitor sorafenib was approved for the treatment of advanced HCC in the Russian Federation (RF) in 2006. However, there is not enough information on receiving sorafenib in patients with HCC associated with CHB in the RF. Our clinical case presents long-term treatment (37 months) with sorafenib in the course of the AT in patients with HCC. This example helps us to discuss the features of modern diagnostic and treatment algorithm of HCC, chronic hepatitis B and cirrhosis in its outcome.

Full Text

Г епатоцеллюлярный рак (ГЦР) в мире занимает 5-е место по заболеваемости и 3-е место по смертности от онкологических заболеваний [1]. ГЦР обычно развивается на фоне цирроза печени (ЦП) в исходе хрониче- ских гепатитов разной этиологии, преимущественно В и/или С и алкогольной болезни печени [2-4]. В последнее десятилетие значительно возросла во всем мире частота развития ГЦР у больных ЦП в исходе неалкогольного стеатогепатита на фоне метаболического синдрома (ожи- рение, сахарный диабет, гиперлипидемия) [4]. Радикальное лечение ГЦР (трансплантация и резекция печени, радиочастотная абляция) ограничивается случая- ми заболевания с небольшими размерами опухоли (Ми- ланские критерии: до трех очагов диаметром 3 и менее см или один очаг диаметром 5 и менее см) и компенсирован- ной функцией печени при наличии ЦП (класс А по Сhild- Pugh) [5-7]. В развитых странах более чем в 50% наблюде- ний ГЦР диагностируется на распространенной стадии заболевания, когда выполнение радикальных методов лечения уже невозможно [8]. Многие годы в лечении этой категории больных использовалась трансартериальная химиоэмболизация, однако ее эффективность была не высока [8]. Мультикиназный ингибитор сорафениб в на- стоящий момент является единственным препаратом, по- казавшим достоверное увеличение выживаемости боль- ных распространенным ГЦР в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы [9, 10]. В данном сообщении представлено клиническое на- блюдение длительного и эффективного лечения сорафе- нибом больного с распространенным ГЦР на фоне хро- нического гепатита В (ХГВ). Клиническое наблюдение Пациент Б. 61 года обратился в отделение химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в феврале 2011 г. с жалобами на общую слабость, повышенную утомляе- мость, чувство тяжести в правом подреберье. Из анамнеза известно, что пациент в течение длитель- ного времени страдает HBeAg-негативным ХГВ (HBsAg+, HBeAg-, HbeAb+, ДНК HBV - 103-104 копий/мл) низкой СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014 73 степени активности (по биохимическим данным), без δ-агента, на стадии умеренно выраженного фиброза пече- ни (F2 по METAVIR по данным эластографии печени). Маркеры гепатита С (anti-HCV, РНК HCV) - отрицатель- ные. Противовирусное лечение не получал. В июне 2010 г. при обследовании по месту жительства в свя- зи с болями в области правого подреберья при ультразвуко- вом исследовании (УЗИ) выявлено образование в печени диа- метром 7 см при нормальном уровне α-фетопротеина (305 нг/мл). Заподозрен ГЦР. В сентябре 2010 г. по поводу образования в печени (размерами 11 см в диаметре и увеличенными лимфоузлами ворот печени - 2,4×15 см - метастазы?) в хи- рургическом отделении печени РОНЦ РАМН (заведующий - профессор Ю.И.Патютко) выполнены резекция сегментов печени V-VI, холецистэктомия, региональная лимфодиссек- ция. Морфологическое исследование послеоперационного материала - ГЦР, умеренно дифференцированный, компакт- ного и псевдожелезистого строения, с участками полиморф- ного веретеноклеточного вида. В опухоли - очаговые кро- воизлияния, лимфоидная инфильтрация не выражена, в про- свете венозных сосудов - раковые эмболы. По линии резек- ции ткани печени опухолевого роста не обнаружено. Вне опу- холи в ткани печени - выраженный хронический перипор- тальный гепатит (A2 по METAVIR), умеренно выраженный фиброз печени - F2 по METAVIR (III стадия по R.Knodell, III ста- дия по K.Ishak). Во всех исследованных 5 лимфоузлах элемен- тов опухолевого роста не выявлено. Послеоперационный ди- агноз - ГЦР на фоне ХГВ, IIA стадии (T2N0M0), промежуточная стадия В по BCLC-классификации, умеренно выраженный фиброз печени (F2 по METAVIR). В феврале 2011 г. зарегистрирован рецидив заболева- ния - метастазы в печени, забрюшинных лимфоузлах и лимфоузлах брюшной полости. При объективном обсле- довании - состояние пациента удовлетворительное, ECOG 0. Температура тела 36,7°С, рост 1,76 м, масса тела 80 кг (индекс массы тела - 25,8 кг/м2). По другим органам и системам - клинически значимой патологии не выявлено. В клиническом анализе крови отмечено снижение ко- личества тромбоцитов до 114×109/л; уровень гемоглоби- на, количество лейкоцитов и нейтрофилов в пределах нормальных значений - 144 г/л, 3,3 тыс./мкл и 3,2 тыс./мкл соответственно. По данным биохимического анализа крови, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) повышена (108 и 84 Ед/л соответственно), уровень альбумина со- ставил 44 г/л, общего билирубина - 10 мкмоль/л, призна- ков холестаза не выявлено; гликемия в пределах нормаль- ных значений. Признаков нарушения фильтрационной функции почек (креатинин сыворотки - 0,7 мг/дл) не вы- явлено, α-фетопротеина - 3,5 нг/мл (в норме), HBsAg+, HBeAg-, HbeAb+, ДНК HBV - 103 копий/мл. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости с внутривенным усилением в сегмен- те печени VI выявлен опухолевый очаг размерами до 10,0 см и чуть выше аналогичный очаг размерами 1,3 см в диаметре с признаки типичной для ГЦР васкуляризации. Прекордиально над диафрагмой справа определялся лим- фоузел 1,7 см в диаметре. В воротах печени между нижней полой веной и общей печеночной артерией определялся лимфоузел 2,6 см в диаметре. В легких - без патологиче- ских образований. При цитологическом исследовании образования в печени верифицированы как ГЦР. При эзофагогастроду- оденоскопии варикозного расширения вен пищевода признаков эрозивно-язвенного поражения желудка и две- надцатиперстной кишки не выявлено. Верифицирован ГЦР, T2N0M0 - IIа, состояние после ре- зекции сегмента печени V-VI от 09.2010, рецидив - мета- стазы в печень, забрюшинные лимфоузлы и лимфоузлы брюшной полости, распространенная стадия (С) по BCLC-классификации. ХГВ умеренной степени активности (A2 по METAVIR) c выраженным фиброзом/ЦП (?) по лабораторно-инструментальным методам оценки. В марте 2011 г. по поводу распространенного ГЦР паци- енту был назначен сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в день внутрь ежедневно. Одновременно в соответствии с меж- дународными рекомендациями (EASL, 2012, AASLD, 2009) для лечения ХГВ пациенту была назначена противовирус- ная терапия (ПВТ) ламивудином по 100 мг 1 раз в день внутрь ежедневно. Эффективность и безопасность терапии сорафенибом оценивалась на плановых визитах. В течение 1-го месяца пациент приходил на визиты в конце 1, 2, 3 и 4-й недель для оценки общего состояния, лабораторных показателей крови и оценки токсических проявлений лечения, затем частота визитов сократилась до 1 раза в 2-3 мес. Нежела- тельные явления (НЯ) при применении сорафениба оце- нивали по стандартной шкале токсичности Националь- ного института рака США (NCI СТС AE), версия 3.1. Оцен- ка ответа опухоли на лечение проводилась с помощью КТ грудной и брюшной полости, с внутривенным контрасти- рованием каждые 2-3 мес в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1). Пациент переносил терапию удовлетворительно. С 3-й недели лечения наблюдались кожная сыпь и зуд 2-й степе- ни, которые потребовали перерыва в приеме сорафениба в течение 5 дней и назначения антигистаминных перо- ральных препаратов и глюкокортикоидных мазей мест- но. Через 5 дней проявления сыпи и зуда уменьшились до 1-й степени, что позволило возобновить прием сорафе- ниба в полной дозе на фоне сохранения симптоматиче- ской терапии в течение еще 3 нед. В последующем на про- тяжении всего периода лечения доза сорафениба не сни- жалась и перерывов в лечении не требовалось. Через 6 мес после начала приема сорафениба отмеча- лись эпизоды диареи 1-й степени, эффективно купируе- мой лоперамидом 200 мг 1 раз в день в течение 3-5 дней, в дальнейшем по требованию. При разовых подъемах ар- териального давления до артериальной гипертензии (АГ) 2-й степени назначались селективные β-адреноблокаторы (β-АБ) с эффектом. На фоне всего периода приема сорафениба сохранялся повышенный уровень АЛТ и АСТ до 2-3-кратного превы- шения верхней границы нормы, в то время как в течение всего периода лечения ДНК HBV в крови не определялась. Таким образом, лечение сорафенибом без снижения до- зы на фоне постоянного приема ПВТ (ламивудин) продли- лось с марта 2011 по апрель 2014 г., т.е. 3 года и 1 мес (37 мес). Максимальный ответ на фоне терапии сорафени- бом у данного пациента был оценен как «стабилизация процесса». При очередном контрольном обследовании че- рез 3 года от момента начала лечения (в апреле 2014 г.) за- фиксировано прогрессирование процесса в виде увеличе- ния имевшихся ранее очагов в печени и забрюшинных лимфоузлах суммарно более чем на 20%. При этом состояние пациента оставалось удовлетворительным, ЕСОG 0. На протяжении всего периода лечения наблюдалось по- степенное снижение уровня тромбоцитов с 114×109/л до начала лечения до 45×109/л на момент его окончания, наблюдалась тенденция к снижению уровня альбумина до 30 г/л. По данным КТ, описывалось наличие радиологиче- ских признаков цирротических изменений паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Таким образом, мы были вынуждены констатировать прогресси- рование умеренно выраженного фиброза до компенси- рованного ЦП класса А по Child-Pugh за период с 2010 по 2014 г. на фоне проводимой терапии у данного пациента. В настоящий момент планируется включение пациента в международное клиническое плацебо-контролируемое исследование III фазы с назначением исследовательского препарата в качестве 2-й линии химиотерапии (ХТ). Обсуждение Приведена показательная история заболевания пациента, который страдает распространенным ГЦР с 2010 г. Заболевание развилось на фоне длительно суще- ствовавшего HBeAg-негативного ХГВ, по поводу которого больной не получал ПВТ. Как известно, все HBsAg-пози- тивные лица (в том числе «неактивные носители HbsAg») входят в группу риска по развитию ГЦР и подлежат, согласно международным рекомендациям, скринингу на ГЦК: УЗИ или КТ/МРТ и исследование уровня α-фетопро- теина. Следует констатировать тот факт, что больной не только не получал показанную ему ПВТ в связи с ХГВ, но и фактически ГЦР был выявлен только на продвинутой ста- дии на фоне появившихся симптомов заболевания. Несмотря на большой размер опухоли (до 11 см в диа- метре), что соответствует промежуточной стадии заболе- вания по BCLC-классификации, когда не показано прове- дение хирургических методов лечения и стандартом лечения является трансартериальная химиоэмболизация печени, пациенту была выполнена резекция сегментов печени V и VI. Такой подход может быть оправдан, учиты- вая, что у пациента на момент операции не было ЦП, а BCLC-классификация применима именно для пациентов с ЦП. В Японии и других азиатских странах, где ГЦР в большинстве случаев развивается на фоне ХГВ на фоне умеренного фиброза, еще до развития ЦП действительно используется более агрессивная хирургическая тактика, так как резервные возможности печени в такой ситуации еще значительно выше. Однако у данного пациента уже через 5 мес после радикальной операции было зареги- стрировано прогрессирование процесса, в том числе в виде метастазов в регионарные лимфоузлы. Этот исход, к сожалению, можно было предполагать, принимая во вни- мание морфологические данные, свидетельствовавшие о неблагоприятном прогнозе (в частности, наличие мик- рососудистой инвазии). Таким образом, у пациента диаг- ностирован распространенный ГЦР. Согласно современным рекомендациям международ- ных и отечественных клинических сообществ сорафе- ниб рекомендуется в качестве 1-й линии лечения боль- ных распространенным ГЦР при удовлетворительной функции печени (отсутствие ЦП или ЦП класса А по Child-Pugh). Сорафениб в отличие от цитостатической терапии достоверно увеличивает выживаемость боль- ных. Так, в исследовании SHARP, в которое были в основ- ном включены пациенты европеоидной расы, вирусные гепатиты В и С как возможная причина ГЦР были выявле- ны приблизительно у 1/2 пациентов, при этом преобла- дала HCV-инфекция. В результате терапии сорафенибом медиана общей выживаемости (ОВ) в этой когорте паци- ентов составила 10,7 мес (95% доверительный интервал - ДИ 9,4-13,3), в то время как в группе плацебо - только 7,9 мес (95% ДИ 6,8-9,1) (относительный риск - ОР 0,69; p<0,001). Время до прогрессирования (ВДП) было значи- тельно больше в группе сорафениба - 5,5 мес (95% ДИ 4,1-6,9) по сравнению с группой плацебо - 2,8 мес (95% ДИ 2,7-3,9) (ОР 0,58; p<0,01) [11]. Подобно исследованию SHARP, в странах Юго-Восточ- ной Азии также было проведено исследование с анало- гичным дизайном (Asia-Pacific Study - «Тихоокеанское ис- следование»), при этом доминировал ХГВ - на его долю среди всех пациентов приходилось 73%. При схожих кри- териях включения в «Тихоокеанское исследование» в него вошли пациенты с большей распространенностью опухо- левого процесса и объективным статусом ECOG 1. Важно отметить, что HBV-этиология ГЦР является неблагопри- ятным фактором прогноза при лечении сорафенибом. Тем не менее медиана ОВ в группе сорафениба при этом составила 6,5 мес (95% ДИ 5,56-7,56) в сравнении с 4,2 мес (95% ДИ 3,75-5,46) для плацебо (ОР 0,68; p=0,014). У данного пациента назначение сорафениба привело к стабилизации онкологического заболевания согласно критериям RECIST 1.1. Как известно, критерии RECIST 1.1 учитывают физические размеры опухоли и не прини- мают во внимание довольно частое (до 25%) формирова- ние зон некроза в опухоли или уменьшение объема ти- пично васкуляризованной опухоли. В этом отношении критерии mRECIST более перспективны и вводятся в теку- щие клинические исследования. ВДП у данного пациента составило 37 мес, что, безуслов- но, связано не только с назначением сорафениба. Фоновым заболеванием, приведшим к формированию ГЦР, причем еще не на стадии ЦП, явился ХГВ, требовавший, согласно рекомендациям EASL (2012 г.) и AASLD (2009 г.), назначения ПВТ. Из двух стратегий лечения хронической HBV-инфек- ции - применение препаратов интерферонового ряда или аналогов нуклеоз(т)идов - были выбраны последние, учи- тывая не только наличие ГЦР, но и необходимость назначе- ния сорафениба - в связи с распространенной стадией те- рапия ламивудином обеспечивала авиремию. Сегодня в многочисленных исследованиях доказано, что аналоги нуклеоз(т)идов при длительном приеме при условии достижения авиремии (отрицательный результат на ДНК HBV) обеспечивают не только снижение риска развития ГЦР, но профилактируют развитие ЦП, а при его исходном наличии позволяют уменьшить стадию фибро- за печени минимум на I-II стадии по шкале K.Ishak. Следу- ет напомнить, что и в отсутствие показаний к ПВТ у «не- активных носителей HbsAg» при назначении сорафениба по поводу распространенного ГЦР или при назначении ХТ в связи с другими солидными опухолями или онкоге- матологическими заболеваниями требуется профилакти- ческое (не лечебное) назначение аналогов нуклеоз(т)идов для профилактики реактивации HBV-инфекции, проте- кающей по сценарию фульминантного гепатита с острой печеночной недостаточностью, который сам по себе мо- жет быть причиной летального исхода. У данного пациен- та несмотря на, казалось бы, успешное проведение ПВТ, к сожалению, продолжал прогрессировать фиброз с разви- тием компенсированного ЦП класса А по Child-Pugh. Та- кой вариант течения встречается в среднем в 3-5% случаев на фоне назначения ПВТ. Возможно, свою роль в данном случае также сыграл прием сорафениба, учитывая его кос- венное влияние на ангиогенез в целом. При лечении пациентов с ГЦР на фоне хронического гепатита С, когда практически в 100% случаев имеет место ЦП, назначение стандартной современной ПВТ (препара- ты интерферона α, рибавирин, ингибиторы протеазы) невозможно, учитывая неоптимальный профиль их безопасности. В ближайшем обозримом будущем, впро- чем, стоит ожидать изменения ситуации в связи с появле- нием безинтерфероновых схем лечения HCV-инфекции. В нашем центре проанализированы результаты лече- ния 1-й линии сорафенибом 130 больных распростра- ненным ГЦР. Медиана продолжительности приема сора- фениба составила 4,2 мес (95% ДИ 2,5-5,9). Медиана дли- тельности наблюдения составила 17 мес. Медиана ВДП составила 5,5 мес (95% ДИ 3,9-6,9), а медиана ОВ - 10,9 мес (95% ДИ 7,6-14,2). Однолетняя выживаемость составила 45,7%. В целом пациенты хорошо переносили терапию. Наи- более часто встречались такие НЯ, как ладонно-подош- венный синдром, - 46,9%, диарея - 44,6%, кожная токсич- ность - 38,5% и АГ - 36,9%. Слабость, алопеция, потеря массы тела и осиплость голоса отмечались у 40 (30,8%), 25 (19,2%), 21 (16,2%) и 21 (16,2%) больных соответствен- но. В большинстве случаев указанные НЯ носили умерен- ный характер (1-2-я степень) и не требовали перерыва в лечении или снижения дозы препарата. Заключение Главный и ожидаемый эффект сорафениба при лечении распространенного ГЦР - увеличение продолжи- тельности жизни больных. При ожидаемой медиане вы- живаемости около 10 мес в отдельных случаях возможна длительная многомесячная (и даже многолетняя) стаби- лизация при удовлетворительном качестве жизни. Паци- енты, получающие терапию сорафенибом, должны тща- тельно наблюдаться для своевременной коррекции по- тенциальных осложнений сорафениба (главное - избе- гать клинически значимой токсичности 3-4-й степени) и частого спутника ГЦР - ЦП. У больных ЦП с распростра- ненным ГЦР необходима тщательная динамическая оцен- ка функционального состояния печени и проведение ак- тивной терапии ЦП (компенсация гипоальбуминемии введением раствора альбумина, восполнение дефицита факторов коагуляции путем инфузий свежезаморожен- ной плазмы, адекватная диуретическая терапия комбина- КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ цией антагонистов альдостерона и петлевых диуретиков, профилактика кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода путем применения неселективных β-АБ, профилактика спонтанного бактериального перитонита нерезорбируемыми антибиотиками и др.). Тесное практи- ческое взаимодействие онколога и гепатолога (гастроэнтеролога), адекватная и своевременная терапия заболева- ния печени (в том числе ПВТ аналогами нуклеоз(т)идов при ХГВ и безинтерфероновая ПВТ при ХГС) и проявле- ний токсичности сорафениба могут быть основой эф- фективного противоопухолевого лечения распростра- ненного ГЦР.

References

  1. El-Serag H.B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterol 2012; 142: 1264-73.
  2. Forner A, Llovet J.M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012; 379: 1245-55.
  3. Bruix J, Barrera J.M, Calvet X et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis. Lancet 1989; 2 (8670): 1004-6.
  4. Shiratori Y, Shiina S, Imamura M et al. Characteristic difference of hepatocellular carcinoma between hepatitis B- and C-viral infection in Japan. Hepatology 1995; 22 (4 Pt. 1): 1027-33.
  5. Marrero J.A. Current Treatment Approaches in HCC. Clin Adv Hematol Oncol 2013; 11 (Suppl. 5): 15-8.
  6. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011; 53: 1020-2.
  7. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASLEORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-43.
  8. Lencioni R, Chen X.P, Dagher L, Venook A.P. Treatment of intermediate/advanced hepatocellular carcinoma in the clinic: how can outcomes be improved? Oncologist 2010; 15 (Suppl. 4): 42-52.
  9. Cheng A.L, Kang Y.K, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double - blind, placebo - controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10 (1): 25-34.
  10. Llovet J.M, Ricci S, Mazzaferro V et al. SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359 (4): 378-90.
  11. Forner A, Reig M.E, de Lope C.R, Bruix J. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis 2010; 30: 61-74.

Statistics

Views

Abstract - 129

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies