Successful treatment with sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: clinical case

Full Text

Г епатоцеллюлярный рак (ГЦР) в мире занимает 5-е место по заболеваемости и 3-е место по смертности от онкологических заболеваний [1]. ГЦР обычно развивается на фоне цирроза печени (ЦП) в исходе хрониче- ских гепатитов разной этиологии, преимущественно В и/или С и алкогольной болезни печени [2-4]. В последнее десятилетие значительно возросла во всем мире частота развития ГЦР у больных ЦП в исходе неалкогольного стеатогепатита на фоне метаболического синдрома (ожи- рение, сахарный диабет, гиперлипидемия) [4]. Радикальное лечение ГЦР (трансплантация и резекция печени, радиочастотная абляция) ограничивается случая- ми заболевания с небольшими размерами опухоли (Ми- ланские критерии: до трех очагов диаметром 3 и менее см или один очаг диаметром 5 и менее см) и компенсирован- ной функцией печени при наличии ЦП (класс А по Сhild- Pugh) [5-7]. В развитых странах более чем в 50% наблюде- ний ГЦР диагностируется на распространенной стадии заболевания, когда выполнение радикальных методов лечения уже невозможно [8]. Многие годы в лечении этой категории больных использовалась трансартериальная химиоэмболизация, однако ее эффективность была не высока [8]. Мультикиназный ингибитор сорафениб в на- стоящий момент является единственным препаратом, по- казавшим достоверное увеличение выживаемости боль- ных распространенным ГЦР в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы [9, 10]. В данном сообщении представлено клиническое на- блюдение длительного и эффективного лечения сорафе- нибом больного с распространенным ГЦР на фоне хро- нического гепатита В (ХГВ). Клиническое наблюдение Пациент Б. 61 года обратился в отделение химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в феврале 2011 г. с жалобами на общую слабость, повышенную утомляе- мость, чувство тяжести в правом подреберье. Из анамнеза известно, что пациент в течение длитель- ного времени страдает HBeAg-негативным ХГВ (HBsAg+, HBeAg-, HbeAb+, ДНК HBV - 103-104 копий/мл) низкой СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014 73 степени активности (по биохимическим данным), без δ-агента, на стадии умеренно выраженного фиброза пече- ни (F2 по METAVIR по данным эластографии печени). Маркеры гепатита С (anti-HCV, РНК HCV) - отрицатель- ные. Противовирусное лечение не получал. В июне 2010 г. при обследовании по месту жительства в свя- зи с болями в области правого подреберья при ультразвуко- вом исследовании (УЗИ) выявлено образование в печени диа- метром 7 см при нормальном уровне α-фетопротеина (305 нг/мл). Заподозрен ГЦР. В сентябре 2010 г. по поводу образования в печени (размерами 11 см в диаметре и увеличенными лимфоузлами ворот печени - 2,4×15 см - метастазы?) в хи- рургическом отделении печени РОНЦ РАМН (заведующий - профессор Ю.И.Патютко) выполнены резекция сегментов печени V-VI, холецистэктомия, региональная лимфодиссек- ция. Морфологическое исследование послеоперационного материала - ГЦР, умеренно дифференцированный, компакт- ного и псевдожелезистого строения, с участками полиморф- ного веретеноклеточного вида. В опухоли - очаговые кро- воизлияния, лимфоидная инфильтрация не выражена, в про- свете венозных сосудов - раковые эмболы. По линии резек- ции ткани печени опухолевого роста не обнаружено. Вне опу- холи в ткани печени - выраженный хронический перипор- тальный гепатит (A2 по METAVIR), умеренно выраженный фиброз печени - F2 по METAVIR (III стадия по R.Knodell, III ста- дия по K.Ishak). Во всех исследованных 5 лимфоузлах элемен- тов опухолевого роста не выявлено. Послеоперационный ди- агноз - ГЦР на фоне ХГВ, IIA стадии (T2N0M0), промежуточная стадия В по BCLC-классификации, умеренно выраженный фиброз печени (F2 по METAVIR). В феврале 2011 г. зарегистрирован рецидив заболева- ния - метастазы в печени, забрюшинных лимфоузлах и лимфоузлах брюшной полости. При объективном обсле- довании - состояние пациента удовлетворительное, ECOG 0. Температура тела 36,7°С, рост 1,76 м, масса тела 80 кг (индекс массы тела - 25,8 кг/м2). По другим органам и системам - клинически значимой патологии не выявлено. В клиническом анализе крови отмечено снижение ко- личества тромбоцитов до 114×109/л; уровень гемоглоби- на, количество лейкоцитов и нейтрофилов в пределах нормальных значений - 144 г/л, 3,3 тыс./мкл и 3,2 тыс./мкл соответственно. По данным биохимического анализа крови, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) повышена (108 и 84 Ед/л соответственно), уровень альбумина со- ставил 44 г/л, общего билирубина - 10 мкмоль/л, призна- ков холестаза не выявлено; гликемия в пределах нормаль- ных значений. Признаков нарушения фильтрационной функции почек (креатинин сыворотки - 0,7 мг/дл) не вы- явлено, α-фетопротеина - 3,5 нг/мл (в норме), HBsAg+, HBeAg-, HbeAb+, ДНК HBV - 103 копий/мл. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости с внутривенным усилением в сегмен- те печени VI выявлен опухолевый очаг размерами до 10,0 см и чуть выше аналогичный очаг размерами 1,3 см в диаметре с признаки типичной для ГЦР васкуляризации. Прекордиально над диафрагмой справа определялся лим- фоузел 1,7 см в диаметре. В воротах печени между нижней полой веной и общей печеночной артерией определялся лимфоузел 2,6 см в диаметре. В легких - без патологиче- ских образований. При цитологическом исследовании образования в печени верифицированы как ГЦР. При эзофагогастроду- оденоскопии варикозного расширения вен пищевода признаков эрозивно-язвенного поражения желудка и две- надцатиперстной кишки не выявлено. Верифицирован ГЦР, T2N0M0 - IIа, состояние после ре- зекции сегмента печени V-VI от 09.2010, рецидив - мета- стазы в печень, забрюшинные лимфоузлы и лимфоузлы брюшной полости, распространенная стадия (С) по BCLC-классификации. ХГВ умеренной степени активности (A2 по METAVIR) c выраженным фиброзом/ЦП (?) по лабораторно-инструментальным методам оценки. В марте 2011 г. по поводу распространенного ГЦР паци- енту был назначен сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в день внутрь ежедневно. Одновременно в соответствии с меж- дународными рекомендациями (EASL, 2012, AASLD, 2009) для лечения ХГВ пациенту была назначена противовирус- ная терапия (ПВТ) ламивудином по 100 мг 1 раз в день внутрь ежедневно. Эффективность и безопасность терапии сорафенибом оценивалась на плановых визитах. В течение 1-го месяца пациент приходил на визиты в конце 1, 2, 3 и 4-й недель для оценки общего состояния, лабораторных показателей крови и оценки токсических проявлений лечения, затем частота визитов сократилась до 1 раза в 2-3 мес. Нежела- тельные явления (НЯ) при применении сорафениба оце- нивали по стандартной шкале токсичности Националь- ного института рака США (NCI СТС AE), версия 3.1. Оцен- ка ответа опухоли на лечение проводилась с помощью КТ грудной и брюшной полости, с внутривенным контрасти- рованием каждые 2-3 мес в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1). Пациент переносил терапию удовлетворительно. С 3-й недели лечения наблюдались кожная сыпь и зуд 2-й степе- ни, которые потребовали перерыва в приеме сорафениба в течение 5 дней и назначения антигистаминных перо- ральных препаратов и глюкокортикоидных мазей мест- но. Через 5 дней проявления сыпи и зуда уменьшились до 1-й степени, что позволило возобновить прием сорафе- ниба в полной дозе на фоне сохранения симптоматиче- ской терапии в течение еще 3 нед. В последующем на про- тяжении всего периода лечения доза сорафениба не сни- жалась и перерывов в лечении не требовалось. Через 6 мес после начала приема сорафениба отмеча- лись эпизоды диареи 1-й степени, эффективно купируе- мой лоперамидом 200 мг 1 раз в день в течение 3-5 дней, в дальнейшем по требованию. При разовых подъемах ар- териального давления до артериальной гипертензии (АГ) 2-й степени назначались селективные β-адреноблокаторы (β-АБ) с эффектом. На фоне всего периода приема сорафениба сохранялся повышенный уровень АЛТ и АСТ до 2-3-кратного превы- шения верхней границы нормы, в то время как в течение всего периода лечения ДНК HBV в крови не определялась. Таким образом, лечение сорафенибом без снижения до- зы на фоне постоянного приема ПВТ (ламивудин) продли- лось с марта 2011 по апрель 2014 г., т.е. 3 года и 1 мес (37 мес). Максимальный ответ на фоне терапии сорафени- бом у данного пациента был оценен как «стабилизация процесса». При очередном контрольном обследовании че- рез 3 года от момента начала лечения (в апреле 2014 г.) за- фиксировано прогрессирование процесса в виде увеличе- ния имевшихся ранее очагов в печени и забрюшинных лимфоузлах суммарно более чем на 20%. При этом состояние пациента оставалось удовлетворительным, ЕСОG 0. На протяжении всего периода лечения наблюдалось по- степенное снижение уровня тромбоцитов с 114×109/л до начала лечения до 45×109/л на момент его окончания, наблюдалась тенденция к снижению уровня альбумина до 30 г/л. По данным КТ, описывалось наличие радиологиче- ских признаков цирротических изменений паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Таким образом, мы были вынуждены констатировать прогресси- рование умеренно выраженного фиброза до компенси- рованного ЦП класса А по Child-Pugh за период с 2010 по 2014 г. на фоне проводимой терапии у данного пациента. В настоящий момент планируется включение пациента в международное клиническое плацебо-контролируемое исследование III фазы с назначением исследовательского препарата в качестве 2-й линии химиотерапии (ХТ). Обсуждение Приведена показательная история заболевания пациента, который страдает распространенным ГЦР с 2010 г. Заболевание развилось на фоне длительно суще- ствовавшего HBeAg-негативного ХГВ, по поводу которого больной не получал ПВТ. Как известно, все HBsAg-пози- тивные лица (в том числе «неактивные носители HbsAg») входят в группу риска по развитию ГЦР и подлежат, согласно международным рекомендациям, скринингу на ГЦК: УЗИ или КТ/МРТ и исследование уровня α-фетопро- теина. Следует констатировать тот факт, что больной не только не получал показанную ему ПВТ в связи с ХГВ, но и фактически ГЦР был выявлен только на продвинутой ста- дии на фоне появившихся симптомов заболевания. Несмотря на большой размер опухоли (до 11 см в диа- метре), что соответствует промежуточной стадии заболе- вания по BCLC-классификации, когда не показано прове- дение хирургических методов лечения и стандартом лечения является трансартериальная химиоэмболизация печени, пациенту была выполнена резекция сегментов печени V и VI. Такой подход может быть оправдан, учиты- вая, что у пациента на момент операции не было ЦП, а BCLC-классификация применима именно для пациентов с ЦП. В Японии и других азиатских странах, где ГЦР в большинстве случаев развивается на фоне ХГВ на фоне умеренного фиброза, еще до развития ЦП действительно используется более агрессивная хирургическая тактика, так как резервные возможности печени в такой ситуации еще значительно выше. Однако у данного пациента уже через 5 мес после радикальной операции было зареги- стрировано прогрессирование процесса, в том числе в виде метастазов в регионарные лимфоузлы. Этот исход, к сожалению, можно было предполагать, принимая во вни- мание морфологические данные, свидетельствовавшие о неблагоприятном прогнозе (в частности, наличие мик- рососудистой инвазии). Таким образом, у пациента диаг- ностирован распространенный ГЦР. Согласно современным рекомендациям международ- ных и отечественных клинических сообществ сорафе- ниб рекомендуется в качестве 1-й линии лечения боль- ных распространенным ГЦР при удовлетворительной функции печени (отсутствие ЦП или ЦП класса А по Child-Pugh). Сорафениб в отличие от цитостатической терапии достоверно увеличивает выживаемость боль- ных. Так, в исследовании SHARP, в которое были в основ- ном включены пациенты европеоидной расы, вирусные гепатиты В и С как возможная причина ГЦР были выявле- ны приблизительно у 1/2 пациентов, при этом преобла- дала HCV-инфекция. В результате терапии сорафенибом медиана общей выживаемости (ОВ) в этой когорте паци- ентов составила 10,7 мес (95% доверительный интервал - ДИ 9,4-13,3), в то время как в группе плацебо - только 7,9 мес (95% ДИ 6,8-9,1) (относительный риск - ОР 0,69; p<0,001). Время до прогрессирования (ВДП) было значи- тельно больше в группе сорафениба - 5,5 мес (95% ДИ 4,1-6,9) по сравнению с группой плацебо - 2,8 мес (95% ДИ 2,7-3,9) (ОР 0,58; p<0,01) [11]. Подобно исследованию SHARP, в странах Юго-Восточ- ной Азии также было проведено исследование с анало- гичным дизайном (Asia-Pacific Study - «Тихоокеанское ис- следование»), при этом доминировал ХГВ - на его долю среди всех пациентов приходилось 73%. При схожих кри- териях включения в «Тихоокеанское исследование» в него вошли пациенты с большей распространенностью опухо- левого процесса и объективным статусом ECOG 1. Важно отметить, что HBV-этиология ГЦР является неблагопри- ятным фактором прогноза при лечении сорафенибом. Тем не менее медиана ОВ в группе сорафениба при этом составила 6,5 мес (95% ДИ 5,56-7,56) в сравнении с 4,2 мес (95% ДИ 3,75-5,46) для плацебо (ОР 0,68; p=0,014). У данного пациента назначение сорафениба привело к стабилизации онкологического заболевания согласно критериям RECIST 1.1. Как известно, критерии RECIST 1.1 учитывают физические размеры опухоли и не прини- мают во внимание довольно частое (до 25%) формирова- ние зон некроза в опухоли или уменьшение объема ти- пично васкуляризованной опухоли. В этом отношении критерии mRECIST более перспективны и вводятся в теку- щие клинические исследования. ВДП у данного пациента составило 37 мес, что, безуслов- но, связано не только с назначением сорафениба. Фоновым заболеванием, приведшим к формированию ГЦР, причем еще не на стадии ЦП, явился ХГВ, требовавший, согласно рекомендациям EASL (2012 г.) и AASLD (2009 г.), назначения ПВТ. Из двух стратегий лечения хронической HBV-инфек- ции - применение препаратов интерферонового ряда или аналогов нуклеоз(т)идов - были выбраны последние, учи- тывая не только наличие ГЦР, но и необходимость назначе- ния сорафениба - в связи с распространенной стадией те- рапия ламивудином обеспечивала авиремию. Сегодня в многочисленных исследованиях доказано, что аналоги нуклеоз(т)идов при длительном приеме при условии достижения авиремии (отрицательный результат на ДНК HBV) обеспечивают не только снижение риска развития ГЦР, но профилактируют развитие ЦП, а при его исходном наличии позволяют уменьшить стадию фибро- за печени минимум на I-II стадии по шкале K.Ishak. Следу- ет напомнить, что и в отсутствие показаний к ПВТ у «не- активных носителей HbsAg» при назначении сорафениба по поводу распространенного ГЦР или при назначении ХТ в связи с другими солидными опухолями или онкоге- матологическими заболеваниями требуется профилакти- ческое (не лечебное) назначение аналогов нуклеоз(т)идов для профилактики реактивации HBV-инфекции, проте- кающей по сценарию фульминантного гепатита с острой печеночной недостаточностью, который сам по себе мо- жет быть причиной летального исхода. У данного пациен- та несмотря на, казалось бы, успешное проведение ПВТ, к сожалению, продолжал прогрессировать фиброз с разви- тием компенсированного ЦП класса А по Child-Pugh. Та- кой вариант течения встречается в среднем в 3-5% случаев на фоне назначения ПВТ. Возможно, свою роль в данном случае также сыграл прием сорафениба, учитывая его кос- венное влияние на ангиогенез в целом. При лечении пациентов с ГЦР на фоне хронического гепатита С, когда практически в 100% случаев имеет место ЦП, назначение стандартной современной ПВТ (препара- ты интерферона α, рибавирин, ингибиторы протеазы) невозможно, учитывая неоптимальный профиль их безопасности. В ближайшем обозримом будущем, впро- чем, стоит ожидать изменения ситуации в связи с появле- нием безинтерфероновых схем лечения HCV-инфекции. В нашем центре проанализированы результаты лече- ния 1-й линии сорафенибом 130 больных распростра- ненным ГЦР. Медиана продолжительности приема сора- фениба составила 4,2 мес (95% ДИ 2,5-5,9). Медиана дли- тельности наблюдения составила 17 мес. Медиана ВДП составила 5,5 мес (95% ДИ 3,9-6,9), а медиана ОВ - 10,9 мес (95% ДИ 7,6-14,2). Однолетняя выживаемость составила 45,7%. В целом пациенты хорошо переносили терапию. Наи- более часто встречались такие НЯ, как ладонно-подош- венный синдром, - 46,9%, диарея - 44,6%, кожная токсич- ность - 38,5% и АГ - 36,9%. Слабость, алопеция, потеря массы тела и осиплость голоса отмечались у 40 (30,8%), 25 (19,2%), 21 (16,2%) и 21 (16,2%) больных соответствен- но. В большинстве случаев указанные НЯ носили умерен- ный характер (1-2-я степень) и не требовали перерыва в лечении или снижения дозы препарата. Заключение Главный и ожидаемый эффект сорафениба при лечении распространенного ГЦР - увеличение продолжи- тельности жизни больных. При ожидаемой медиане вы- живаемости около 10 мес в отдельных случаях возможна длительная многомесячная (и даже многолетняя) стаби- лизация при удовлетворительном качестве жизни. Паци- енты, получающие терапию сорафенибом, должны тща- тельно наблюдаться для своевременной коррекции по- тенциальных осложнений сорафениба (главное - избе- гать клинически значимой токсичности 3-4-й степени) и частого спутника ГЦР - ЦП. У больных ЦП с распростра- ненным ГЦР необходима тщательная динамическая оцен- ка функционального состояния печени и проведение ак- тивной терапии ЦП (компенсация гипоальбуминемии введением раствора альбумина, восполнение дефицита факторов коагуляции путем инфузий свежезаморожен- ной плазмы, адекватная диуретическая терапия комбина- КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ цией антагонистов альдостерона и петлевых диуретиков, профилактика кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода путем применения неселективных β-АБ, профилактика спонтанного бактериального перитонита нерезорбируемыми антибиотиками и др.). Тесное практи- ческое взаимодействие онколога и гепатолога (гастроэнтеролога), адекватная и своевременная терапия заболева- ния печени (в том числе ПВТ аналогами нуклеоз(т)идов при ХГВ и безинтерфероновая ПВТ при ХГС) и проявле- ний токсичности сорафениба могут быть основой эф- фективного противоопухолевого лечения распростра- ненного ГЦР.

About the authors

Yu V Bisovskaya

V V Breder

B M Medvedeva

V A Gorbunova

References

Supplementary files