Modern options in personalized therapy of metastatic cutaneous melanoma


Cite item

Full Text

Abstract

A great progress was recently achieved in metastatic melanoma therapy. New targeted therapies allow high efficacy expectations for personalized treatment approaches. BRAF-inhibitors significantly increase time to progression, overall survival and response rate in malignant melanoma patients. Vemurafenib is the first registered in Russia drug of this type. Current clinical data review on vemurafenib is presented in this paper.

Full Text

Актуальность В настоящее время вопросы, связанные с ранней диагностикой, скринингом, лекарственной терапией мелано- мы кожи, стали весьма актуальны. Возросший интерес к проблеме продиктован, с одной стороны, повсеместным интенсивным ростом заболеваемости, а с другой - оче- видным прогрессом современной персонализированной противоопухолевой терапии диссеминированной меланомы. Ежегодно в мире регистрируется около 200 тыс. но- вых случаев меланомы кожи и около 65 тыс. смертей от этой патологии. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения в ближайшие 10 лет заболеваемость ме- ланомой кожи в мире увеличится на 25% [17, 35]. В Российской Федерации в структуре онкологической заболеваемости меланома кожи составляет 1,9% у женщин и 1,2% у мужчин. Однако по интенсивности роста заболесовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 57 Рис. 1. Сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). общая выживаемость, % Рис. 2. Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости больных меланомой кожи IIIС/IV стадии. Исследование BRIM-3. Данные от 1 февраля 2012 г., наблюдение - 24 мес. Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl.). Abstr. 8502. выживаемость без прогрессирования, % Рис. 3. Кривые Каплана-Мейера выживаемости без прогрессиро- вания больных меланомой кожи IIIC/IV стадии. Исследование BRIM-3. Данные от 1 февраля 2012 г., наблюдение - 24 мес. Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl.). Abstr. 8502. Рис. 4. Частота объективного ответа в исследовании BRIM-3. Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl.). Abstr. 8502. ваемости меланома кожи занимает лидирующие позиции: «грубый» показатель заболеваемости в РФ за 11-летний период с 2001 по 2011 г. вырос с 4,55 до 6,1 случая на 100 тыс. населения, прирост составил 33,9% [2]. Тем не менее заболеваемость меланомой кожи в РФ остается ниже, чем в Европе, США и Австралии. В Германии этот показатель равен 20 случаям на 100 тыс. населения, в Австралии - наиболее высокий: 54,5 случая на 100 тыс. населения. Как правило, в этих странах опухоль диагностируется на ран- них стадиях, а доля пациентов с метастатическими ста- диями заболевания (III-IV стадии) достигает всего 13%. К сожалению, в РФ доля пациентов с распространенны- ми формами опухолевого процесса в 2 раза больше [1, 2, 14, 35]. Метастатическая меланома (ММ) ассоциируется с плохим прогнозом: если 5-летняя выживаемость больных с регионарными метастазами составляет около 60%, то при диссеминации опухолевого процесса она в 4 раза ни- же - 15% [3, 23, 24]. Важно отметить, что в 2011 г. по сравнению с 2001 г. у мужчин на фоне значительного сни- жения стандартизованного показателя смертности (-9,6%) от всех злокачественных новообразований отме- чается нарастание показателя смертности от меланомы кожи (24,6%). Среди женского населения наблюдаются те же тенденции: снижение общего стандартизованного по- казателя смертности (-5,4%) и рост показателя смертно- сти от меланомы кожи (13,7%) [2]. Безусловно, высокие показатели смертности от мелано- мы обусловлены поздней диагностикой, агрессивностью опухоли и низкой эффективностью стандартной тера- пии. Если обратиться к истории лекарственной терапии меланомы, то следует отметить, что длительное время (с 1975 г.) дакарбазин оставался «золотым» стандартом лечения ММ, несмотря на низкую эффективность. Прове- денные клинические исследования III фазы показали, что объективный ответ химиотерапии (ХТ) с включением да- карбазина составляет 6,3-12,1% при медиане общей вы- живаемости (ОВ) 5,6-9,7 мес [4, 5, 8, 25, 27]. Комбинация цитостатиков и цитокинов не привела к повышению вы- живаемости [20, 25, 30]. В 1990-е годы прошлого столетия в лечении меланомы достаточно успешно стали приме- няться высокие дозы интерлейкина-2 и интерферона-a (ИФН-a). Однако ввиду выраженной токсичности широкого применения этот вид лечения не получил [33]. Прогресс лекарственной терапии меланомы кожи В 2011 г. произошли важные события в истории ле- карственной терапии меланомы. Управление по контро- лю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) зареги- стрировало два препарата для лечения диссеминирован- ной меланомы кожи: ипилимумаб и вемурафениб. Современная иммунотерапия меланомы кожи Ипилимумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, действующее против цитотоксического антигена CTLA-4, находящего- ся на поверхности Т-лимфоцита и нарушающего процесс распознавания опухолевых клеток. Уникальная особен- ность препарата состоит в его действии на иммунную си- стему пациента, возвращая ей способность контроля над опухолью. В клиническом исследовании III фазы ипили- мумаб впервые продемонстрировал увеличение ОВ у больных ММ по сравнению с пептидной вакциной на 3,6 мес [19]. В другом исследовании отмечено достовер- ное увеличение медианы ОВ на 2,1 мес по сравнению с да- карбазином в 1-й линии лекарственной терапии. Заслу- живает внимание, что у 15-20% больных удается достичь длительного ответа, а кривая выживаемости после 3 лет наблюдения выходит на плато [19, 29]. Именно появление длительных эффектов позволило говорить о начале но- вой эпохи в иммуноонкологии и всерьез задуматься о воз- можности излечения диссеминированной меланомы. Вместе с тем длительные эффекты достигаются у ограниченного числа пациентов. Это привело к разработ- 58 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 1. Эффективность вемурафениба и дакарбазина у больных ММ в зависимости от наличия мутаций BRAF V600E и V600K Показатели BRAF V600Е BRAF V600К Дакарбазин Вемурафениб Дакарбазин Вемурафениб медиана ов, мес 10,0 13,3 7,6 14,5 медиана вБП, мес 1,6 6,9 1,7 5,9 Чоо, % 11 59 4 45 Примечание. ов - общая выживаемость; вБП - выживаемость без прогрессирования; Чоо - частота объективного ответа. Таблица 2. Токсичность вемурафениба у больных ММ (исследова- ние MO 25515) Токсичность вемурафениба Все степени, % 3-4-я степень, % сыпь 49 5 артралгии 39 3 слабость 34 3 Повышенная чувствитель- ность к солнечному свету 31 2 алопеция 26 <1 тошнота 19 1 Диарея 16 1 Папиллома кожи 15 <1 Плоскоклеточная карцинома 14 12 нарушение функции печени 13 5 Рис. 5. Кожная токсичность вемурафениба (фоточувствитель- ность, солнечные ожоги). ке новых препаратов и их комбинаций для блокирования иммунологических контрольных точек и поиску марке- ров чувствительности к противоопухолевой терапии. В первом направлении достигнуты значительные успехи: создан новый класс препаратов - ингибиторов рецепто- ра программируемой клеточной гибели или его лиганда (PD1/PD1L), к которым относятся ниволюмаб, пемброли- зумаб и ряд других препаратов. В другом направлении по- иск до сих пор не завершился успехом: на сегодняшний день не существует маркеров, позволяющих индивидуа- лизировать терапию ипилимумабом. Молекулярные мишени, блокада внутриклеточных сигналов в лечении метастатической меланомы кожи За последние годы благодаря достижениям молекуляр- ной биологии удалось расшифровать сложный генетиче- ский профиль меланомы, доказать ее гетерогенность и определить возможные молекулярные мишени для тар- гетной терапии. Предметом интенсивного исследования при меланоме стали митоген-активируемые протеинки- назы (МАРК - mitogen activated protein kinase), и в особен- ности ERK-сигнальный каскад. Посредством данного пути трансдукции сигнал от рецептора на поверхности клетки через белки RAS, RAF, MEK и ERK передается к ядру клетки и таким образом регулируются клеточный рост, диффе- ренцировка и апоптоз (рис. 1) [13]. Активация упомянутого каскада может происходить как за счет вовлечения рецепторов (факторов роста, находящихся на поверхности опухолевой клетки), так и вследствие мутации в генах семейства RAS, RAF, уча- ствующих в регуляции клеточного роста. В случае мута- ции белки RAS теряют способность гидролизовать свя- занный с ними гуанозинтрифосфат в гуанозиндифос- фат, что сопровождается утратой механизма негатив- ной ауторегуляции [13]. Имеющиеся нарушения приво- дят к постоянной активации RAS/RAF/MEK/ERK-сиг- нального каскада и как следствие - злокачественной трансформации клеток. Частота RAS-мутаций (NRAS) при меланоме невелика и составляет около 15-20%. Семейство киназ RAF включает три белка: RAF, BRAF и CRAF. Протеинкиназа BRAF является компонентом каска- да RAS-RAF [6, 13]. В 2002 г. рядом ученых была выявлена высокая частота BRAF-онкогенных мутаций при мелано- ме - от 40 до 60% [11]. Примечательно, что в большинстве случаев мутации NRAS и BRAF не присутствуют вместе в Рис. 6. Кожная токсичность вемурафениба (фоточувствитель- ность, солнечные ожоги). одной меланоме, предполагается их функциональная из- быточность. Около 80% BRAF-мутаций приходится на V600E, реже наблюдаются мутации V600K (5-30%) и наи- более редко - V600R, V600D [26, 34]. При наличии мута- ции гена BRAF (например, при мутации V600E - замена валина на глутамин) происходит увеличение киназной активности фермента BRAF по отношению к последую- щей во внутриклеточном сигнальном пути трансдукции протеинкиназе МЕК, в результате наблюдаются посто- янная активация сигнального каскада RAS-RAF-МЕК-ERK, неконтролируемая пролиферация, блокада апоптоза. К редким мутациям меланомы кожи (частота около 1%) относятся C-kit-мутации, наиболее часто встречающиеся при меланомах слизистых оболочек и акральной мелано- ме, а также мутация GNAQ/GNA11 - при увеальной мела- номе. Вемурафениб - низкомолекулярный ингибитор мутированного белка BRAF. Поразительные результа- ты клинических исследований I-II фазы препарата PLX4032 (будущее название - вемурафениб), действие которого селективно направлено против мутации BRAF V600E, были представлены в 2009 г. Продемонстрирована высокая эффективность исследуемого препарата: объ- ективные ответы наблюдались у 70% ранее леченных современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 59 Таблица 3. Таргетная терапия ММ [28, 31] вемурафениб (BRAF) оо 50%, вБП 5-7 мес,1-годичная ов 56% одобрен FDA при V600-мутации, активен при метастатическом поражении головного мозга Дабрафениб (BRAF) оо 50%, вБП 6,7мес, 1-годичная ов 70% одобрен FDA при V600-мутации, активен при метастатическом поражении головного мозга траметиниб (мек) оо 22%, вБП 4,8 мес,6-месячная ов 81% одобрен FDA при V600-мутации вемурафениб + кобиметиниб (BRAF- и MEK-ингибиторы) оо 57%, вБП 11 мес,ов 20 мес комбинация не одобрена FDA, продолжаются исследования Дабрафениб + траметиниб (BRAF- и мек-ингибиторы) оо 60-70%, вБП 9,4 мес,1-годичная ов 80% комбинация не одобрена FDA, продолжаются исследования LGX 818 (BRAF) оо 58% не одобрен FDA, продолжаются исследования мек 162 (мек) При NRAS-мутации оо 20%, BRAF 2% не одобрен FDA, продолжаются исследования селуметиниб (мек) GNAQ, GNA-11 оо 20% при увеальной меланоме не одобрен FDA, продолжаются исследования иматиниб (Kit) При C-kit-мутации оо 50% не одобрен FDA, продолжаются исследования больных ММ с мутацией BRAF V600E. Препарат характе- ризовался удовлетворительной переносимостью. Основ- ными видами токсичности были кожная сыпь, боль, сла- бость [16, 21]. Действие ингибиторов BRAF-мутаций на- правлено на блокаду передачи сигнала от мутированного белка BRAF к белкам МЕК, ЕRК, что ведет к усилению апоп- тоза, снижению пролиферативной активности, контролю за ростом опухоли. В 2011 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы эффективности вемурафениба по сравнению со стандартной ХТ дакарбазином в 1-й линии лекарственной терапии (BRIM-3), на основании которых вемурафениб был одобрен FDA. В исследование включены 675 пациентов с местно-распространенной и ММ кожи с наличием мутации в гене BRAF V600, не получавших ранее системной терапии. Одна группа больных получала стан- дартную ХТ дакарбазином (n=338): внутривенно инфузии по 1000 мг/м2 каждые 3 нед, а другая группа (n=337) - вемурафениб по 960 мг внутрь 2 раза в сутки. Основной целью исследования были оценка ОВ и выживаемости без про- грессирования (ВБП). Продолжительность лечения: до не- приемлемой токсичности, прогрессирования заболевания либо до отзыва согласия больного (рис. 2-4). Результаты исследования показали преимущества вему- рафениба. В группе больных, получавших вемурафениб, от- мечены увеличение ОВ, снижение риска смерти на 30% (от- носительный риск - ОР 0,70; 95% доверительный интер- вал - ДИ 0,57-0,87; p<0,001) и риска прогрессирования на 62% (ОР 0,38; 95% ДИ 0,32-0,46; p<0,001) по сравнению с группой ХТ [7]. Медиана ВБП на фоне вемурафениба уже при первом анализе более чем в 3 раза превышала этот по- казатель в группе ХТ (5,3 и 1,6 мес соответственно; p<0,001). Частота объективных ответов (ЧОО) вемурафениба была в 9 раз выше, чем у дакарбазина (48 и 5% соответственно) [9]. При промежуточном анализе преимущество вемурафениба было настолько очевидно, что Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал перевод пациентов, получавших дакарбазин, в группу вемурафениба [25]. Анализ данных на 1 февраля 2012 г. при периоде наблю- дения 24 мес продемонстрировал увеличение ОВ в группе вемурафениба: 13,6 мес vs 9,7 мес (p<0,001) в группе ХТ; ВБП - 6,9 мес vs 1,6 мес (p<0,001). ЧОО в группе вемурафе- ниба составила 57% (5,6% полных регрессов и 51,3% частич- ных регрессов), в группе дакарбазина - 8,6% (1,2% полных регрессов, 7,4% частичных регрессов) [7]. В рамках исследования проведен анализ эффективно- сти вемурафениба в зависимости от вида мутации BRAF V600. Из 675 пациентов, включенных в исследование, у 598 (91%) найдена мутация гена BRAF V600Е, у 57 (9%) больных - мутация BRAF V600К. Отмечено, что вемурафе- ниб эффективен при наличии любой из мутаций: BRAF V600К и V600Е (табл. 1) [25]. Лечение вемурафенибом характеризовалось удовлетво- рительной переносимостью. Наиболее частыми негатив- ными явлениями 3-4-й степени были следующие: плоско- клеточная карцинома кожи (19%), кератоакантома (10%), Рис. 7. Клинический случай 1. До лечения. Рис. 8. Клинический случай 1. Через 4 нед терапии вемурафенибом. кожная сыпь (9%), гепатотоксичность (11%), артралгии (6%), фоточувствительность (4%). По поводу плоскокле- точной карциномы кожи больные подвергались опера- тивному лечению, продолжая лечение вемурафенибом без перерыва [18]. Открытое многоцентровое исследование безопасности вемурафениба у больных ММ (MO 25515) проведено с 60 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 9. Клинический случай 1. Через 17 мес терапии вемурафе- нибом. Рис. 11. Клинический случай 1. 22 января 2012 г. 2 мес терапии вемурафенибом. Рис. 12. Клинический случай 1. 11 декабря 2013 г. 24 мес терапии вемурафенибом. Рис. 10. Клинический случай 1. 15 ноября 2011 г. Исходный уро- вень. марта 2011 г. по январь 2013 г. Включены 3226 пациентов из 44 стран, лечение получали 3222 пациента. На 31.01.2013 (анализ данных) 868 (27%) больных продолжа- ли лечение, 2354 (73%) - выбыли из исследования в ос- новном из-за прогрессирования заболевания. Хотя бы од- но негативное явление наблюдалось у 95% пациентов, причем почти все (93%) были 1-2-й степени. Токсичность 3-4-й степени отмечена у 46% больных, чаще у пациентов 75 лет и старше: токсичность 3-й степени отмечена у 59% пациентов, 4-й степени - у 4% пациентов этой возрастной категории по сравнению с 43 и 3% соответственно среди пациентов 75 лет и моложе. Спектр нежелательных явле- ний (НЯ) вемурафениба представлен в табл. 2 [24]. Специфичной для вемурафениба является кожная ток- сичность. Сыпь отмечалась у 1/2 (49%) пациентов, 3-4-й степени - у 5% больных, повышенная чувствительность к солнечному свету наблюдалась у 1/3 (31%) пациентов, возникновение плоскоклеточной карциномы у 14% боль- ных, 12% из них имели 3-4-ю степень тяжести [24]. Из недерматологической токсичности наиболее часто (более чем у 1/3 больных) отмечались артралгии (39%) и слабость (34%) в основном легкой степени. Развитие специ- фичных для BRAF-ингибитора НЯ связано с механизмом действия препарата. В клетках здоровых тканей, не имею- щих BRAF-мутации, вемурафениб вызывает парадоксаль- ный процесс активации сигнального пути RAS-RAF, приво- дящий к развитию дерматологических НЯ, специфичных для BRAF-ингибиторов [11, 12]. Как правило, кожная ток- сичность развивается в среднем через 12-14 дней и носит дозозависимый характер. При 2-3-й степени токсичности рекомендуется местное лечение, включая кортикостерои- ды, при 4-й степени - кортикостероиды внутрь. При сред- ней и тяжелой степени тяжести показан перерыв в лечении, в последующем - редуцирование дозы препарата. Повышенная чувствительность к солнечному свету на фоне терапии вемурафенибом развивается в течение 24 ч, чаще у больных со светлой кожей (рис. 5, 6). В целях про- филактики обязательно следует в дневное время суток ре- гулярно применять солнцезащитные средства SPF≥30, но- сить закрытую одежду, головные уборы [32]. Плоскоклеточный рак кожи может развиться в среднем через 8 нед от начала применения BRAF-ингибитора, ха- рактеризуется быстрым ростом, но не склонен к инвазии и метастазированию. Чаще плоскоклеточный рак наблю- дается у пациентов пожилого возраста, на открытых участках тела, его возникновение не зависит от дозы пре- парата и не влияет на качество жизни. Больные, получаю- щие терапию вемурафенибом, подлежат регулярному осмотру кожных покровов. Лечение плоскоклеточной карциномы хирургическое, перерыва в лечении, сниже- ния дозы не требуется [32]. Метастатическое поражение головного мозга наблюда- ется достаточно часто при распространенной форме ме- ланомы кожи, является неблагоприятным прогностиче- ским фактором, характеризуется коротким безрецидивсовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 61 Рис. 13. Клинический случай 2. До начала лечения. ECOG 3. Рис. 15. Клинический случай 2. 19 февраля 2014 г. До начала лечения. Рис. 14. Клинический случай 2. Через 2 мес приема вемурафе- ниба. ECOG 1. Рис. 16. Клинический случай 2. 19 февраля 2014 г. До начала лечения. ным периодом и короткой продолжительностью жизни, а также низкой эффективностью системной ХТ (5-6%). Ча- стота BRAF-мутаций у пациентов с метастазами в голов- ной мозг составляет 48-63%. Клиническими исследова- ниями у данной категории пациентов доказана эффек- тивность BRAF-ингибиторов - вемурафениба и дабрафе- ниба [10, 15, 22]. J.Larkin и соавт. (2014 г.) в открытом многоцентровом исследовании провели анализ результатов лечения вему- рафенибом больных с метастазами в головной мозг. Из 3222 больных ММ поражение центральной нервной си- стемы имели 750 (23%) пациентов, оценка эффективно- сти и токсичности проведена у 646 пациентов. ЧОО со- ставила 24% (полный регресс - 1%, частичный регресс - 23%), стабилизация процесса отмечена у 58% больных. Таким образом, общий ответ на лечение составил 82% [24]. В данном исследовании также проведен анализ ОВ, ВБП в зависимости от прогностических факторов: ECOG, стадии заболевания, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), наличия метастазов в головном мозге. Медиана ВБП в общей популяции равнялась 5,6 мес, ме- диана ОВ - 12 мес. На основании результатов исследова- ния установлено, что факторами, коррелирующими с уве- личением ВБП, увеличением ОВ, являются следующие по- казатели: уровень ЛДГ в пределах референтных значений, ECOG PS 0-1, отсутствие метастазов в головном мозге, наименьшая степень метастатического распространения опухоли - М1a. Учитывая высокую эффективность нового класса про- тивоопухолевых препаратов, пересмотрены стандарты лечения больных ММ. На сегодняшний день FDA одобре- но три таргетных препарата, направленных на блокаду тирозинкиназных рецепторов: BRAF-ингибиторы - вему- рафениб, дабрафениб, МЕК-ингибитор - траметиниб. Не- сколько новых препаратов, а также их комбинации про- ходят клинические исследования (табл. 3). Итак, вемурафениб (Зелбораф) стал первым селектив- ным BRAF-ингибитором, зарегистрированным в РФ. Ре- гистрация препарата прошла в октябре 2013 г. Препарат до- ступен с марта 2014 г. Показаниями к назначению являются: неоперабельная или ММ с наличием мутации BRAF V600. 62 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 17. Клинический случай 2. 24 апреля 2014 г. Через 2 мес приема вемурафениба.‌‌‌‌ Рис. 18. Клинический случай 2. 24 апреля 2014 г. Через 2 мес приема вемурафениба. Вемурафениб назначается взрослым пациентам в виде мо- нотерапии. Режим дозирования: 1920 мг/сут или 4 таблетки по 240 мг в 2 приема (утром и вечером), интервал - 12 ч. Длительность лечения: до наступления прогрессирования или появления признаков непереносимой токсичности. ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России стал одним из центров - участников открытого многоцентрового исследования безопасности вемурафе- ниба у больных ММ (MO 25515). Исследование проходи- ло на базе отделения ХТ и инновационных технологий, сотрудники которого активно занимаются лечением ме- ланомы с 1996 г. Кроме клинического исследования, в от- делении наблюдаются пациенты ММ с мутацией гена BRAF, которые самостоятельно приобретали вемурафе- ниб до регистрации препарата в РФ. Общее число таких больных на сегодняшний день - 10. Участие в скрининге по выявлению мутации в гене BRAF (руководитель - про- фессор Е.Н.Имянитов) позволило определить ее наличие у 11/25 (44%) больных, 2 из этих пациентов получают ве- мурафениб. Представленные клинические случаи демонстрируют эффективность персонализированной терапии BRAF-ин- гибиторами ММ кожи. Клинический случай 1 Мужчина 42 лет. Заметил пигментное образование в поясничной области в октябре 2009 г. 10.11.2009 г. произве- дены иссечение меланомы поясничной области, пахово- бедренная лимфаденэктомия. В октябре 2010 г. отмечено прогрессирование заболевания: метастазы в мягких тка- нях паховой области, произведено иссечение опухоли. Через 3 мес (январь 2011 г.) вновь прогрессирование про- цесса с метастатическим поражением периферических, та- зовых лимфатических узлов, надпочечников. Больному проведено 4 линии лекарственной терапии, включая имму- нотерапию ИФН-a, различные режимы ХТ (цисплатин, блеомицин, винбластин, дакарбазин, ломустин, винкристин, метрономное назначение эндоксана и метотрексата), иссечение рецидива в области послеоперационного рубца с дальнейшим прогрессированием опухолевого процесса. В ноябре 2011 г. при молекулярно-генетическом тести- ровании обнаружена мутация в гене BRAF (V600E), боль- ному начата терапия вемурафенибом 960 мг 2 раза в сутки (1920 мг/сут) в рамках исследования МО 25515 (рис. 7, 10). Клинический эффект отмечен через 5 дней от начала те- рапии в виде купирования болевого синдрома: больной прекратил прием трамадола. На фоне терапии вемурафе- нибом достигнут частичный регресс длительностью 24 мес (рис. 8, 9, 11). Через 2 года от начала лечения (но- ябрь 2013 г.) отмечено прогрессирование заболевания - появление нового очага в мягких тканях (рис. 12). Боль- ной включен в программу расширенного доступа к ипили- мумабу. На фоне иммунотерапии отмечен частичный ре- гресс опухоли, сохранявшийся в течение 5 мес. У пациента отмечены следующие НЯ терапии вемура- фенибом: кожная токсичность 3-й степени (подошвенная эритема) длительностью 20 дней с временным прекраще- нием приема препарата и последующей редукцией дозы; артралгии 3-й степени общей длительностью 5,5 мес. По поводу осложнений больной получал трамадол, несте- роидные противовоспалительные препараты, дважды произведена редукция дозы вемурафениба. Профилактика фототоксичности проводилась с помощью солнцезащит- ного крема с фактором защиты SPF50. На фоне профилак- тики наблюдалась фототоксичность 2-й степени. В пе- риод терапии вемурафенибом у пациента отмечено раз- витие витилиго, при прогрессировании опухолевого про- цесса проявления витилиго значительно уменьшились. Клинический случай 2 Мужчина 50 лет. В апреле 2012 г. пациент отметил кровотечение из образования заушной области слева, в июле 2012 г. выполнены иссечение меланомы левой заушной области T4bN2bM0, резекция ушной раковины; выявлена мутация в гене BRAF (V600E). В последующем проводилась иммунотерапия ИФН-a. В связи с прогрессированием процесса через 6 мес (в марте 2013 г.) выполнены опера- ция Крайля с экстирпацией ушной раковины, околоушной слюнной железы, 3 цикла полихимиотерапии (дакарба- зин, винкристин, блеоцин, ломустин). Ввиду дальнейшего прогрессирования заболевания, обусловленного метаста- тическим поражением периферических лимфатических узлов, мягких тканей шеи, больному проведено еще 3 ли- нии лекарственного лечения, включая ХТ (цисплатин, винкристин, блеоцин, темодал), иммунотерапию ипили- мумабом (в рамках программы расширенного доступа). В феврале 2014 г. состояние пациента расценивалось как тяжелое (ECOG=3), наблюдалась выраженная дыха- тельная недостаточность, отмечена диссеминация опухо- левого процесса с метастатическим поражением мягких тканей шеи с инфильтрацией надгортанника, стенок гортаноглотки, гортани, левой пластины щитовидного хряща, левой доли щитовидной железы, печени, L4, современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 63 внутрибрюшных лимфатических узлов (рис. 13, 15, 16). С 24.02.2014 г. начат прием вемурафениба по 960 мг 2 раза в сутки (1920 мг/сут). Выраженный клинический эффект наблюдался через 3,5 нед противоопухолевой терапии: исчезли признаки дыхательной недостаточности, общее состояние оценено как удовлетворительное (ECOG=1); рис. 14, 17, 18. Осложнения лечения: кожная сыпь 1-й сте- пени, не требующая лечения. В описанных клинических случаях лечения вемурафе- нибом больных ММ кожи с наличием мутации BRAF V600 показана эффективность таргетной терапии. Следует от- метить следующие отличительные показатели: быстрое наступление клинического эффекта с улучшением каче- ства жизни пациентов, длительность ответа на лечение, контролируемая токсичность. Заключение Итак, в заключение следует еще раз отметить, что в последние годы отмечается значительный прогресс в лече- нии ММ. Достижения фундаментальных наук изменили представления о биологии опухоли, лечении диссеминиро- ванных форм меланомы, способствовали появлению но- вых лекарственных препаратов. BRAF-ингибиторы досто- верно увеличивают безрецидивную и ОВ, ЧОО у больных ММ кожи с наличием мутации BRAF V600. Применение ве- мурафениба значительно увеличивает эффективность лечения диссеминированных форм меланомы по сравне- нию с традиционным дакарбазином при сохранении каче- ства жизни. Вемурафениб обладает хорошо изученным профилем безопасности, открывает новые возможности индивидуализации лечения больных меланомой кожи.
×

References

  1. Демидов Л.В., Орлова К.В. Индивидуализация лекарственного лечения меланомы кожи. Практ. онкология. 2013; 14 (4): 239-46.
  2. Злокачественные новообразования в России в 2010 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М.: Изд - во ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена, 2013.
  3. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2013.
  4. Avril M.F, Aamdal S, Grob J.J et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22: 1118-25.
  5. Bedikian A.Y, Millward M, Pehamberger H et al. Bcl-2 antisense (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 4738-45.
  6. Brose M.S, Volpe P, Feldman M et al. BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma. Cancer Res 2002; 62: 6997-7000.
  7. Chapman P.B, Hauschild A, Robert C et al. Updated overall survival (OS) results for BRIM3, a phase III randomized, open label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAF V600E mutated melanoma. J Clin Oncol 2012; 30: 15. ASCO Ann Meeting. Abstr. 8502.
  8. Chapman P.B, Einhorn L.H, Meyers M.L et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2745-51.
  9. Chapman P.B, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. New Engl J Med 2011; 364: 2507-16.
  10. Colombino M, Capone M, Lissia A et al. BRAF/NRAS mutation frequencies among primary tumors and metastases in patients with melanoma. J Clin Oncol 2012; 30 (20): 2522-9.
  11. Davies H, Bignell G.R, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949-54.
  12. Davis M.J, Schlessinger J. The genesis of Zelboraf: Targeting mutant B-Raf in melanoma. J Cell Biol 2012; 199: 15-9.
  13. Fecher L, Cummings S, Keefe M, Alani R. Toward a molecular classification of melanoma. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1606-20.
  14. Ferlay J, Shin H.R, Bray F et al. GLOBOCAN 2008. 2.0. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base 2010; 10.
  15. Fisher R, Larkin J. Treatment of brain metastases in patients with melanoma. Lancet Oncol 2012; 13: 434-5.
  16. Flaherty K, Puzanov I, Sosman J. Phase I study of PLX 4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 15. Abstr. 9000.
  17. Garbe C, Peris K, Hauschild A et al. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus - based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer 2010; 46: 270-83.
  18. Hauschild A et al. Presented at the 10th International Meeting of the Society for Melanoma Research 2013. Philadelphia, Pennsylvania.
  19. Hodi F, O’Day S, Mc Dermott D et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363 (8): 711-23.
  20. Huncharek M, Caubet J.F, Mc Garry R. Single - agent DTIC vs. combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta - analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 2001; 11: 75-81.
  21. Jackson J. PLX4032 targets melanomas with BRAF Mutation: Clinical Trials on Melanoma and Other Cancers Show Great Results 2009.
  22. Jakob J.A, Bassett R.L et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer 2012; 118: 4014-23.
  23. Korn E.L, Liu P.Y, Lee S.J et al. Meta - analysis of phase II cooperative group trials in metastatic stage IV melanoma to determine progression - free and overall survival benchmarks for future phase II trials. J Clin On- col 2008; 26: 527-34.
  24. Larkin J, Vecchio M.D, Ascierto P.A et al. Vemurafenib in patients with BRAF V600 mutated metastatic melanoma: an open - label, multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014; http://dx.doi.org/10.1016/S1470- 2045(14)70051-8
  25. Mc Arthur G.A, Chapman P.B, Robert C et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation - positive melanoma (BRIM-3): extended follow - up of a phase 3, randomised, open - label study. Lancet Oncol 2014; http://dx.doi.org/10.1016/S1470- 2045 (14)70012-9
  26. Menzies A.M, Haydu L.E, Visintin L et al. Distinguishing clinicopathologic features of patients with V600E and V600K BRAF-mutant metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2012; 18: 3242-9.
  27. Middleton M.R, Grob J.J, Aaronson N. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158-66.
  28. Ribas A et al. Oral presentation EADO 2014.
  29. Robert C et al. ASCO 2012. Abstr. LBA 8509.
  30. Sasse A.D, Sasse E.C, Clark L.G et al. Chemoimmunotherapy vs. chemotherapy for metastatic malignant melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD005413.
  31. Schuchter L. Presented at the 10th International Meeting of the Society for Melanoma Research 2013. Philadelphia, Pennsylvania.
  32. Sinha R, Edmonds K, Newton-Bishop J.A et al. Cutaneous adverse events associated with vemurafenib in patients with metastatic melanoma: practical advice on diagnosis, prevention and management of the main treatment - related skin toxicities. Br J Dermatol 2012; 167: 987-94.
  33. Smith F, Downey S, Klapper J et al. Treatment of metastatic melanoma using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res 2008; 14 (17): 5610-8.
  34. Wan P.T, Garnett M.J, Roe S.M et al. Mechanism of activation of the RAF- ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004; 116: 855-67.
  35. World Health Organization. Skin cancers 2013; http://www.who.int/ uv/faq/skincancer/en/index1.html; www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies