Bevacizumab in advanced ovarian cancer: when, what for and why?


Cite item

Full Text

Abstract

Treatment of advanced ovarian cancer remains a complex problem, which generates interest in researchers. Since there have been no changes in standard cytostatic treatment for last 20 years, addition of targeted drugs to the first-line therapy is considered to be a perspective approach. Currently the most examined group of targeted drugs in ovarian cancer is anti-angiogenic agents, with bevacizumab being one of the most intensively studied drugs in the field. This article analyses the results of the recent studies and the perspectives for the use of bevacizumab in advanced ovarian cancer.

Full Text

Л ечение распространенного рака яичников (РЯ) продолжает оставаться одним их сложнейших и об- суждаемых вопросов в онкогинекологии. Труд- ность, с которой сталкиваются врачи всего мира, заклю- чается в бессимптомном течении болезни и отсутствии скрининговых программ, что приводит к выявлению за- болевания на поздних стадиях, когда болезнь приобрета- ет хроническое течение. В этих условиях первостепенны- ми задачами являются проведение хирургического этапа лечения для выполнения адекватного стадирования и максимально возможного удаления видимых опухолевых образований, а также назначение 1-й линии химиотера- пии (ХТ). Непосредственными задачами 1-й линии лече- ния при распространенном РЯ является контроль болез- ни с целью увеличения безрецидивного периода, и тем самым светлого промежутка между линиями ХТ. Увеличение безрецидивного периода более 6 мес характеризует рецидив как платиночувствительный, что являет- ся прогностически благоприятным признаком в течении заболевания. Достигнутые успехи в цитостатической тера- пии за последние 15-20 лет остаются неизменными и включают обязательное использование препаратов плати- ны и таксанов в 1-й линии лечения. Напомню, что в сред- нем время до прогрессирования (ВДП) составляет 11-18 мес, а продолжительность жизни (ПЖ), по данным разных авторов, - 36-44 мес [12, 24, 26]. Тенденции последних лет, на которые возлагали надежды, включали в себя дозоин- тенсивные режимы ХТ, внутрибрюшинную ХТ и использо- вание агентов направленного действия. Однако большин- ство современных режимов ХТ не переходит в рутинную практику. К примеру, исследования по дозоинтенсивным режимам лечения имеют неоднозначные результаты: в японском исследовании NOVEL получены статистически значимые различия в ВДП и ПЖ [18], тогда как в европей- ском исследовании MITO7, наоборот, использование еже- недельных введений цитостатиков показало равнознач- ные результаты с трехнедельными введениями [29]. А предварительные данные исследования GOG 262 то- же не показали преимуществ дозоинтенсивных режимов лечения в сравнении со стандартными комбинациями [6]. Внутрибрюшинная терапия с введением цисплатина и паклитаксела в брюшную полость продемонстрировала достоверное преимущество как в увеличении безреци- дивной выживаемости, так и в ПЖ, при этом медиана ПЖ увеличивается в среднем на 1 год [2]. В настоящий момент проводятся исследования по из- учению внутрибрюшинных введений карбоплатина, пак- литаксела, а также интересные работы по сравнительно- му анализу дозоинтенсивных режимов ХТ, внутрибрю- шинной терапии и стандартных режимов лечения с включением таргетных препаратов. Но, несмотря на ре- зультаты, достигнутые при использовании внутрибрю- шинной терапии, этот метод не становится широко рас- пространенным в мировой практике. В большинстве слу- чаев на внедрении этой методики концентрируются крупные передовые центры мира. Связано это в первую очередь с узкими показаниями к данному методу. А если говорить точнее - с необходимостью выполнять опти- мальную циторедуктивную операцию на I этапе. В России в крупных центрах обычно число оптимальных циторе- дукций встречается не так часто, как хотелось бы, и по данным ФГБУ РОНЦ составляет примерно 30-35%, поэто- му говорить о повсеместном распространении этого ме- тода на сегодняшний день не приходится [1]. Третьим и наиболее перспективным направлением при распространенном РЯ в настоящее время является изучение агентов направленного действия. Еще несколько лет назад об использовании таргетной терапии в лечении РЯ не было и речи. За последние годы отмечен стремительный рост в изучении различных таргетных препаратов в 1-й линии те- рапии РЯ. В первую очередь это ингибиторы ангиогенеза, где «первопроходцем» стал препарат бевацизумаб. В после- дующем появились работы по изучению ингибиторов тиро- зинкиназ (пазопаниб и нинтеданиб) и ингибиторов ангио- поэтина 2 (требананиб), а также недавно инициированное исследование III фазы по изучению PARP [поли (АДФ-рибо- за) полимераза] ингибитора олапариба в качестве поддер- живающего лечения у больных с мутацией генов BRCA 1/2. 52 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Необходимо отметить, что в работах по изучению ин- гибиторов тирозинкиназы (пазопаниб и нинтеданиб) не было продемонстрировано существенных преимуществ в медиане ВДП и ПЖ. На сайте компании-производителя пазопаниба размещено официальное заявление об отзы- ве регистрации препарата из европейского медицинско- го агентства для лечения РЯ. Окончательные результаты по изучению нинтеданиба не были озвучены. Предвари- тельно преимущество в добавлении нинтеданиба к стан- дартной ХТ увеличивало медиану ВДП на 1,7 мес, а медиа- на ПЖ не различалась в обеих группах [8]. Также ожида- лись результаты III фазы по изучению требананиба в 1-й линии терапии, но до настоящего времени эти данные не были продемонстрированы. Исследование III фазы по из- учению олапариба в качестве поддержки после 1-й линии ХТ открылось относительно недавно, помимо этого дан- ный препарат направлен на узкий круг больных с мутаци- ей в генах BRCA1/2, которая встречается в 10-20% случаев у больных РЯ [30]. Таким образом, в настоящий момент в 1-й линии ХТ для лечения распространенного РЯ сохраняет свои позиции лишь бевацизумаб. Попытаемся разобраться, какой кате- гории больных препарат показан, в какой дозе его следует назначать и как длительно. Изучение бевацизумаба было связано с большими на- деждами ученых, занимающихся проблемой РЯ. Беваци- зумаб является гуманизированным моноклональным ан- тителом, которое селективно связывается с молекулой VEGF (эндотелиальным сосудистым фактором роста) и нейтрализует ее, тем самым блокируя воздействие на ре- цепторы. VEGF играет значительную роль в функциони- ровании овариального цикла у здоровых женщин. По- этому оказалось неудивительным, что VEGF принимает непосредственное участие в биологии РЯ. Экспрессия VEGF оказывается выше в опухолево измененном яични- ке, чем в нормальной его ткани, и ассоциируется с не- благоприятным прогнозом течения заболевания [17]. Снижение экспрессии VEGF приводит к блокаде сиг- нального каскада, тем самым уменьшая васкуляризацию опухоли и замедляя образование новой сосудистой сети в опухолевой ткани. В 2013 г. на ECCO, а затем и на ESGO 2013 были доложе- ны окончательные результаты исследования ICON 7, кото- рые повлияли на отбор больных для 1-й линии лечения с добавлением бевацизумаба. В этом исследовании больные РЯ (n=1528) разделялись на два рукава: одни получали 1-ю линию ХТ в стандартном объеме (паклитаксел и карбо- платин каждые 3 нед) с добавлением бевацизумаба 7,5 мг/кг во время ХТ и далее в качестве поддерживающего лечения в течение 12 мес или до прогрессирования, тогда как 2-я группа больных получала стандартное лечение + плацебо [28]. Предварительный анализ показал статистически значи- мый выигрыш в значениях ВДП у больных, получающих бевацизумаб: 19,0 и 17,3 (р=0,0041). Преимущества в виде увеличения ПЖ не было получено. По данным оконча- тельного анализа результатов исследования ICON7 было получено увеличение медианы ВДП на 2,4 мес при добав- лении бевацизумаба для общей популяции больных, од- нако эти различия стали статистически незначимыми: 17,5 и 19,9 мес (р=0,25) [25]. Неизменными остались дан- ные по ПЖ: добавление бевацизумаба не приводило к уве- личению ПЖ для всей популяции больных: 58,0 и 58,6 мес (р=0,019). Тогда авторы решили обратить внимание на группу высокого риска, а именно на больных с III стадией и неоптимальной циторедуктивной операцией (остаточ- ная опухоль более 1 см в диаметре), IV стадией и неопери- рованных пациенток. У этой категории больных отмеча- лось статистически значимое увеличение медианы ВДП при добавлении бевацизумаба к ХТ и затем в качестве поддерживающего лечения по сравнению со стандартной комбинацией: 10,5 и 16,0 мес (р=0,001). Более того, было определено статистически значимое преимущество в ПЖ больных, выигрыш от добавления бевацизумаба составил 9,4 мес: 30,3 и 39,7 мес (р=0,03); рис. 1. Рис. 1. Исследование ICON 7: продолжительность жизни больных - группа высокого риска. С учетом отсутствия маркеров предикторов ответа для бевацизумаба дифференцированный подход к назначе- нию этого препарата может быть основан на клиниче- ских признаках. То есть назначение бевацизумаба может приносить пользу больным с наличием опухолевых оча- гов на момент начала ХТ. Оптимальная доза бевацизумаба в качестве поддержи- вающего лечения все еще является темой для дискуссий. В исследованиях I фазы было показано, что в дозе 3 мг/кг достигается стабильная и постоянная концентрация бева- цизумаба в сыворотке крови [22]. В то же время в исследо- ваниях II и III фазы у больных РЯ изучались более высокие дозы, а именно 7,5 мг/кг каждые 2 нед, 10 мг/кг каждые 2 нед, 15 мг/кг каждые 3 нед, тогда как при других нозоло- гиях (рак толстой кишки, рак легкого, рак молочной же- лезы - РМЖ, почки, глиомы) используются разные дозо- вые уровни от 5 мг/кг каждые 2 нед до 15 мг/кг каждые 3 нед. Доза 15 мг/кг каждые 3 нед является наиболее рас- пространенной в исследованиях по изучению бевацизу- маба у больных распространенным РЯ и единственной одобренной дозировкой для проведения терапии 1-й ли- нии РЯ. Однако стоит заметить, что в исследовании G.Bansal и соавт., которое будет обсуждаться ниже, доза 15 мг/кг не была популярной, и несмотря на то что пациенты в боль- шинстве случаев получали дозу ниже 15 мг/кг каждые 3 нед, в исследовании отмечалось высокое число объ- ективных эффектов у больных, получающих комбинации с бевацизумабом. В исследовании ICON7 доза бевацизу- маба составляет 7,5 мг/кг каждые 3 нед, при этом достиг- нуты сопоставимые цифры медианы ВДП и ПЖ с исследо- ванием GOG 218, где использовалась доза 15 мг/кг. В за- ключение все же стоит напомнить, что в мире рекомен- дуемая доза бевацизумаба остается 15 мг/кг каждые 3 нед, а сравнительного анализа по эффективности дозы 15 или 7,5 мг/кг каждые 3 нед не проводилось. Таким образом, теперь в копилку наших знаний о лече- нии РЯ с использованием таргетных агентов вошел посту- лат, что бевацизумаб эффективен у больных распростра- ненным РЯ с наличием макроскопических очагов болез- ни на момент начала 1-й линии терапии. Тогда резонно задать вопрос: как длительно использовать бевацизумаб в качестве поддержки после 1-й линии ХТ? Для того чтобы понять, почему возникает такая необходимость, стоит об- ратиться к исследованиям GOG 218 и ICON7 [5]. В обоих исследованиях введение бевацизумаба прекращалось при регистрации прогрессирования заболевания, в случае его отсутствия в исследовании GOG 218 препарат вводился в течение 15 мес, а в ICON7 - 12 мес. Интересно отметить, что максимальные различия в медиане ВДП между сравниваемыми группами выявлялось при максимально длительной поддерживающей терапии бевацизумабом: в исследованиях GOG 218 - 15 мес, в ICON7 - 12 мес, а да- лее кривые сближались и пересекались на отметке 25 и 22 мес соответственно. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 53 Таблица 1. Исследования по изучению последовательного назначения бевацизумаба в нескольких линиях ХТ у больных распростра- ненным РЯ Автор n Схема лечения Объективный ответ, % ВДП, мес ПЖ, мес G.McCann, 2012 [23] 36 Хт Хт + Бев 5088 620 2326 G.Bansal, 2012 [3] 16 Хт + Бев 93,7 - 36 Примечание здесь и далее в табл. 2. Бев - бевацизумаб. Возникает вопрос: что будет, если продолжить введение бевацизумаба дольше, чем на 1 год? Ответ на этот вопрос остается открытым. В настоящий момент проводится ис- следование Rosia, где больные получают бевацизумаб в рамках 1-й линии ХТ по схеме паклитаксел еженедельно и карбоплатин 1 раз в 3 нед не один год, а 26-27 мес (36 введений). А также исследование BOOST, где больные получают стандартную ХТ паклитакселом и карбоплати- ном каждые 3 нед, но в одном случае - с добавлением бе- вацизумаба в течение 15 мес (22 курса), а в другом случае 30 мес (44 курса). Результаты этих исследований могут пролить свет на вопрос о длительности и преимуществе назначения бевацизумаба в качестве поддерживающего лечения у больных с длительным безрецидивным перио- дом. Если присмотреться к работам, посвященным изуче- нию других таргетных препаратов, изучаемых при РЯ (ингибиторы тирозинкиназ, PARP-ингибиторы и т.д.), то сегодня планируемый дизайн исследований включает поддерживающее лечение как минимум в течение 2 лет или до прогрессирования болезни. Второй важный вопрос, который активно поднимается в последнее время, - это назначение бевацизумаба во 2-й линии ХТ. В РФ в рамках 2-й линии у больных с платино- чувствительными и платинорезистентными рецидивами пока зарегистрирован только один таргетный препарат - бевацизумаб. Тогда возникает важный правомочный во- прос: возможно ли тем больным, которые получили бева- цизумаб в 1-й линии, назначение или продолжение введе- ния бевацизумаба совместно с ХТ 2-й линии и далее в ка- честве поддерживающего лечения? Существует несколько мнений о том, стоит ли продолжать антиангиогенную те- рапию после прогрессирования на фоне ХТ с поддерж- кой препаратом, блокирующим неоангиогенез. Сторонники продолжения лечения антиангиогенными препаратами апеллируют к гипотезе о быстром обратном росте патологической сосудистой сети в опухоли после отмены таргетной терапии [16]. Например, данные пред- клинической работы на культуре опухоли, где было пока- зано, что при добавлении антиангиогенной терапии ин- тенсивность васкуляризации опухоли снижается прибли- зительно на 80%. В то же время при отмене препарата воз- обновление роста новой сосудистой сети до прежнего со- стояния достигается за 7 дней, вероятно, за счет мощной активизации блокированного ранее каскадного сигналь- ного пути [20]. Поэтому многие исследователи предла- гают при прогрессировании заболевания производить смену цитотоксической терапии, при этом продолжать ранее начатое антиангиогенное лечение. Противники данной идеи говорят о проблеме измене- ния биологии опухоли при использовании таргетных ан- тиангиогенных препаратов на ранних этапах лечения. В литературе существует несколько работ, посвященных этому вопросу. По мнению ученых, длительная анти- ангиогенная терапия вызывает адаптивный опухолевый ответ на антиангиогенный препарат, который проявляет- ся в виде активизации альтернативных сигнальных путей, приводящих к реваскуляризации опухоли [9]. А также на фоне такой терапии направленного действия может про- исходить изменение биологии злокачественной клетки и появление у нее новых свойств. В частности, на доклини- ческой модели было показано, что длительная антиангио- генная терапия приводит к развитию такого феномена, как «уклоняющаяся резистентность», проявляющаяся в виде усиления инвазивных свойств опухоли и активиза- ции процесса отдаленного метастазирования [27]. Поэто- му многие скептики не рекомендуют в некоторых ситуациях раннее начало антиангиогенной терапии в лечении некоторых видов опухолей. Сомневающиеся говорят о трудности решения вопроса, продолжать или нет антиангиогенную терапию тем же препаратом при прогрессировании заболевания, по- скольку увеличение опухолевого очага в размерах может быть объяснено разными причинами. В одном случае это может быть рост самого опухолевого очага при истинном прогрессировании, тогда необходима замена цитостати- ческого лечения при возможности продолжения прово- димой ранее антиангиогенной терапии [10]. В другом слу- чае, наоборот, увеличение опухолевого узла может быть обусловлено активными процессами неоангиогенеза и возобновлением роста сосудистой сети вокруг опухоли. В этой ситуации не так важна замена цитостатической те- рапии, как отмена или назначение антиангиогенного препарата с другим механизмом действия. На сегодняшний день этот вопрос остается нерешен- ным и требует обсуждения. Каждый может занять опреде- ленную позицию и в будущем, очевидно, исследования в этой области будут продолжены для достижения ясности и четкости в тактике использования препаратов направ- ленного действия. В литературе в настоящее время встречаются две публи- кации, в которых введение бевацизумаба продолжалось в двух линиях ХТ, следующих друг за другом у больных рас- пространенным РЯ (табл. 1). В большинстве случаев это бы- ли 1 и 2-я линии ХТ. Работа G.McCann и соавт. является рет- роспективной и наиболее подробной по изучению продол- жения терапии бевацизумабом при рецидивах РЯ [23]. В исследование были включены 36 больных РЯ после 1-й линии ХТ или ХТ по поводу рецидива заболевания, при этом с ХТ обязательно назначался бевацизумаб, и не- обходимым условием было достижение полной клиниче- ской ремиссии по критериям RECIST или критериям Рас- тина. Больные, которые получали бевацизумаб в качестве поддерживающего лечения после ХТ, не включались в анализ. В итоге из этих 36 больных 17 пациенток продол- жили получать терапию с бевацизумабом после возник- новения рецидива, а 19 пациенток получали только цито- статическую терапию. Комбинации с бевацизумабом, ис- пользуемые при рецидивах заболевания, в большинстве случаев были платиносодержащими, или таргетный пре- парат комбинировался с еженедельным паклитакселом, топотеканом или гемцитабином. Так, у больных, продол- живших получать бевацизумаб при рецидиве заболева- ния, отмечалось статистически значимое увеличение ме- дианы ВДП по сравнению с больными, получающими только цитостатики: 10,9 и 3,4 мес соответственно (р=0,0012); рис. 2. Однако эти различия не отразились на ПЖ больных: 23,1 и 25,8 мес (р=0,7244). В среднем временной промежу- ток между окончанием бевацизумабсодержащей линии ХТ и реиндукцией терапии с бевацизумабом составило около 7,4 мес, при этом не было отмечено корреляции между длительностью интервала без бевацизумаба и об- щим ответом на лечение. Общий ответ (полный, частич- ный ответ и стабилизация) на лечение оказался выше в группе больных, получавших бевацизумаб повторно при рецидивах заболевания: 88% против 50% у больных, не по- лучавших бевацизумаб (р=0,012). Авторы выдвигают предположение, что одной из воз- можных причин, обеспечившей увеличение безрецидив- ной выживаемости и частоты объективных ответов (ЧОО) на повторное назначение бевацизумаба, может оказаться особенность механизма действия данного препарата. 54 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 2. Исследования по изучению таргетных агентов во 2-й линии ХТ после прогрессирования на терапии 1-й линии с их исполь- зованием‌‌‌‌ Автор/название n Опухоль Схема лечения ЧОО, % ВДП, мес ПЖ, мес BRITE [14] 1953 мкрр н/Хт 69,9 3,6 12,6 Хт 80,9 9,5 19,9 Хт + Бев 78,6 19,2 31,8 ARIES [7] 1546 мкрр н/Хт - 5,2 - Хт 8,5 7,5 Хт + Бев 16,3 14,1 TML1 [4] 820 мкрр Хт Хт + Бев 5469 4,15,2 9,811,2 BEBYP [19] 185 мкрр Хт Хт + Бев 1827 5,26,7 1616,5 а.Fabi, 2012 [11] 35 Her2-мрмЖ Хт/гт Хт/гт + Бев 11,413,1 6,817,1 - G.Minckwitz, 2011 [32] 156 Her2 + мрмЖ Хт Хт + трас 2748 5,68,2 13,318,8 Примечание. н/Хт - отсутствие химиотерапии, трас - трастузумаб. На доклинических моделях было показано, что помимо всем нам известного механизма действия бевацизумаба, направленного на блок пролиферации эндотелиальных клеток и в результате невозможности формирования но- вой сосудистой сети в опухоли, использование бевацизу- маба позволяет достичь нормальной васкуляризации опу- холи, характерной для окружающих непораженных тка- ней, тем самым снижая интерстициальное давление внут- ри нее, а это в свою очередь приводит к более эффектив- ному проникновению цитостатического препарата в опу- холевую ткань, тем самым увеличивая цитостатическую активность препаратов [15]. Одним из клинических доказательств изложенного факта могут служить результаты исследования AURELIA. В это исследование включались больные с платинорези- стентным РЯ (т.е. светлый промежуток составил менее 6 мес), получавших комбинации препаратов платины и паклитаксела [31]. У этой категории больных добавление бевацизумаба к монотерапии неплатиновым агентом ста- тистически значимо увеличивало медиану ВДП с 3,4 до 6,7 мес (р=0,001) и ЧОО - 12,6 и 30,9%. Наибольшее преиму- щество было получено при использовании еженедельно- го паклитаксела совместно с бевацизумабом, при этом большинство больных в терапии 1-й линии получали именно паклитаксел. Возможно, это может быть объясне- но механизмом действия бевацизумаба как препарата, опосредованно позволяющего эффективнее проникать цитостатику в глубь опухоли и реализовывать его непо- средственные эффекты. Во второй работе, тоже носящей ретроспективный ха- рактер, описаны результаты лечения больных рецидиви- рующим РЯ, которые получали бевацизумаб с каждой ли- нией ХТ [3]. Таких пациенток оказалось 16, из них 11 по- лучали бевацизумаб либо в комбинации с ХТ, либо в мо- норежиме на различных дозовых уровнях. Медиана дли- тельности терапии бевацизумабом составляла 9,5 мес. ЧОО оказалась высокой: частичный ответ наблюдался в 50% случаев, стабилизация - в 43,7%. Медиана ПЖ соста- вила 36 мес. Аналогичный вопрос о продолжении антиангиогенной терапии во 2-й линии после назначения его в 1-й линии активно изучается при других злокачественных опухолях. Первоначально были проанализированы результаты двух ретроспективных исследований при метастатическом ко- лоректальном раке (мКРР) на довольно большой популя- ции больных. Это исследования BRITE и ARIES [7, 14]. В этих работах было показано значительное преимуще- ство в медиане ПЖ у тех больных, кому было продолжено назначение бевацизумаба во 2-й линии терапии после ис- пользования его в 1-й линии. Различия в ПЖ в исследова- нии BRITE составили 11,9 мес, в ARIES - в 6,6 мес (табл. 2). Полученные данные вдохновили исследователей - бы- ли начаты два проспективных исследования (TML-1 и BE- BYP) по оценке эффективности 2-й линии ХТ при мКРР с добавлением бевацизумаба у больных, получавших Рис. 2. Исследование по изучению назначения бевацизумаба в нескольких линиях ХТ: медиана ВДП. 1-ю линию ХТ с бевацизумабом. В этих исследованиях по- лучены не столь впечатляющие результаты, но статистиче- ски значимое увеличение ПЖ при добавлении бевацизума- ба в исследовании TML1 сохранялось: 9,8 и 11,2 мес (р=0,0062) [4]. В работе BEBYP окончательные данные по ПЖ не были продемонстрированы, ВДП составляет 5,2 и 6,7 мес (р=0,0072) [19]. При этом в исследовании TML1 в 77% случаев бевацизумаб был закончен менее чем за 6 нед до начала 2-й линии ХТ. Аналогичная работа по изучению бевацизумаба во 2-й линии ХТ у больных немелкоклеточ- ным раком легкого после 1-й линии ХТ, содержащей бева- цизумаб, была начата в 2011 г. (исследование AvaALL), пред- варительные данные этого исследования ожидаются [13]. Метастатический РМЖ (мРМЖ) не стал исключением. В литературе встречается исследование по изучению про- должения бевацизумаба в рамках 2-й линии терапии после использования этого препарата в 1-й линии у боль- ных с Her2-негативным мРМЖ [11]. В работу включено не- большое число больных (n=35). Медиана ВДП оказалась выше у больных, получавших бевацизумаб во 2-й линии ХТ в качестве поддерживающего лечения: 6,8 и 17,1 мес. При этом у больных, которые получали гормонотерапию (ГТ), добавление бевацизумаба в качестве поддерживаю- щего лечения статистически значимо увеличивало медиа- ну ПЖ: 4,1 и 13 мес (р=0,05). Аналогичная проблема изучалась у больных Her2-пози- тивным РМЖ, получающих трастузумаб в 1-й линии ХТ. Этому вопросу посвящено не одно наблюдательное рет- роспективное исследование, а также множество нерандо- мизированных проспективных работ [21]. Систематизи- рованный анализ ретроспективных и четырех проспек- тивных работ у больных HER2-позитивным мРМЖ проде- монстрировал преимущество при продолжении трастузу- маба в рамках 2-й линии ХТ после использования его в 1-й линии. Медиана ВДП составляет 26 нед, при этом в современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 55 комбинации трастузумаба с капецитабином эта цифра возрастала до 30,3 нед. Эти данные привели к инициали- зации двух проспективных исследований III фазы по из- учению назначения трастузумаба во 2-й линии ХТ в сравнении с ХТ без назначения таргетных агентов у боль- ных Her2-позитивным мРМЖ, получающих трастузумаб в 1-й линии ХТ (исследования PANDORA и THOR), результа- ты которых еще не опубликованы. Продолжение антиангиогенной терапии после 1-й ли- нии терапии тем же препаратом в рамках 2-й линии лече- ния приводило в большинстве случаев к большей ЧОО и позитивно отражалось на отдаленных результатах лече- ния. Не стоит забывать, что большинство исследований носило ретроспективный характер, но в то же время при- вело к активной разработке проспективных исследова- ний в этом направлении. Намеченная тенденция при раз- личных нозологиях позволяет задуматься о целесообраз- ности продолжения антиангиогенной терапии при про- грессировании заболевания. РЯ тоже не стал исключением. Ответ на вопрос о целесо- образности продолжения бевацизумаба во 2-й линии тера- пии после его использования в 1-й линии могут дать результаты текущего исследования ENGOT/MITO16. В данную работу планируется включить 470 больных с пла- тиночувствительным рецидивом РЯ после прогрессирова- ния на 1-й линии терапии с добавлением бевацизумаба. В исследовании планируется 2 группы: в 1-й группе паци- енты будут получать платиносодержащую ХТ, во 2-й груп- пе к ХТ будет добавлен бевацизумаб в дозе 15 мг/кг. В дальнейшем планируется провести стратификацион- ный анализ в зависимости от времени без лечения бевацизумабом между линиями ХТ и бесплатиновым ин- тервалом. Результаты исследования ожидаются в будущем и, возможно, дадут нам исчерпывающие ответы. В заключение следует отметить, что лечение РЯ остает- ся актуальной проблемой с множеством нерешенных во- просов, требующих дополнительного исследования. В этой работе была выполнена попытка отметить основ- ные тенденции в лечении РЯ, учитывая современные ле- карственные возможности. Согласно данным последних исследований бевацизумаб занимает твердую позицию в современном понимании терапии 1-й линии распростра- ненного РЯ. А результаты последних исследований, опре- деливших более четко категорию больных, которые полу- чат несомненную пользу от назначения бевацизумаба, позволяют рационально использовать дорогостоящее лечение. Более того, чем больше новых данных мы накап- ливаем в процессе изучения РЯ, тем больше актуальных и сложных вопросов возникает. Вероятно, результаты мно- гих исследований, о которых говорилось выше, позволят нам в будущем четко планировать стратегию лечения столь непростого заболевания.
×

About the authors

A S Tjulandina

References

  1. Тюляндин С.А., Покатаев И.А., Тюляндина А.С. и др. Лечение распространенного рака яичников: итоги работы отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина за 1993-2010 гг. М.: Вестн. РАМН, 2011; 12: 4-9.
  2. Armstrong D, Bundy B, Wenzel L et al. Phase III randomized trial of intravenous cisplatin and paclitaxel vs an intensive regimen of intravenous paclitaxel, intraperitoneal cisplatin, and intraperitoneal paclitaxel in stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. N Engl J Med 2006; 354: 34-43.
  3. Bansal G, Shulimovich M, Ratnarajah G et al. Clinical benefit and toxicity of continuing bevacizumab containing chemotherapies in patients with recurrent ovarian cancer. Cancer Therapy 2012; 8: 184-90.
  4. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 29-37.
  5. Burger R.A, Brady M.F, Bookman M.A et al. The incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473-83.
  6. Chan J, Brady J.M, Penson R et al. Phase III trial of every-3-weeks paclitaxel vs. dose dense weekly paclitaxel with carboplatin ± bevacizumab in epithelial ovarian, peritoneal, fallopian tube cancer: GOG 262 (NCT01167712). Int J Gynecol Cancer 2013; 23 (Suppl. 8). Abstr.
  7. Cohn A.L, Bekaii-Saab T, Bendell J.C et al. Clinical outcomes in bevacizumab treated patients with metastatic colorectal cancer: results from ARIES observational cohort study and confirmation of BRiTE data on BV beyond progression. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl. 15s). Abstr. 3596.
  8. du Bois A et al. AGO-OVAR 12: a randomized placebo - controlled gcig/engot - intergroup phase III trial of standard frontline chemotherapy ± nintedanib for advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2013; 23 (Suppl. 8). Abstr.
  9. Ebos J, Lee C.R, Cruz-Munoz W et al. Accelerated metastasis after short - term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 2009; 15: 232-9.
  10. Ellis L.M, Hicklin D.J. VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti - tumour activity. Nat Rev Cancer 2008; 8: 579-91.
  11. Fabi A, Russillo M, Ferretti G et al. Maintenance bevacizumab beyond first - line paclitaxel plus bevacizumab in patients with Her2-negative hormone receptor - positive metastatic breast cancer: efficacy in combination with hormonal therapy. BMC Cancer 2012; 12: 1-7.
  12. Gore M, Harrias M. Chemotherapy for epithelial ovarian cancer - treatment at first diagnosis. The Lancet Oncol 2002; 3: 529-36.
  13. Gridelli C, Bennouna J, Castro J et al. Randomized Phase IIIb Trial Evaluating the Continuation of Bevacizumab Beyond Disease Progression in Patients with Advanced Non-Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer after First-Line Treatment with Bevacizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy: Treatment Rationale and Protocol Dynamics of the AvaALL (MO22097) Trial. Clinical Lung Cancer 2011; 12 (6): 407-11.
  14. Grothey A, Sugrue M.M, Purdie D.M et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008; 26: 5326-34.
  15. Jain R.K. Normalization of tumor vasculature: An emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005; 307: 58-62.
  16. Jayson G, Hicklin D, Ellis L et al. Antiangiogenic therapy - evolving view based on clinical trial results. Nat Rev Clin Oncol 2012; 14 (9): 297-303.
  17. Kassim S.K, El-Salahy E.M, Fayed S.T et al. Vascular endothelial growth factor and interleukin-8 are associated with poor prognosis in epithelial ovarian cancer patients. Clin Biochem 2004; 37 (5): 363-9.
  18. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose - dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open - label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1331-8.
  19. Masi G, Loupakis F, Salvatore L et al. Second - line chemotherapy with or without bevacizumab in metastatic colorectal cancer patients who progressed to a first - line treatment containing bevaizunab: Updated results of the phase III BEBYP trial by the Gruppo Oncologico Nord Ovest. JCO 2013; 31. Abstr. 3615.
  20. Mancuso M, Davis R, Norberg S et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. J Clin Ivest 2006; 116 (10): 2610-21.
  21. Mannocci A, De Feo E, de Waure C et al. Use of trastuzumab in HER2- positive metastatic breast cancer beyond disease progression: a systematic review of published studies. Tumori 2010; 96: 385-91.
  22. Margolin K, Gordon M.S, Holmgren E et al. Phase Ib trial of intravenous recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor in combination with chemotherapy in patients with advanced cancer: pharmacologic and long - term safety data. J Clin Oncol 2001; 19: 851-6.
  23. Mc Cann G.A, Smith B, Backes F.J et al. Recurrent ovarian cancer: Is there a role for re - treatment with bevacizumab after an initial complete response to a bevacizumab - containing regimen? Gynecologic Oncol 2012; 127: 362-6.
  24. Neijt J.P, Engelholm S.A, Tuxen M.K et al. Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin vs paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3084-92.
  25. Oza A.M, Perren T.J, Swart A.M et al. ICON7: Final overall survival results in the GCIG phase III randomized trial of bevacizumab in women with newly diagnosed ovarian cancer. Eur J Cancer 2013; 49 (Suppl. 3): LBA6.
  26. Ozols R.F, Bundy B.N, Greer B.E et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected III stage, ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-200.
  27. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009; 15: 220-31.
  28. Perren T.J, Swart A.M, Pfisterer J et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.
  29. Pignata S, Scambia G, Lauria R et al. A randomized multicenter phase III study comparing weekly versus every 3 week carboplatin plus paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer: multicentre Italian trial on ovarian cancer (MITO-7): European Network of Gynecological Oncological Trial Group (ENGOT-ov-10). Gynecologic Cancer Inter Group (GCIG) trial. J Clin Oncol 2013; 31. Abstr. LBA 5501.
  30. Press J.Z, de Luca A, Boyd N et al. Ovarian carcinomas with genetic and epigenetic BRCA 1 loss have distinct molecular abnormalities. BMC Cancer 2008; 8: 17.
  31. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B et al. Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum - Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open-Label Randomized Phase III Trial. JCO 2014; 32 (13): 1302-8.
  32. von Minckwitz G, Schwedler K, Schmidt M et al. Final overall survival analysis of the TBP phase III study (GBG 26/BIG 3-05): capecitabine vs capecitabine trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment. Cancer Res 2010; 70 (Suppl. 24): 459s. Abstr. P6-14-05.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies