Бевацизумаб при распространенном раке яичников: когда, зачем и почему?

Аннотация

Лечение распространенного рака яичников (РЯ) до сих пор остается непростой задачей, продолжая вызывать интерес у исследователей. Поскольку стандартная цитостатическая терапия не меняется в течение последних 20 лет, добавление таргетных препаратов к терапии 1-й линии является одним из перспективных подходов. в настоящее время наиболее изучена группа антиангиогенных препаратов, а бевацизумаб является одним из самых активно исследуемых таргетных препаратов. в данной работе рассматриваются результаты последних исследований, а также новые возможности и перспективы для назначения бевацизумаба при распространенном РЯ.

Полный текст

Л ечение распространенного рака яичников (РЯ) продолжает оставаться одним их сложнейших и об- суждаемых вопросов в онкогинекологии. Труд- ность, с которой сталкиваются врачи всего мира, заклю- чается в бессимптомном течении болезни и отсутствии скрининговых программ, что приводит к выявлению за- болевания на поздних стадиях, когда болезнь приобрета- ет хроническое течение. В этих условиях первостепенны- ми задачами являются проведение хирургического этапа лечения для выполнения адекватного стадирования и максимально возможного удаления видимых опухолевых образований, а также назначение 1-й линии химиотера- пии (ХТ). Непосредственными задачами 1-й линии лече- ния при распространенном РЯ является контроль болез- ни с целью увеличения безрецидивного периода, и тем самым светлого промежутка между линиями ХТ. Увеличение безрецидивного периода более 6 мес характеризует рецидив как платиночувствительный, что являет- ся прогностически благоприятным признаком в течении заболевания. Достигнутые успехи в цитостатической тера- пии за последние 15-20 лет остаются неизменными и включают обязательное использование препаратов плати- ны и таксанов в 1-й линии лечения. Напомню, что в сред- нем время до прогрессирования (ВДП) составляет 11-18 мес, а продолжительность жизни (ПЖ), по данным разных авторов, - 36-44 мес [12, 24, 26]. Тенденции последних лет, на которые возлагали надежды, включали в себя дозоин- тенсивные режимы ХТ, внутрибрюшинную ХТ и использо- вание агентов направленного действия. Однако большин- ство современных режимов ХТ не переходит в рутинную практику. К примеру, исследования по дозоинтенсивным режимам лечения имеют неоднозначные результаты: в японском исследовании NOVEL получены статистически значимые различия в ВДП и ПЖ [18], тогда как в европей- ском исследовании MITO7, наоборот, использование еже- недельных введений цитостатиков показало равнознач- ные результаты с трехнедельными введениями [29]. А предварительные данные исследования GOG 262 то- же не показали преимуществ дозоинтенсивных режимов лечения в сравнении со стандартными комбинациями [6]. Внутрибрюшинная терапия с введением цисплатина и паклитаксела в брюшную полость продемонстрировала достоверное преимущество как в увеличении безреци- дивной выживаемости, так и в ПЖ, при этом медиана ПЖ увеличивается в среднем на 1 год [2]. В настоящий момент проводятся исследования по из- учению внутрибрюшинных введений карбоплатина, пак- литаксела, а также интересные работы по сравнительно- му анализу дозоинтенсивных режимов ХТ, внутрибрю- шинной терапии и стандартных режимов лечения с включением таргетных препаратов. Но, несмотря на ре- зультаты, достигнутые при использовании внутрибрю- шинной терапии, этот метод не становится широко рас- пространенным в мировой практике. В большинстве слу- чаев на внедрении этой методики концентрируются крупные передовые центры мира. Связано это в первую очередь с узкими показаниями к данному методу. А если говорить точнее - с необходимостью выполнять опти- мальную циторедуктивную операцию на I этапе. В России в крупных центрах обычно число оптимальных циторе- дукций встречается не так часто, как хотелось бы, и по данным ФГБУ РОНЦ составляет примерно 30-35%, поэто- му говорить о повсеместном распространении этого ме- тода на сегодняшний день не приходится [1]. Третьим и наиболее перспективным направлением при распространенном РЯ в настоящее время является изучение агентов направленного действия. Еще несколько лет назад об использовании таргетной терапии в лечении РЯ не было и речи. За последние годы отмечен стремительный рост в изучении различных таргетных препаратов в 1-й линии те- рапии РЯ. В первую очередь это ингибиторы ангиогенеза, где «первопроходцем» стал препарат бевацизумаб. В после- дующем появились работы по изучению ингибиторов тиро- зинкиназ (пазопаниб и нинтеданиб) и ингибиторов ангио- поэтина 2 (требананиб), а также недавно инициированное исследование III фазы по изучению PARP [поли (АДФ-рибо- за) полимераза] ингибитора олапариба в качестве поддер- живающего лечения у больных с мутацией генов BRCA 1/2. 52 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Необходимо отметить, что в работах по изучению ин- гибиторов тирозинкиназы (пазопаниб и нинтеданиб) не было продемонстрировано существенных преимуществ в медиане ВДП и ПЖ. На сайте компании-производителя пазопаниба размещено официальное заявление об отзы- ве регистрации препарата из европейского медицинско- го агентства для лечения РЯ. Окончательные результаты по изучению нинтеданиба не были озвучены. Предвари- тельно преимущество в добавлении нинтеданиба к стан- дартной ХТ увеличивало медиану ВДП на 1,7 мес, а медиа- на ПЖ не различалась в обеих группах [8]. Также ожида- лись результаты III фазы по изучению требананиба в 1-й линии терапии, но до настоящего времени эти данные не были продемонстрированы. Исследование III фазы по из- учению олапариба в качестве поддержки после 1-й линии ХТ открылось относительно недавно, помимо этого дан- ный препарат направлен на узкий круг больных с мутаци- ей в генах BRCA1/2, которая встречается в 10-20% случаев у больных РЯ [30]. Таким образом, в настоящий момент в 1-й линии ХТ для лечения распространенного РЯ сохраняет свои позиции лишь бевацизумаб. Попытаемся разобраться, какой кате- гории больных препарат показан, в какой дозе его следует назначать и как длительно. Изучение бевацизумаба было связано с большими на- деждами ученых, занимающихся проблемой РЯ. Беваци- зумаб является гуманизированным моноклональным ан- тителом, которое селективно связывается с молекулой VEGF (эндотелиальным сосудистым фактором роста) и нейтрализует ее, тем самым блокируя воздействие на ре- цепторы. VEGF играет значительную роль в функциони- ровании овариального цикла у здоровых женщин. По- этому оказалось неудивительным, что VEGF принимает непосредственное участие в биологии РЯ. Экспрессия VEGF оказывается выше в опухолево измененном яични- ке, чем в нормальной его ткани, и ассоциируется с не- благоприятным прогнозом течения заболевания [17]. Снижение экспрессии VEGF приводит к блокаде сиг- нального каскада, тем самым уменьшая васкуляризацию опухоли и замедляя образование новой сосудистой сети в опухолевой ткани. В 2013 г. на ECCO, а затем и на ESGO 2013 были доложе- ны окончательные результаты исследования ICON 7, кото- рые повлияли на отбор больных для 1-й линии лечения с добавлением бевацизумаба. В этом исследовании больные РЯ (n=1528) разделялись на два рукава: одни получали 1-ю линию ХТ в стандартном объеме (паклитаксел и карбо- платин каждые 3 нед) с добавлением бевацизумаба 7,5 мг/кг во время ХТ и далее в качестве поддерживающего лечения в течение 12 мес или до прогрессирования, тогда как 2-я группа больных получала стандартное лечение + плацебо [28]. Предварительный анализ показал статистически значи- мый выигрыш в значениях ВДП у больных, получающих бевацизумаб: 19,0 и 17,3 (р=0,0041). Преимущества в виде увеличения ПЖ не было получено. По данным оконча- тельного анализа результатов исследования ICON7 было получено увеличение медианы ВДП на 2,4 мес при добав- лении бевацизумаба для общей популяции больных, од- нако эти различия стали статистически незначимыми: 17,5 и 19,9 мес (р=0,25) [25]. Неизменными остались дан- ные по ПЖ: добавление бевацизумаба не приводило к уве- личению ПЖ для всей популяции больных: 58,0 и 58,6 мес (р=0,019). Тогда авторы решили обратить внимание на группу высокого риска, а именно на больных с III стадией и неоптимальной циторедуктивной операцией (остаточ- ная опухоль более 1 см в диаметре), IV стадией и неопери- рованных пациенток. У этой категории больных отмеча- лось статистически значимое увеличение медианы ВДП при добавлении бевацизумаба к ХТ и затем в качестве поддерживающего лечения по сравнению со стандартной комбинацией: 10,5 и 16,0 мес (р=0,001). Более того, было определено статистически значимое преимущество в ПЖ больных, выигрыш от добавления бевацизумаба составил 9,4 мес: 30,3 и 39,7 мес (р=0,03); рис. 1. Рис. 1. Исследование ICON 7: продолжительность жизни больных - группа высокого риска. С учетом отсутствия маркеров предикторов ответа для бевацизумаба дифференцированный подход к назначе- нию этого препарата может быть основан на клиниче- ских признаках. То есть назначение бевацизумаба может приносить пользу больным с наличием опухолевых оча- гов на момент начала ХТ. Оптимальная доза бевацизумаба в качестве поддержи- вающего лечения все еще является темой для дискуссий. В исследованиях I фазы было показано, что в дозе 3 мг/кг достигается стабильная и постоянная концентрация бева- цизумаба в сыворотке крови [22]. В то же время в исследо- ваниях II и III фазы у больных РЯ изучались более высокие дозы, а именно 7,5 мг/кг каждые 2 нед, 10 мг/кг каждые 2 нед, 15 мг/кг каждые 3 нед, тогда как при других нозоло- гиях (рак толстой кишки, рак легкого, рак молочной же- лезы - РМЖ, почки, глиомы) используются разные дозо- вые уровни от 5 мг/кг каждые 2 нед до 15 мг/кг каждые 3 нед. Доза 15 мг/кг каждые 3 нед является наиболее рас- пространенной в исследованиях по изучению бевацизу- маба у больных распространенным РЯ и единственной одобренной дозировкой для проведения терапии 1-й ли- нии РЯ. Однако стоит заметить, что в исследовании G.Bansal и соавт., которое будет обсуждаться ниже, доза 15 мг/кг не была популярной, и несмотря на то что пациенты в боль- шинстве случаев получали дозу ниже 15 мг/кг каждые 3 нед, в исследовании отмечалось высокое число объ- ективных эффектов у больных, получающих комбинации с бевацизумабом. В исследовании ICON7 доза бевацизу- маба составляет 7,5 мг/кг каждые 3 нед, при этом достиг- нуты сопоставимые цифры медианы ВДП и ПЖ с исследо- ванием GOG 218, где использовалась доза 15 мг/кг. В за- ключение все же стоит напомнить, что в мире рекомен- дуемая доза бевацизумаба остается 15 мг/кг каждые 3 нед, а сравнительного анализа по эффективности дозы 15 или 7,5 мг/кг каждые 3 нед не проводилось. Таким образом, теперь в копилку наших знаний о лече- нии РЯ с использованием таргетных агентов вошел посту- лат, что бевацизумаб эффективен у больных распростра- ненным РЯ с наличием макроскопических очагов болез- ни на момент начала 1-й линии терапии. Тогда резонно задать вопрос: как длительно использовать бевацизумаб в качестве поддержки после 1-й линии ХТ? Для того чтобы понять, почему возникает такая необходимость, стоит об- ратиться к исследованиям GOG 218 и ICON7 [5]. В обоих исследованиях введение бевацизумаба прекращалось при регистрации прогрессирования заболевания, в случае его отсутствия в исследовании GOG 218 препарат вводился в течение 15 мес, а в ICON7 - 12 мес. Интересно отметить, что максимальные различия в медиане ВДП между сравниваемыми группами выявлялось при максимально длительной поддерживающей терапии бевацизумабом: в исследованиях GOG 218 - 15 мес, в ICON7 - 12 мес, а да- лее кривые сближались и пересекались на отметке 25 и 22 мес соответственно. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 53 Таблица 1. Исследования по изучению последовательного назначения бевацизумаба в нескольких линиях ХТ у больных распростра- ненным РЯ Автор n Схема лечения Объективный ответ, % ВДП, мес ПЖ, мес G.McCann, 2012 [23] 36 Хт Хт + Бев 5088 620 2326 G.Bansal, 2012 [3] 16 Хт + Бев 93,7 - 36 Примечание здесь и далее в табл. 2. Бев - бевацизумаб. Возникает вопрос: что будет, если продолжить введение бевацизумаба дольше, чем на 1 год? Ответ на этот вопрос остается открытым. В настоящий момент проводится ис- следование Rosia, где больные получают бевацизумаб в рамках 1-й линии ХТ по схеме паклитаксел еженедельно и карбоплатин 1 раз в 3 нед не один год, а 26-27 мес (36 введений). А также исследование BOOST, где больные получают стандартную ХТ паклитакселом и карбоплати- ном каждые 3 нед, но в одном случае - с добавлением бе- вацизумаба в течение 15 мес (22 курса), а в другом случае 30 мес (44 курса). Результаты этих исследований могут пролить свет на вопрос о длительности и преимуществе назначения бевацизумаба в качестве поддерживающего лечения у больных с длительным безрецидивным перио- дом. Если присмотреться к работам, посвященным изуче- нию других таргетных препаратов, изучаемых при РЯ (ингибиторы тирозинкиназ, PARP-ингибиторы и т.д.), то сегодня планируемый дизайн исследований включает поддерживающее лечение как минимум в течение 2 лет или до прогрессирования болезни. Второй важный вопрос, который активно поднимается в последнее время, - это назначение бевацизумаба во 2-й линии ХТ. В РФ в рамках 2-й линии у больных с платино- чувствительными и платинорезистентными рецидивами пока зарегистрирован только один таргетный препарат - бевацизумаб. Тогда возникает важный правомочный во- прос: возможно ли тем больным, которые получили бева- цизумаб в 1-й линии, назначение или продолжение введе- ния бевацизумаба совместно с ХТ 2-й линии и далее в ка- честве поддерживающего лечения? Существует несколько мнений о том, стоит ли продолжать антиангиогенную те- рапию после прогрессирования на фоне ХТ с поддерж- кой препаратом, блокирующим неоангиогенез. Сторонники продолжения лечения антиангиогенными препаратами апеллируют к гипотезе о быстром обратном росте патологической сосудистой сети в опухоли после отмены таргетной терапии [16]. Например, данные пред- клинической работы на культуре опухоли, где было пока- зано, что при добавлении антиангиогенной терапии ин- тенсивность васкуляризации опухоли снижается прибли- зительно на 80%. В то же время при отмене препарата воз- обновление роста новой сосудистой сети до прежнего со- стояния достигается за 7 дней, вероятно, за счет мощной активизации блокированного ранее каскадного сигналь- ного пути [20]. Поэтому многие исследователи предла- гают при прогрессировании заболевания производить смену цитотоксической терапии, при этом продолжать ранее начатое антиангиогенное лечение. Противники данной идеи говорят о проблеме измене- ния биологии опухоли при использовании таргетных ан- тиангиогенных препаратов на ранних этапах лечения. В литературе существует несколько работ, посвященных этому вопросу. По мнению ученых, длительная анти- ангиогенная терапия вызывает адаптивный опухолевый ответ на антиангиогенный препарат, который проявляет- ся в виде активизации альтернативных сигнальных путей, приводящих к реваскуляризации опухоли [9]. А также на фоне такой терапии направленного действия может про- исходить изменение биологии злокачественной клетки и появление у нее новых свойств. В частности, на доклини- ческой модели было показано, что длительная антиангио- генная терапия приводит к развитию такого феномена, как «уклоняющаяся резистентность», проявляющаяся в виде усиления инвазивных свойств опухоли и активиза- ции процесса отдаленного метастазирования [27]. Поэто- му многие скептики не рекомендуют в некоторых ситуациях раннее начало антиангиогенной терапии в лечении некоторых видов опухолей. Сомневающиеся говорят о трудности решения вопроса, продолжать или нет антиангиогенную терапию тем же препаратом при прогрессировании заболевания, по- скольку увеличение опухолевого очага в размерах может быть объяснено разными причинами. В одном случае это может быть рост самого опухолевого очага при истинном прогрессировании, тогда необходима замена цитостати- ческого лечения при возможности продолжения прово- димой ранее антиангиогенной терапии [10]. В другом слу- чае, наоборот, увеличение опухолевого узла может быть обусловлено активными процессами неоангиогенеза и возобновлением роста сосудистой сети вокруг опухоли. В этой ситуации не так важна замена цитостатической те- рапии, как отмена или назначение антиангиогенного препарата с другим механизмом действия. На сегодняшний день этот вопрос остается нерешен- ным и требует обсуждения. Каждый может занять опреде- ленную позицию и в будущем, очевидно, исследования в этой области будут продолжены для достижения ясности и четкости в тактике использования препаратов направ- ленного действия. В литературе в настоящее время встречаются две публи- кации, в которых введение бевацизумаба продолжалось в двух линиях ХТ, следующих друг за другом у больных рас- пространенным РЯ (табл. 1). В большинстве случаев это бы- ли 1 и 2-я линии ХТ. Работа G.McCann и соавт. является рет- роспективной и наиболее подробной по изучению продол- жения терапии бевацизумабом при рецидивах РЯ [23]. В исследование были включены 36 больных РЯ после 1-й линии ХТ или ХТ по поводу рецидива заболевания, при этом с ХТ обязательно назначался бевацизумаб, и не- обходимым условием было достижение полной клиниче- ской ремиссии по критериям RECIST или критериям Рас- тина. Больные, которые получали бевацизумаб в качестве поддерживающего лечения после ХТ, не включались в анализ. В итоге из этих 36 больных 17 пациенток продол- жили получать терапию с бевацизумабом после возник- новения рецидива, а 19 пациенток получали только цито- статическую терапию. Комбинации с бевацизумабом, ис- пользуемые при рецидивах заболевания, в большинстве случаев были платиносодержащими, или таргетный пре- парат комбинировался с еженедельным паклитакселом, топотеканом или гемцитабином. Так, у больных, продол- живших получать бевацизумаб при рецидиве заболева- ния, отмечалось статистически значимое увеличение ме- дианы ВДП по сравнению с больными, получающими только цитостатики: 10,9 и 3,4 мес соответственно (р=0,0012); рис. 2. Однако эти различия не отразились на ПЖ больных: 23,1 и 25,8 мес (р=0,7244). В среднем временной промежу- ток между окончанием бевацизумабсодержащей линии ХТ и реиндукцией терапии с бевацизумабом составило около 7,4 мес, при этом не было отмечено корреляции между длительностью интервала без бевацизумаба и об- щим ответом на лечение. Общий ответ (полный, частич- ный ответ и стабилизация) на лечение оказался выше в группе больных, получавших бевацизумаб повторно при рецидивах заболевания: 88% против 50% у больных, не по- лучавших бевацизумаб (р=0,012). Авторы выдвигают предположение, что одной из воз- можных причин, обеспечившей увеличение безрецидив- ной выживаемости и частоты объективных ответов (ЧОО) на повторное назначение бевацизумаба, может оказаться особенность механизма действия данного препарата. 54 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 2. Исследования по изучению таргетных агентов во 2-й линии ХТ после прогрессирования на терапии 1-й линии с их исполь- зованием‌‌‌‌ Автор/название n Опухоль Схема лечения ЧОО, % ВДП, мес ПЖ, мес BRITE [14] 1953 мкрр н/Хт 69,9 3,6 12,6 Хт 80,9 9,5 19,9 Хт + Бев 78,6 19,2 31,8 ARIES [7] 1546 мкрр н/Хт - 5,2 - Хт 8,5 7,5 Хт + Бев 16,3 14,1 TML1 [4] 820 мкрр Хт Хт + Бев 5469 4,15,2 9,811,2 BEBYP [19] 185 мкрр Хт Хт + Бев 1827 5,26,7 1616,5 а.Fabi, 2012 [11] 35 Her2-мрмЖ Хт/гт Хт/гт + Бев 11,413,1 6,817,1 - G.Minckwitz, 2011 [32] 156 Her2 + мрмЖ Хт Хт + трас 2748 5,68,2 13,318,8 Примечание. н/Хт - отсутствие химиотерапии, трас - трастузумаб. На доклинических моделях было показано, что помимо всем нам известного механизма действия бевацизумаба, направленного на блок пролиферации эндотелиальных клеток и в результате невозможности формирования но- вой сосудистой сети в опухоли, использование бевацизу- маба позволяет достичь нормальной васкуляризации опу- холи, характерной для окружающих непораженных тка- ней, тем самым снижая интерстициальное давление внут- ри нее, а это в свою очередь приводит к более эффектив- ному проникновению цитостатического препарата в опу- холевую ткань, тем самым увеличивая цитостатическую активность препаратов [15]. Одним из клинических доказательств изложенного факта могут служить результаты исследования AURELIA. В это исследование включались больные с платинорези- стентным РЯ (т.е. светлый промежуток составил менее 6 мес), получавших комбинации препаратов платины и паклитаксела [31]. У этой категории больных добавление бевацизумаба к монотерапии неплатиновым агентом ста- тистически значимо увеличивало медиану ВДП с 3,4 до 6,7 мес (р=0,001) и ЧОО - 12,6 и 30,9%. Наибольшее преиму- щество было получено при использовании еженедельно- го паклитаксела совместно с бевацизумабом, при этом большинство больных в терапии 1-й линии получали именно паклитаксел. Возможно, это может быть объясне- но механизмом действия бевацизумаба как препарата, опосредованно позволяющего эффективнее проникать цитостатику в глубь опухоли и реализовывать его непо- средственные эффекты. Во второй работе, тоже носящей ретроспективный ха- рактер, описаны результаты лечения больных рецидиви- рующим РЯ, которые получали бевацизумаб с каждой ли- нией ХТ [3]. Таких пациенток оказалось 16, из них 11 по- лучали бевацизумаб либо в комбинации с ХТ, либо в мо- норежиме на различных дозовых уровнях. Медиана дли- тельности терапии бевацизумабом составляла 9,5 мес. ЧОО оказалась высокой: частичный ответ наблюдался в 50% случаев, стабилизация - в 43,7%. Медиана ПЖ соста- вила 36 мес. Аналогичный вопрос о продолжении антиангиогенной терапии во 2-й линии после назначения его в 1-й линии активно изучается при других злокачественных опухолях. Первоначально были проанализированы результаты двух ретроспективных исследований при метастатическом ко- лоректальном раке (мКРР) на довольно большой популя- ции больных. Это исследования BRITE и ARIES [7, 14]. В этих работах было показано значительное преимуще- ство в медиане ПЖ у тех больных, кому было продолжено назначение бевацизумаба во 2-й линии терапии после ис- пользования его в 1-й линии. Различия в ПЖ в исследова- нии BRITE составили 11,9 мес, в ARIES - в 6,6 мес (табл. 2). Полученные данные вдохновили исследователей - бы- ли начаты два проспективных исследования (TML-1 и BE- BYP) по оценке эффективности 2-й линии ХТ при мКРР с добавлением бевацизумаба у больных, получавших Рис. 2. Исследование по изучению назначения бевацизумаба в нескольких линиях ХТ: медиана ВДП. 1-ю линию ХТ с бевацизумабом. В этих исследованиях по- лучены не столь впечатляющие результаты, но статистиче- ски значимое увеличение ПЖ при добавлении бевацизума- ба в исследовании TML1 сохранялось: 9,8 и 11,2 мес (р=0,0062) [4]. В работе BEBYP окончательные данные по ПЖ не были продемонстрированы, ВДП составляет 5,2 и 6,7 мес (р=0,0072) [19]. При этом в исследовании TML1 в 77% случаев бевацизумаб был закончен менее чем за 6 нед до начала 2-й линии ХТ. Аналогичная работа по изучению бевацизумаба во 2-й линии ХТ у больных немелкоклеточ- ным раком легкого после 1-й линии ХТ, содержащей бева- цизумаб, была начата в 2011 г. (исследование AvaALL), пред- варительные данные этого исследования ожидаются [13]. Метастатический РМЖ (мРМЖ) не стал исключением. В литературе встречается исследование по изучению про- должения бевацизумаба в рамках 2-й линии терапии после использования этого препарата в 1-й линии у боль- ных с Her2-негативным мРМЖ [11]. В работу включено не- большое число больных (n=35). Медиана ВДП оказалась выше у больных, получавших бевацизумаб во 2-й линии ХТ в качестве поддерживающего лечения: 6,8 и 17,1 мес. При этом у больных, которые получали гормонотерапию (ГТ), добавление бевацизумаба в качестве поддерживаю- щего лечения статистически значимо увеличивало медиа- ну ПЖ: 4,1 и 13 мес (р=0,05). Аналогичная проблема изучалась у больных Her2-пози- тивным РМЖ, получающих трастузумаб в 1-й линии ХТ. Этому вопросу посвящено не одно наблюдательное рет- роспективное исследование, а также множество нерандо- мизированных проспективных работ [21]. Систематизи- рованный анализ ретроспективных и четырех проспек- тивных работ у больных HER2-позитивным мРМЖ проде- монстрировал преимущество при продолжении трастузу- маба в рамках 2-й линии ХТ после использования его в 1-й линии. Медиана ВДП составляет 26 нед, при этом в современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 55 комбинации трастузумаба с капецитабином эта цифра возрастала до 30,3 нед. Эти данные привели к инициали- зации двух проспективных исследований III фазы по из- учению назначения трастузумаба во 2-й линии ХТ в сравнении с ХТ без назначения таргетных агентов у боль- ных Her2-позитивным мРМЖ, получающих трастузумаб в 1-й линии ХТ (исследования PANDORA и THOR), результа- ты которых еще не опубликованы. Продолжение антиангиогенной терапии после 1-й ли- нии терапии тем же препаратом в рамках 2-й линии лече- ния приводило в большинстве случаев к большей ЧОО и позитивно отражалось на отдаленных результатах лече- ния. Не стоит забывать, что большинство исследований носило ретроспективный характер, но в то же время при- вело к активной разработке проспективных исследова- ний в этом направлении. Намеченная тенденция при раз- личных нозологиях позволяет задуматься о целесообраз- ности продолжения антиангиогенной терапии при про- грессировании заболевания. РЯ тоже не стал исключением. Ответ на вопрос о целесо- образности продолжения бевацизумаба во 2-й линии тера- пии после его использования в 1-й линии могут дать результаты текущего исследования ENGOT/MITO16. В данную работу планируется включить 470 больных с пла- тиночувствительным рецидивом РЯ после прогрессирова- ния на 1-й линии терапии с добавлением бевацизумаба. В исследовании планируется 2 группы: в 1-й группе паци- енты будут получать платиносодержащую ХТ, во 2-й груп- пе к ХТ будет добавлен бевацизумаб в дозе 15 мг/кг. В дальнейшем планируется провести стратификацион- ный анализ в зависимости от времени без лечения бевацизумабом между линиями ХТ и бесплатиновым ин- тервалом. Результаты исследования ожидаются в будущем и, возможно, дадут нам исчерпывающие ответы. В заключение следует отметить, что лечение РЯ остает- ся актуальной проблемой с множеством нерешенных во- просов, требующих дополнительного исследования. В этой работе была выполнена попытка отметить основ- ные тенденции в лечении РЯ, учитывая современные ле- карственные возможности. Согласно данным последних исследований бевацизумаб занимает твердую позицию в современном понимании терапии 1-й линии распростра- ненного РЯ. А результаты последних исследований, опре- деливших более четко категорию больных, которые полу- чат несомненную пользу от назначения бевацизумаба, позволяют рационально использовать дорогостоящее лечение. Более того, чем больше новых данных мы накап- ливаем в процессе изучения РЯ, тем больше актуальных и сложных вопросов возникает. Вероятно, результаты мно- гих исследований, о которых говорилось выше, позволят нам в будущем четко планировать стратегию лечения столь непростого заболевания.