High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell rescuein children older than 3 year with medulloblastoma: results of single institution trial

Abstract


Background: Medulloblastoma (MB) is the most common malignant brain tumor in children, comprises about 20% of all pediatric braintumors. Among average risk MB, survival rate has been reached over 80%. However, in high-risk patients it remains poor. In our trial, we aimed to investigate effectiveness of risk-adapted radiotherapy followed by dose-intense chemotherapy with PBSCs rescue.Methods: 30 patients, 14 with AR disease and 16 with HR were enrolled onto our study from 2007 to 2013. After tumor resection, all patients received risk-adapted craniospinal radiotherapy (23.4 Gy for AR MB and 36 Gy for HR MB, with local boost 54 Gy), followed by 4 cycles of high-dose chemotherapy with PBSC rescue. Each cycle consisted of cyclophosphamide (4000 mg/m2 per cycle), cisplaitn (75 mg/m2 per cycle), and vincristine (2 mg /m2 per cycle). Support with PBSCs was administered after each cycle of chemotherapy. The dose of CD34+ cells was 1,27×106/kg per cycle (range 0,2-2,7×106/kg).Results: 28 of the 30 patients completed all 4 cycles of chemotherapy. There were two (6,7%) toxic related deaths during treatment. Both patients have died for bacterial sepsis. All patients had neutropenia after each cycle of chemotherapy; however, febrile neutropenia was observed in 83% of patients. Most of the toxicities that occurred during high-dose chemotherapy was anticipated. All of the 30 patients required platelet and RBCs transfusion. In our study, 3-year PFS for the 14 AR patients was 77,4±11,5%, for HR patients was 66,1±11,4% with median follow up 56,8±5,6 and 39±4,7 months respectively.Discussion: the results showed that dose-intensive chemotherapy improves PFS in patients with HR MB, but it still worse than in AR MB. Based on our results we can say that future trials for MB treatment should consider molecular and biological features of MB.

Full Text

Введение Медуллобластома (МБ) - самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей, составляет 20% от всех опухолей головного мозга в детском возрасте [1]. На современном этапе при использовании комплекс- ной терапии, которая включает в себя хирургическое уда- ление опухоли, лучевую и полихимиотерапию (ПХТ), уда- лось достигнуть относительно хороших результатов с до- стижением уровня 5-летней выживаемости у детей с лока- лизованными формами до 80%. Тем не менее в группе де- тей с неблагоприятными факторами прогноза (остаточ- ная опухоль, метастатическое распространение, анапла- стический гистологический вариант) уровень выживае- мости остается низким и составляет от 30 до 50%. [2, 3]. Наилучшие показатели выживаемости в группе высокого риска были представлены исследователями из клиники St. Jude Children’s Research Hospital в исследовании SJMB- 96 [4]. В нашем исследовании МГДН-МБ 2008, которое проводилось с 2008 по 2013 г., получены следующие ре- зультаты: 3-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) в общей группе среднего риска составила 77,4±11,5%, тогда как в группе высокого риска 3-летняя БРВ составила 66,1±11,4%. Также мы выделили группу детей, у которых имелись признаки метастатического распространения и остаточная опухоль более 1,5 см2, уровень 3-летней БРВ в этой группе составил 53,3±24,8%. Учитывая данные о высокой эффективности препарата тиотепа при МБ и дру- гих эмбриональных опухолях головного мозга у детей [5], с целью попытки улучшения показателей выживаемости в этой группе с июля 2013 г. мы начали пилотное исследо- вание, включающее в себя КСО в суммарной очаговой до- зе (СОД) 36 Гр с локальным дооблучением на область ЗЧЯ до 54 Гр с последующими 2 курсами высокодозной хи- миотерапии (ВДХТ): тиотепа 300 мг/м2 №2 и карбоплатин 510 мг/м2 №2. Материалы и методы С 2008 по 2013 г. 30 детей в возрасте от 3 до 18 лет с впервые выявленной МБ получили лечение в следующих клиниках: НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко, НПЦ медицинской помощи детям с поро- ками развития черепно-лицевой области и заболевания- ми нервной системы, Российский научный центр рентге- норадиологии. Критериями включения в исследование были: гистологически подтвержденная МБ, отсутствие предшествующего лечения, отсутствие признаков пече- ночной недостаточности (уровень аспартатаминотран- сферазы и аланинаминотрансферазы менее 1,5 норм), почечной недостаточности (креатинин менее 110 ммоль/л, мочевина менее 7,8 ммоль/л) и другой деком- пенсированной органной недостаточности, отсутствие метастазирования в костный мозг, ожидаемая продолжи- тельность жизни более 8 нед. Всем пациентам или их представителям были сообще- ны цели и задачи исследования, возможные осложнения, схема проводимого специального лечения и получены подписанные информированные согласия. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Все пациенты были разделены на 2 группы риска: группа среднего риска и группа высокого риска. Критерии включения в группу среднего риска: отсутствие лептоменингеального метастазирования, подтвержденное магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного и спинного мозга с контрастированием, отсутствие клеток опухоли в спинномозговой жидкости при цитологическом исследовании, отсутствие метаста- зирования в костный мозг при морфологическом иссле- довании и наличие остаточной опухоли размерами ме- нее 1,5 см2 при МРТ головного и спинного мозга с конт- растированием, проведенным в первые 72 ч после хирур- гического лечения. Критерии включения в группу высокого риска: наличие лептоменингеального метастазирования, под- твержденное МРТ головного и спинного мозга с конт- Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в программу МГДН-МБ 2008 Характеристика n абс. % Пол: Муж. 17 56,7 Жен. 13 43,3 Возраст: Средний 10,7 года Границы 3-18 лет Группа риска: Средний риск 14 46,7 Высокий риск 16 53,3 Метастазы: М0 20 66,7 М1 3 10 М2 0 0 М3 7 23,3 Радикальность удаления: R0 19 63,3 R1 11 36,7 Гистологический вариант: Классическая МБ 26 86,7 Анапластическая/крупноклеточная МБ 3 10 Десмопластическая МБ 1 3,3 Циклофосфан 2000 мг/м Таблица 2. Схема ХТ в программе МГДН-МБ 2008 День ХТ День 4 Цисплатин 75 мг/м2 в/в кап., винкристин 1 мг/м2 в/в День 3 Циклофосфан 2000 мг/м2 День 2 2 День 1 Гидратация после ХТ День 0 Трансфузия аутологичных ПСКК День + 1 G-CSF 5 мкг/кг п/к или в/в 1 раз в день, до достижения АКН 2000 в мл, и последующие 2 дня День + 6 Винкристин 1 мг/м2 в/в Примечание. G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; АКН - абсолютное количество нейтрофилов; в/в - внутри- венно; п/к - подкожно. растным усилением, выявление клеток опухоли в спинно- мозговой жидкости при цитологическом исследовании, наличие остаточной опухоли размерами более 1,5 см2 при МРТ головного и спинного мозга с контрастным уси- лением, проведенным в первые 72 ч после хирургическо- го лечения. После определения группы риска больным проводи- лись мобилизация и сбор аутологичных периферических стволовых клеток крови (ПСКК). Среднее количество CD34+ клеток на курс составило 1,27×106/кг (0,2-2,7×106/кг). После сеанса сбора ПСКК больные полу- чали риск-адаптированную лучевую терапию (ЛТ) в ко- нечно-систолическом объеме (КСО) с локальным облуче- нием задней черепной ямки (ЗЧЯ). Дети из группы сред- него риска получали КСО в суммарной очаговой дозе (СОД) 23,4 Гр с локальным дооблучением на ЗЧЯ до 54 Гр, дети из группы высокого риска - 36 и 54 Гр соответствен- но. После 6-недельного перерыва все пациенты получали 4 курса одинаковой ПХТ вне зависимости от группы рис- ка. Схема ПХТ приведена в табл. 2. Продолжительность каждого курса химиотерапии (ХТ) составила 28 дней, каждый последующий курс начинался при восстановлении показателей крови: гемоглобин более 80 г/л, тромбоциты 75 000 и более в мкл, АКН>1500 в мкл. Рис. 1. Трехлетняя БРВ во всей группе пациентов. Рис. 3. Трехлетняя БРВ в зависимости от наличия метастазов. Рис. 2. Трехлетняя БРВ в зависимости от группы риска. Примечание. М0 - пациенты без признаков метастатического пора- жения, М+ - пациенты с признаками метастатического поражения. Рис. 4. Трехлетняя БРВ в зависимости от радикальности операции. Все больные получали соответствующую поддерживаю- щую терапию: трансфузия эритроцитарной массы при концентрации гемоглобина ниже 75 г/л, трансфузия тромбоконцентрата при количестве тромбоцитов менее 20 000 в мкл, при появлении фебрильной лихорадки на- значались антибиотики широкого спектра действия, па- циенты с дефицитом массы тела более 10% получали па- рентеральное питание. В ходе проводимого лечения с целью локального конт- роля всем пациентам проводилось плановое МРТ голов- ного и спинного мозга с внутривенным контрастирова- нием, цитологическое исследование ликвора после окон- чания курса ЛТ, после 2-го курса ПХТ и после окончания всей программы терапии. Для оценки эффекта нами использовались следующие критерии: Полный ответ (ПО) при наличии остаточной опухо- ли: отсутствие признаков остаточной опухоли. Сохраняющийся полный ответ (СПО) при отсутствии остаточной опухоли: отсутствие признаков роста опу- холи после ее полного удаления на фоне ХТ. Примечание. R0 - пациенты без признаков остаточной опухоли, R1 - пациенты с остаточной опухолью более 1,5 см2. Частичный ответ (ЧО): уменьшение размеров опухо- ли на 50% и более. Стабилизация болезни: уменьшение размеров оста- точной опухоли менее 50% или увеличение размеров остаточной опухоли менее 25%. Прогрессирование заболевания: увеличение размеров опухоли на 25% и более по сравнению с первичными данными. С июня 2013 г. 5 пациентов из неблагоприятной группы - рецидивы МБ (n=2), диссеминированная МБ (n=2) и рефрактерная МБ (n=1) - были включены в пи- лотное исследование, включающее 2 курса ВДХТ с транс- плантацией аутологичных ПСКК. Пациенты, включенные в это пилотное исследование, получали ВДХТ в следую- щем режиме: карбоплатин 510 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 4 ч в дни 1 и 2, тиотепа 300 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 ч в дни 1 и 2. Трансплантация аутологичных ПСКК производилась через 48 ч после последней инфузии химиопрепарата. Результаты Из всех 30 пациентов 28 удалось провести все 4 курса ПХТ, у одного пациента после проведения 2-го курса развилась острая почечная недостаточность на фоне инфекционного синдрома, в связи с чем было принято решение не проводить дальнейшую терапию. Один па- циент после проведения 1-го курса ПХТ развил картину инфекционного синдрома, вызванного мультирези- стентной Pseudomonas aeruginosa, и погиб от полиор- ганной недостаточности. Один больной погиб от сепси- са, вызванного дрожжеподобными грибками рода Can- dida, после проведения 4-го курса ПХТ на 11-е сутки от трансфузии аутологичных ПСКК. У данного пациента был достигнут ПО по основному заболеванию. Гемато- логическая токсичность 3-4-й степени отмечалась в 100% случаев. Инфекционные осложнения отмечались у всех пациентов, из них: изолированная фебрильная нейтропения отмечалась в 83,3% (n=25) случаев, пнев- мония - в 6,7% (n=2), сепсис - в 10% (n=3). Смертность от инфекционных осложнений на фоне лечения соста- вила 6,7%. При оценке эффективности проводимой терапии у де- тей с признаками метастатического распространения и измеряемой остаточной опухолью (n=14) нами были по- лучены следующие результаты: после курса ЛТ: ПО - 35,7% (n=5), ЧО - 69,2% (n=9). При оценке эффективно- сти 4 курсов ПХТ были получены следующие результаты: СПО - 66,6% (n=20), ПО - 23,3% (n=7), ЧО - 10% (n=10). Таким образом, при проведении терапии МБ по програм- ме МГДН-МБ 2008 достижение ПО было получено у 90% больных. В ходе динамического наблюдения у 8 пациентов было зарегистрировано развитие рецидива заболевания. Два рецидива развились в течение 6 мес от окончания лече- ния, остальные 6 - через 18 мес и более. Самый поздний рецидив был зарегистрирован через 3,5 года после окон- чания лечения. При подсчете уровня БРВ у пациентов, включенных в программу МГДН-МБ 2008, были получены следующие результаты: 3-летняя БРВ во всей группе больных состави- ла 72,2±9,0% при среднем периоде наблюдения 52,5±4 мес (рис. 1). В зависимости от группы риска 3-летняя БРВ составила: 66,1±11,4% в группе высокого риска и 77,4±11,5% - в груп- пе среднего риска, при среднем периоде наблюдения в группе среднего риска - 56,8±5,6 мес, в группе высокого риска - 39,4±4,7 мес (рис. 2). Трехлетняя БРВ в зависимости от метастатического распространения составила: в группе пациентов с нали- чием метастатического поражения (М+) - 62,2±17,8% при среднем периоде наблюдения 38,6±6,6 мес, тогда как в группе без метастазов по оболочкам центральной нерв- ной системы - 77,2±10,1 мес при среднем периоде на- блюдения 54,9±4,9 мес (рис. 3). В группе пациентов с остаточной опухолью 3-летняя БРВ составила 63,5±16,9% при среднем периоде наблюде- ния 38,1±5,3 мес. В группе с тотально удаленной МБ 3-лет- няя БРВ составила 77,5±9,0% при среднем периоде наблю- дения 56,5±5 мес (рис. 4). Из пациентов с неблагоприятным прогнозом, кото- рые были включены в пилотное исследование, вклю- чающее в себя КСО в СОД 36 Гр с локальным облучени- ем на область ЗЧЯ до 54 Гр с последующими двумя кур- сами ВДХТ (тиотепа 300 мг/м2 №2 и карбоплатин 510 мг/м2 №2), у 100% отмечалась гематологическая токсичность 4-й степени. Инфекционные осложнения в виде фебрильной нейтропении, которая требовала на- значения системной антибактериальной терапии, также отмечались в 100% случаев. Также имели место такие осложнения, как мукозит 2-3-й степени - у 3 пациен- тов, печеночная токсичность 2-й степени отмечалась у 2 пациентов, геморрагические осложнения в виде геморрагического цистита были отмечены в 2 случаях. Все пациенты получали гемокомпонентную замести- тельную терапию. Восстановление показателей крове- творения отмечалось на 9-12-е сутки от дня трансплан- тации аутологичных ПСКК. В настоящее время все больные, получившие описан- ную выше ВДХТ с трансплантацией аутологичных ПСКК, находятся в состоянии ремиссии по основному заболева- нию при среднем периоде наблюдения 4,6±3,2 мес. Обсуждение Как видно из представленных результатов, ВДХТ с включением высоких доз алкилирующих препаратов (циклофосфан) и поддержкой аутологичными ПСКК эф- фективна в отношении МБ у детей старше 3 лет в сочета- нии с хирургическим лечением и риск-адаптированной ЛТ. В нашем исследовании объективный ответ в группе пациентов с измеряемой остаточной опухолью и при- знаками лептоменингеального распространения соста- вил около 90%. Также проведение программной ПХТ в та- ком режиме позволяет достигнуть хороших показателей уровня выживаемости у детей с МБ. В нашем исследова- нии мы получили уровень БРВ у детей группы среднего риска 77,4±11,5%, в группе высокого риска - 66,1±11,4% (для сравнения - по результатам программы HIT 91 в группе пациентов с метастатической МБ уровень 3-лет- ней БРВ составил 30%). Тем не менее нами выделена группа больных с крайне неблагоприятным прогнозом с сочетанием метастатиче- ского распространения и остаточной опухоли, у которых уровень 3-летней БРВ составил 53%. Учитывая эти резуль- таты и основываясь на данных, которые свидетельствуют об эффективности использования другого алкилирующе- го препарата (тиотепа) в лечении МБ у детей, в июне 2013 г. нами начато пилотное исследование, которое включает в себя 2 курса ВДХТ с трансплантацией аутоло- гичных ПСКК (тиотепа 300 мг/м2 №2 и карбоплатин 510 мг/м2 №2) после хирургического лечения и риск-адаптированной ЛТ. Данный режим ВДХТ переносим и может быть использован в комплексном лечении детей с МБ не- благоприятной группы. Также следует сказать, что в настоящее время МБ разде- лена на 4 молекулярные группы (WNT, SHH, Group C, Group D), которые имеют различия как в биологических особенностях, так и в прогнозе. Исходя из этого, уже сей- час можно говорить о необходимости изменения подхо- дов терапии МБ у детей с учетом указанных особенно- стей.

References

  1. Roberts L.R. Medulloblastoma: a population - based study of 532 cases. J Neuropathol Exp Neurol 1991; 2 (50): 134-44.
  2. Kortmann R et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood, results of the german prospective randomized trial hit '91. Int Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46 (5): 269-79.
  3. Bouffet E et al. Metastatic medulloblastoma: the experience of French Cooperative M7 Group. Eur J Cancer 1994; 30 (10): 1478-83.
  4. Gajjar A et al. Risk - adapted craniospinal radiotherapy followed by high - dose chemotherapy and stem - cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (st jude medulloblastoma-96): long - term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 2006; 10 (7): 813-20.
  5. Finlay J.L et al. Pilot study of high - dose thiotepa and etoposide with autologous bone marrow rescue in children and young adults with recurrent CNS tumors. The Children's Cancer Group. J Clinical Oncol 1996; 14 (9): 2495-503.

Statistics

Views

Abstract - 110

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies