High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell rescuein children older than 3 year with medulloblastoma: results of single institution trial

Full Text

Введение Медуллобластома (МБ) - самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей, составляет 20% от всех опухолей головного мозга в детском возрасте [1]. На современном этапе при использовании комплекс- ной терапии, которая включает в себя хирургическое уда- ление опухоли, лучевую и полихимиотерапию (ПХТ), уда- лось достигнуть относительно хороших результатов с до- стижением уровня 5-летней выживаемости у детей с лока- лизованными формами до 80%. Тем не менее в группе де- тей с неблагоприятными факторами прогноза (остаточ- ная опухоль, метастатическое распространение, анапла- стический гистологический вариант) уровень выживае- мости остается низким и составляет от 30 до 50%. [2, 3]. Наилучшие показатели выживаемости в группе высокого риска были представлены исследователями из клиники St. Jude Children’s Research Hospital в исследовании SJMB- 96 [4]. В нашем исследовании МГДН-МБ 2008, которое проводилось с 2008 по 2013 г., получены следующие ре- зультаты: 3-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) в общей группе среднего риска составила 77,4±11,5%, тогда как в группе высокого риска 3-летняя БРВ составила 66,1±11,4%. Также мы выделили группу детей, у которых имелись признаки метастатического распространения и остаточная опухоль более 1,5 см2, уровень 3-летней БРВ в этой группе составил 53,3±24,8%. Учитывая данные о высокой эффективности препарата тиотепа при МБ и дру- гих эмбриональных опухолях головного мозга у детей [5], с целью попытки улучшения показателей выживаемости в этой группе с июля 2013 г. мы начали пилотное исследо- вание, включающее в себя КСО в суммарной очаговой до- зе (СОД) 36 Гр с локальным дооблучением на область ЗЧЯ до 54 Гр с последующими 2 курсами высокодозной хи- миотерапии (ВДХТ): тиотепа 300 мг/м2 №2 и карбоплатин 510 мг/м2 №2. Материалы и методы С 2008 по 2013 г. 30 детей в возрасте от 3 до 18 лет с впервые выявленной МБ получили лечение в следующих клиниках: НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко, НПЦ медицинской помощи детям с поро- ками развития черепно-лицевой области и заболевания- ми нервной системы, Российский научный центр рентге- норадиологии. Критериями включения в исследование были: гистологически подтвержденная МБ, отсутствие предшествующего лечения, отсутствие признаков пече- ночной недостаточности (уровень аспартатаминотран- сферазы и аланинаминотрансферазы менее 1,5 норм), почечной недостаточности (креатинин менее 110 ммоль/л, мочевина менее 7,8 ммоль/л) и другой деком- пенсированной органной недостаточности, отсутствие метастазирования в костный мозг, ожидаемая продолжи- тельность жизни более 8 нед. Всем пациентам или их представителям были сообще- ны цели и задачи исследования, возможные осложнения, схема проводимого специального лечения и получены подписанные информированные согласия. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Все пациенты были разделены на 2 группы риска: группа среднего риска и группа высокого риска. Критерии включения в группу среднего риска: отсутствие лептоменингеального метастазирования, подтвержденное магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного и спинного мозга с контрастированием, отсутствие клеток опухоли в спинномозговой жидкости при цитологическом исследовании, отсутствие метаста- зирования в костный мозг при морфологическом иссле- довании и наличие остаточной опухоли размерами ме- нее 1,5 см2 при МРТ головного и спинного мозга с конт- растированием, проведенным в первые 72 ч после хирур- гического лечения. Критерии включения в группу высокого риска: наличие лептоменингеального метастазирования, под- твержденное МРТ головного и спинного мозга с конт- Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в программу МГДН-МБ 2008 Характеристика n абс. % Пол: Муж. 17 56,7 Жен. 13 43,3 Возраст: Средний 10,7 года Границы 3-18 лет Группа риска: Средний риск 14 46,7 Высокий риск 16 53,3 Метастазы: М0 20 66,7 М1 3 10 М2 0 0 М3 7 23,3 Радикальность удаления: R0 19 63,3 R1 11 36,7 Гистологический вариант: Классическая МБ 26 86,7 Анапластическая/крупноклеточная МБ 3 10 Десмопластическая МБ 1 3,3 Циклофосфан 2000 мг/м Таблица 2. Схема ХТ в программе МГДН-МБ 2008 День ХТ День 4 Цисплатин 75 мг/м2 в/в кап., винкристин 1 мг/м2 в/в День 3 Циклофосфан 2000 мг/м2 День 2 2 День 1 Гидратация после ХТ День 0 Трансфузия аутологичных ПСКК День + 1 G-CSF 5 мкг/кг п/к или в/в 1 раз в день, до достижения АКН 2000 в мл, и последующие 2 дня День + 6 Винкристин 1 мг/м2 в/в Примечание. G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; АКН - абсолютное количество нейтрофилов; в/в - внутри- венно; п/к - подкожно. растным усилением, выявление клеток опухоли в спинно- мозговой жидкости при цитологическом исследовании, наличие остаточной опухоли размерами более 1,5 см2 при МРТ головного и спинного мозга с контрастным уси- лением, проведенным в первые 72 ч после хирургическо- го лечения. После определения группы риска больным проводи- лись мобилизация и сбор аутологичных периферических стволовых клеток крови (ПСКК). Среднее количество CD34+ клеток на курс составило 1,27×106/кг (0,2-2,7×106/кг). После сеанса сбора ПСКК больные полу- чали риск-адаптированную лучевую терапию (ЛТ) в ко- нечно-систолическом объеме (КСО) с локальным облуче- нием задней черепной ямки (ЗЧЯ). Дети из группы сред- него риска получали КСО в суммарной очаговой дозе (СОД) 23,4 Гр с локальным дооблучением на ЗЧЯ до 54 Гр, дети из группы высокого риска - 36 и 54 Гр соответствен- но. После 6-недельного перерыва все пациенты получали 4 курса одинаковой ПХТ вне зависимости от группы рис- ка. Схема ПХТ приведена в табл. 2. Продолжительность каждого курса химиотерапии (ХТ) составила 28 дней, каждый последующий курс начинался при восстановлении показателей крови: гемоглобин более 80 г/л, тромбоциты 75 000 и более в мкл, АКН>1500 в мкл. Рис. 1. Трехлетняя БРВ во всей группе пациентов. Рис. 3. Трехлетняя БРВ в зависимости от наличия метастазов. Рис. 2. Трехлетняя БРВ в зависимости от группы риска. Примечание. М0 - пациенты без признаков метастатического пора- жения, М+ - пациенты с признаками метастатического поражения. Рис. 4. Трехлетняя БРВ в зависимости от радикальности операции. Все больные получали соответствующую поддерживаю- щую терапию: трансфузия эритроцитарной массы при концентрации гемоглобина ниже 75 г/л, трансфузия тромбоконцентрата при количестве тромбоцитов менее 20 000 в мкл, при появлении фебрильной лихорадки на- значались антибиотики широкого спектра действия, па- циенты с дефицитом массы тела более 10% получали па- рентеральное питание. В ходе проводимого лечения с целью локального конт- роля всем пациентам проводилось плановое МРТ голов- ного и спинного мозга с внутривенным контрастирова- нием, цитологическое исследование ликвора после окон- чания курса ЛТ, после 2-го курса ПХТ и после окончания всей программы терапии. Для оценки эффекта нами использовались следующие критерии: Полный ответ (ПО) при наличии остаточной опухо- ли: отсутствие признаков остаточной опухоли. Сохраняющийся полный ответ (СПО) при отсутствии остаточной опухоли: отсутствие признаков роста опу- холи после ее полного удаления на фоне ХТ. Примечание. R0 - пациенты без признаков остаточной опухоли, R1 - пациенты с остаточной опухолью более 1,5 см2. Частичный ответ (ЧО): уменьшение размеров опухо- ли на 50% и более. Стабилизация болезни: уменьшение размеров оста- точной опухоли менее 50% или увеличение размеров остаточной опухоли менее 25%. Прогрессирование заболевания: увеличение размеров опухоли на 25% и более по сравнению с первичными данными. С июня 2013 г. 5 пациентов из неблагоприятной группы - рецидивы МБ (n=2), диссеминированная МБ (n=2) и рефрактерная МБ (n=1) - были включены в пи- лотное исследование, включающее 2 курса ВДХТ с транс- плантацией аутологичных ПСКК. Пациенты, включенные в это пилотное исследование, получали ВДХТ в следую- щем режиме: карбоплатин 510 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 4 ч в дни 1 и 2, тиотепа 300 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 ч в дни 1 и 2. Трансплантация аутологичных ПСКК производилась через 48 ч после последней инфузии химиопрепарата. Результаты Из всех 30 пациентов 28 удалось провести все 4 курса ПХТ, у одного пациента после проведения 2-го курса развилась острая почечная недостаточность на фоне инфекционного синдрома, в связи с чем было принято решение не проводить дальнейшую терапию. Один па- циент после проведения 1-го курса ПХТ развил картину инфекционного синдрома, вызванного мультирези- стентной Pseudomonas aeruginosa, и погиб от полиор- ганной недостаточности. Один больной погиб от сепси- са, вызванного дрожжеподобными грибками рода Can- dida, после проведения 4-го курса ПХТ на 11-е сутки от трансфузии аутологичных ПСКК. У данного пациента был достигнут ПО по основному заболеванию. Гемато- логическая токсичность 3-4-й степени отмечалась в 100% случаев. Инфекционные осложнения отмечались у всех пациентов, из них: изолированная фебрильная нейтропения отмечалась в 83,3% (n=25) случаев, пнев- мония - в 6,7% (n=2), сепсис - в 10% (n=3). Смертность от инфекционных осложнений на фоне лечения соста- вила 6,7%. При оценке эффективности проводимой терапии у де- тей с признаками метастатического распространения и измеряемой остаточной опухолью (n=14) нами были по- лучены следующие результаты: после курса ЛТ: ПО - 35,7% (n=5), ЧО - 69,2% (n=9). При оценке эффективно- сти 4 курсов ПХТ были получены следующие результаты: СПО - 66,6% (n=20), ПО - 23,3% (n=7), ЧО - 10% (n=10). Таким образом, при проведении терапии МБ по програм- ме МГДН-МБ 2008 достижение ПО было получено у 90% больных. В ходе динамического наблюдения у 8 пациентов было зарегистрировано развитие рецидива заболевания. Два рецидива развились в течение 6 мес от окончания лече- ния, остальные 6 - через 18 мес и более. Самый поздний рецидив был зарегистрирован через 3,5 года после окон- чания лечения. При подсчете уровня БРВ у пациентов, включенных в программу МГДН-МБ 2008, были получены следующие результаты: 3-летняя БРВ во всей группе больных состави- ла 72,2±9,0% при среднем периоде наблюдения 52,5±4 мес (рис. 1). В зависимости от группы риска 3-летняя БРВ составила: 66,1±11,4% в группе высокого риска и 77,4±11,5% - в груп- пе среднего риска, при среднем периоде наблюдения в группе среднего риска - 56,8±5,6 мес, в группе высокого риска - 39,4±4,7 мес (рис. 2). Трехлетняя БРВ в зависимости от метастатического распространения составила: в группе пациентов с нали- чием метастатического поражения (М+) - 62,2±17,8% при среднем периоде наблюдения 38,6±6,6 мес, тогда как в группе без метастазов по оболочкам центральной нерв- ной системы - 77,2±10,1 мес при среднем периоде на- блюдения 54,9±4,9 мес (рис. 3). В группе пациентов с остаточной опухолью 3-летняя БРВ составила 63,5±16,9% при среднем периоде наблюде- ния 38,1±5,3 мес. В группе с тотально удаленной МБ 3-лет- няя БРВ составила 77,5±9,0% при среднем периоде наблю- дения 56,5±5 мес (рис. 4). Из пациентов с неблагоприятным прогнозом, кото- рые были включены в пилотное исследование, вклю- чающее в себя КСО в СОД 36 Гр с локальным облучени- ем на область ЗЧЯ до 54 Гр с последующими двумя кур- сами ВДХТ (тиотепа 300 мг/м2 №2 и карбоплатин 510 мг/м2 №2), у 100% отмечалась гематологическая токсичность 4-й степени. Инфекционные осложнения в виде фебрильной нейтропении, которая требовала на- значения системной антибактериальной терапии, также отмечались в 100% случаев. Также имели место такие осложнения, как мукозит 2-3-й степени - у 3 пациен- тов, печеночная токсичность 2-й степени отмечалась у 2 пациентов, геморрагические осложнения в виде геморрагического цистита были отмечены в 2 случаях. Все пациенты получали гемокомпонентную замести- тельную терапию. Восстановление показателей крове- творения отмечалось на 9-12-е сутки от дня трансплан- тации аутологичных ПСКК. В настоящее время все больные, получившие описан- ную выше ВДХТ с трансплантацией аутологичных ПСКК, находятся в состоянии ремиссии по основному заболева- нию при среднем периоде наблюдения 4,6±3,2 мес. Обсуждение Как видно из представленных результатов, ВДХТ с включением высоких доз алкилирующих препаратов (циклофосфан) и поддержкой аутологичными ПСКК эф- фективна в отношении МБ у детей старше 3 лет в сочета- нии с хирургическим лечением и риск-адаптированной ЛТ. В нашем исследовании объективный ответ в группе пациентов с измеряемой остаточной опухолью и при- знаками лептоменингеального распространения соста- вил около 90%. Также проведение программной ПХТ в та- ком режиме позволяет достигнуть хороших показателей уровня выживаемости у детей с МБ. В нашем исследова- нии мы получили уровень БРВ у детей группы среднего риска 77,4±11,5%, в группе высокого риска - 66,1±11,4% (для сравнения - по результатам программы HIT 91 в группе пациентов с метастатической МБ уровень 3-лет- ней БРВ составил 30%). Тем не менее нами выделена группа больных с крайне неблагоприятным прогнозом с сочетанием метастатиче- ского распространения и остаточной опухоли, у которых уровень 3-летней БРВ составил 53%. Учитывая эти резуль- таты и основываясь на данных, которые свидетельствуют об эффективности использования другого алкилирующе- го препарата (тиотепа) в лечении МБ у детей, в июне 2013 г. нами начато пилотное исследование, которое включает в себя 2 курса ВДХТ с трансплантацией аутоло- гичных ПСКК (тиотепа 300 мг/м2 №2 и карбоплатин 510 мг/м2 №2) после хирургического лечения и риск-адаптированной ЛТ. Данный режим ВДХТ переносим и может быть использован в комплексном лечении детей с МБ не- благоприятной группы. Также следует сказать, что в настоящее время МБ разде- лена на 4 молекулярные группы (WNT, SHH, Group C, Group D), которые имеют различия как в биологических особенностях, так и в прогнозе. Исходя из этого, уже сей- час можно говорить о необходимости изменения подхо- дов терапии МБ у детей с учетом указанных особенно- стей.

About the authors

S S Babelyan

N N Subbotina

I S Dolgopolov

S K Gorelyshev

G L Mentkevich

V K Byarshinov

R I Pimenov

References

Supplementary files