Overcoming immunological tolerance is a way of treating malignant tumors: new perspectives


Cite item

Full Text

Abstract

This literature review outlines the current knowledge of the mechanisms of antitumor immunity and the role of one of the new classes of immunomodulators blocking immune regulatory molecules CTLA4, which soon could be used by oncology practitioners in Russia and has already been successfully used for the treatment of disseminated melanoma in Europe and the United States. Ipilimumab is the first drug, which represent the class registered on this indication in Europe and the United States. Fundamentally different mode of action from the cytostatic drugs mode of action is required to find another approach to assessing an objective response to treatment and special attention to the different, sometimes unexpected side effects of chemotherapy.

Full Text

Введение Роль иммунной системы в контроле над процессами канцерогенеза обсуждается с начала XX в. Представления о противоопухолевом иммунитете за прошедшее столетие эволюционировали от попыток неспецифической стиму- ляции бактериальными токсинами [1-3], построения тео- рии иммунологического надзора [4] и иммунологического редактирования [5, 6] до открытия важных подробностей протекания иммунологических реакций на рубеже 1980 и 1990-х годов [7], что привело к созданию молекул, способ- ных оказывать предсказуемое и сильное влияние на ход этих реакций, и еще на несколько шагов приблизило нас к возможности управления иммунитетом. В отличие от цитотоксических режимов, направленных на подавление биологических процессов (синтез ДНК, белка, расхождение делящихся клеток) в значительной мере без определенной специфичности, иммунотерапев- тические подходы обещали мягкое селективное устране- ние опухолевых клеток без ощутимого вреда для здоро- вых, неопухолевых клеток. К настоящему времени в арсенале практикующих онко- логов Европы и США появились новые весьма эффектив- ные лекарственные препараты, способные целенаправ- ленно воздействовать на иммунную систему. В ближай- шем будущем они появятся и в России. В настоящем обзоре литературы мы постарались объ- единить современные представления о механизмах про- тивоопухолевого иммунитета, роли одного из классов но- вых иммуномодуляторов - блокаторов иммунных регуля- торных молекул цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CT- LA-4) и изложить их максимально доступно для практи- кующих онкологов. Современные представления о функционировании противоопухолевого иммунитета Представления о генерации противоопухолевого иммунного ответа в клинических исследованиях и на живот- ных моделях за последнее десятилетие были существенно уточнены. В этом обзоре мы остановимся на основных моментах, критически важных для понимания точек при- ложения новых лекарственных средств. С учетом того, что данный процесс наилучшим образом изучен для ме- ланомы кожи, мы используем для дальнейшей иллюстра- ции взаимодействия между опухолью и иммунной систе- мой именно эту модель. В данном процессе участвуют несколько ключевых иг- роков: опухолевые клетки, АПК (дендритные клетки - ДК), Т-клетки. При этом происходит 2 типа взаимодействия: ДК поглощают опухолевые клетки (либо продукты их жизнедеятельности), перерабатывают их (это называется «процессинг антигенов») и фрагменты опухолевых бел- ков, соединенных со специальной молекулой, которая на- зывается главным комплексом гистосовместимости (ma- jor histocompatibility complex - МНС) класса II, а затем представляют на поверхности своей мембраны в окруже- нии других молекул (презентация антигена). Это окруже- ние, как мы увидим, сыграет ключевую роль в развитии последующих событий. Захват антигенов, их процессинг и представление (пре- зентация) занимают определенное время и происходят в разных анатомических частях организма (рис. 1). Захват антигенов происходит в той части, где присутствует их ис- точник, т.е. для меланомы кожи этот процесс начинают ре- зидентные ДК кожи (клетки Лангерганса). По мере захвата Рис. 1. «Театр военных действий» на иммуноонкологическом фронте: информацию об ОАА получают резидентные ДК (в коже - клетки Лангерганса), которые далее мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где обучают «неопытных солдат» - наивные (ранее не встречавшиеся с антигеном) Т-лимфоциты. Обученные лимфоциты должны находить и уничтожать клетки, содержащие антиген. С кровотоком обученные лимфоциты попадают в опухоль и уничтожают ее. Однако у опухоли есть средства защиты: она мо- жет выделять цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и т.д.), которые не позволят ДК представить ее антигены как чужие. Лимфоцит будет распозна- вать их как норму и не будет уничтожать опухоль. Преодолеть эти средства защиты можно при помощи культивирования ДК с ОАА ex vivo (приготовление ДК-вакцин), введения ОАА в комбинации с адъювантом (пептидные и другие вакцины) или введения блокато- ров некоторых регуляторных молекул: CTLA-4 или агонистов CD28. Второй этап защиты опухоли состоит в выделении лигандов к ре- цепторам лимфоцита PD-1, активация которого приводит к анер- гии и апоптозу лимфоцита. В этом случае уже «обученные солда- ты» погибают «на линии фронта». Блокирование молекул PD-1 на лимфоцитах или лигандов к PD-1 позволяет сохранить активность лимфоцитов в опухоли и добиться противоопухолевого эффекта. Аналогичным эффектом может обладать введение активирован- ных ex vivo TILs, лимфоцитов с CARs или с модифицированными TCR. Вероятно, воздействие высоких доз цитокинов (ИЛ-2) также повышает жизнеспособность TILs, а воздействие интерферонов 1-го типа повышает доступность опухоли для атаки (за счет, напри- мер, повышения экспрессии главного комплекса гистосовместимо- сти). По P.Ott и соавт. с изменениями [8]. Рис. 2. Т-лимфоцит находится под действием множества регу- лирующих сигналов, причем тормозных сигналов приблизи- тельно в 2 раза больше, чем активирующих (по P.Ott и соавт. [8]). Примечание. TILs - tumor-infiltrating lymphocytes, опухольинфильтри- рующие лимфоциты; CARs - chimeric antigen receptor, химерные ан- тигенные рецепторы; ДК-вакцины - вакцины на основе ДК; ВВЭ - венулы с высоким эндотелием. антигена в ДК начинают происходить процессы, которые называют созреванием: ДК несколько меняют свою морфо- логию, также меняется экспрессия некоторых поверхност- ных маркеров и начинается их передвижение - миграция - из кожи в регионарные лимфатические узлы. Лимфатические узлы - это и есть тот самый орган, в ко- тором происходит таинство формирования иммунного от- вета, когда наивные и неактивные клетки иммунной систе- мы (Т- и В-клетки) превращаются в действующих киллеров или в клетки, производящие «волшебные пули» - антитела. Этот процесс называется праймингом: ДК приносит в лимфатический узел информацию о чужеродном объекте по афферентным лимфатическим протокам. Наивные Т-лимфоциты проникают в лимфатический узел через кровеносное русло (через венулы с высоким эндотелием). Их взаимодействие происходит в Т-зависимой зоне. При взаимодействии формируется так называемый иммуноло- гический синапс: иначе говоря, Т-клеточный рецептор (T-cell receptor - TCR) распознает MHC-I + антиген. Лим- фоциты с наиболее точно подходящим TCR должны полу- чить подкрепляющий сигнал для размножения (формиро- вания клона лимфоцитов с наиболее подходящим TCR). Наивные CD8+ Т-клетки, покинувшие тимус, должны встретиться с антигеном, связанным с молекулой HLA I класса, которому комплементарен их TCR («сигнал 1»). Если эта встреча произойдет с клеткой, не продуцирую- щей дополнительных костимулирующих молекул, то активации CD8+-лимфоцита не произойдет. Напротив, мо- жет наступить его анергия или даже делеция данного кло- на, что неизбежно приведет к иммунологической толе- рантности. Но если антиген экспонируется на поверхно- сти антигенпрезентирующих клеток (АПК), которые ак- тивно экспрессируют костимулирующие молекулы и ци- токины («сигнал 2»), то CD8+-лимфоцит активируется, на- чинается экспансия этого клона клеток. Причем при лю- бой повторной встрече активированного лимфоцита с ан- тигеном «сигнал 2» - костимулирующие молекулы и цито- кины - уже не нужен: клетка, несущая на своей поверхно- сти антиген, будет уничтожена. Иногда секрецию цитоки- нов ДК, в частности интерлейкином (ИЛ)-12, называют «сигналом 3», который позволяет сделать окончательный выбор пути дальнейшей дифференцировки Т-клетки [9]. «Сигнал 2», таким образом, является чрезвычайно важ- ным моментом в возникновении иммунного ответа. Счи- тается, что одним из механизмов ускользания опухоли от иммунного ответа является представление антигенов в отсутствие «сигнала 2». Источником стимулирующих цитокинов для активации CD8+-лимфоцитов и превращения их в цитотоксические лимфоциты (Cytotoxic T-cell - CTL) являются АПК и CD4+-лимфоциты (Т-хелперы, Th). По некоторым данным Т-хелперы оказываются не просто полезными, а необхо- димыми для активации цитотоксического иммунного от- вета. Т-хелперы распознают антиген, связанный с HLA II класса, также при помощи TCR [10]. При этом образуется так называемый «иммунологический синапс» - комплекс, в состав которого входят несколько молекул HLA, молекул адгезии (например, ICAM-1) и костимулирующие молеку- лы. Если связывание произошло с достаточным аффини- тетом, а комплексы HLA-пептид присутствуют в достаточ- ном количестве, то CD4+-клетка активируется. Это в свою очередь приводит к активации АПК посредством выделе- ния CD40-лиганда Т-хелпером и взаимодействия этого ли- ганда с CD40-рецептором на АПК. Другой подобной парой могут служить TRANCE (на CD4+) и TRANCE-рецептор, по- другому называемый RANK (на АПК). Активация АПК приводит к увеличению способности этих клеток активировать наивные Т-клетки. Т-хелперы на- чинают продуцировать активирующие (тип 1, Th1) или ин- гибирующие (тип 2, Th2) клеточный иммунный ответ цитокины. АПК также начинают выделять цитокины того же спектра, что и Т-хелперы. Таким образом, формируется мик- роокружение, в котором происходит активация CD8+-кле- ток или же их ингибирование. Цитокиновый профиль 1-го типа включает в себя интерферон-γ, ИЛ-2, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), кроме того, АПК секретируют и ИЛ-12. Считается, что именно секреция ИЛ-12 ДК обеспечивает дифференцировку Т-клеток по 1-му типу. Второй тип цито- кинов включает в себя ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, трансформирую- щий ростовой фактор β и др. Цитокины 2-го типа приводят к развитию толерантности CD8+-клеток к антигену, пред- ставляемому в таких условиях, но считается, что эти цитоки- ны стимулируют гуморальный иммунный ответ. АПК посредством экспрессии костимулирующих моле- кул В7.1 и В7.2 (CD80 и CD86 соответственно) регулируют активность Т-клеток. Эти молекулы распознаются рецеп- тором (CD28) на Т-клетках (и на хелперах, и на цитоток- сических клетках). Благодаря этому усиливается актива- ция Т-клетки. Но по мере нарастания активности Т-клет- ки снижается экспрессия CD28 на поверхности и в то же время увеличивается экспрессия антигена CTLA-4, кото- рый с гораздо большим аффинитетом связывается с В7 и способствует инактивации Т-клетки. CTLA-4 постоянно экспрессируется только на CD4+CD25+ регуляторных клетках, в то время как на активированных Т-клетках его экспрессия подвергается индукции [11]. Молекулы, экспрессируемые на поверхности иммун- ных клеток (лимфоцитов), такие как CTLA-4, CD28, PD-1, ICOS, CD40, OX40, способные управлять развитием им- мунной реакции (т.е. стимулировать ее или, наоборот, тормозить), в англоязычной литературе все чаще назы- вают immune checkpoints - контрольные сигналы имму- нитета (рис. 2). В настоящее время появляются селективные ингибито- ры или активаторы данных молекул, и современная имму- ноонкология становится все ближе к управлению иммун- ными реакциями в клинических условиях. В данном обзо- ре мы остановимся на результатах клинических исследо- ваний блокаторов CTLA-4. Блокаторы анти-CTLA-4 К настоящему моменту изучено 2 препарата, которые блокируют рецептор CTLA-4: тремелимумаб (также извест- ный как тицилимумаб и CP-675,206) [12] и ипилимумаб. Оба препарата представляют собой человеческие мо- ноклональные антитела: ипилимумаб - иммуноглобулин G1 каппа, тремелимумаб - иммуноглобулин G2. Механизм действия этих препаратов связан с блокированием рецеп- торов CTLA-4. Наиболее сложным вопросом на сегодня остается вопрос, на каких же именно клетках происходит блокирование данного рецептора: на Т-лимфоцитах, ко- торые впервые «знакомятся» с антигеном, или же на регу- ляторных Т-клетках, которые способны вызывать разви- тие иммунной толерантности и препятствовать работе цитотоксических эффекторных Т-клеток. В настоящее время наиболее широко принято первое объяснение механизма действия препарата (рис. 3). CTLA-4, как и TCR, являются естественно возникшими регуляторами иммунного ответа. Считается, что роль CT- LA-4 состоит в предупреждении аутоиммунных заболева- ний. CTLA-4 экспрессируется на активированных Т-клет- ках и Т-хелперах и подавляет активацию и пролифера- цию Т-клеток. Блокада рецептора CTLA-4 может сдержи- вать подавление активации и пролиферации Т-клеток, а потенциально может увеличивать способность Т-клеток к уничтожению ими опухоли. С другой стороны, стимуля- ция данного рецептора может, напротив, тормозить раз- витие иммунной (в частности, аутоиммунной) реакции. И активирующие препараты также уже изобретены и ис- пользуются в ревматологии (абатацепт). Одним из первых препаратов - блокаторов CTLA-4, ко- торый начал трудный путь клинических исследований, стал тремелимумаб. К сожалению, особенности дизайна исследования III фа- зы не позволили выявить потенциальные преимущества Рис. 3. Механизм действия ипилимумаба заключается в блоки- ровании естественного тормоза иммунных реакций - молекулы CTLA-4 (по материалам https://www.hcp.yervoy.com). Рис. 4. Общая выживаемость больных в исследовании MDX010-20 [16]. Выживаемость Ипилимумаб + gp100 (n=403) Ипилимумаб + плацебо (n=137) gp100 + плацебо (n=136) 1 год, % 44 46 25 2 года, % 22 24 14 Медиана ОВ (мес) 10,0 10,1 6,4 95% ДИ 8,5-11,5 8,0-13,8 5,5-8,7 Примечание. ОР - отношение рисков. этого препарата - исследование было прекращено до- срочно в 2008 г. из-за отсутствий преимущества исследуе- мого препарата над стандартной химиотерапией [13, 14]. Особенностью дизайна исследования III фазы было введе- ние препарата 1 раз в 12 нед в дозе 15 мг/кг, при этом боль- шинство случаев прогрессирования заболевания развива- лись как раз в эти 12 нед. Таким образом, более 1/2 боль- ных в данном исследовании получили не более 1 введения исследуемого препарата, в то время как период полувыве- дения тремелимумаба составляет около 25 дней [15]. Однако уже в 2010 г. в научном мире онкологии случи- лась сенсация: впервые препарат, который не оказывает непосредственного воздействия на опухоль, а действует лишь на звенья иммунной системы, показал свою эффек- тивность в клиническом исследовании III фазы MDX010- 20 [16], этот препарат был назван «ипилимумаб». В данном исследовании принимали участие больные диссеминированной меланомой, не ответившие хотя бы на один вариант стандартного лечения, при этом в иссле- дование также были включены больные с метастазами в головной мозг. Дизайн данного исследования подразуме- вал распределение больных на 3 группы в соотношении 3:1:1 (ипилимумаб + вакцина gp100 - 403 больных, ипи- лимумаб + плацебо - 137 больных, плацебо + вакцина gp100 - 136 больных), общее число больных составило 676 человек. Оказалось, что ипилимумаб достоверно увеличивал об- щую выживаемость (ОВ) по сравнению с вакциной. Ме- диана ОВ составила 10,0 мес (95% доверительный интер- вал - ДИ 8,5-11,5 мес) в группе ипилимумаб + gp100, 6,4 мес (95% ДИ 5,5-8,7 мес) - в группе gp100 + плацебо и 10,1 мес (95% ДИ от 8,0-13,8 мес) - в группе ипилимумаб Сравнение между критериями оценки эффекта (критерии ВОЗ и критерии иммуноопосредованного ответа на лечение) [18] Критерии ВОЗ Иммуноопосредованные критерии ответа на лечение Новые измеряемые очаги (т.е. ≥5×5 мм) Всегда означают прогрессирование болезни Включаются в общую оценку распространенности опухоли Новые неизмеряемые очаги (т.е. <5×5 мм) Всегда означают прогрессирование болезни Не обязательно означают прогрессирование, но исключают иммуноопосредованный ПО Нецелевые очаги Изменения учитывают при определении наилучшего ответа на лечение (ПО, ЧО, Ст и Пр) Учитываются при определении иммуноопосредованного ПО (необходимо полное исчезновение нецелевых очагов) ПО Исчезновение всех очагов при 2 последовательных исследованиях с интервалом не менее 4 нед Исчезновение всех очагов при2 последовательных исследованиях с интервалом не менее 4 нед ЧО Уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех це- левых очагов на 50% и более по сравнению с исходным показателем при проведении исследований с интервалом не менее 4 нед при отсутствии новых очагов или очевидного прогрессирования по нецелевым очагам Уменьшение распространенности опухоли на 50% и более по сравнению с исходным показателем при проведении исследований с интервалом не менее 4 нед Ст Уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов по сравнению с исходным показателем менее чем на 50%, при этом увеличение не более чем на 25% по сравнению с наименьшим показателем при отсутствии новых очагов или очевидного прогрессирования по нецелевым очагам Уменьшение распространенности опухоли по сравнению с исходным показателем менеечем на 50%, при этом увеличение не более чем на 25% по сравнению с наименьшим показателем Пр Увеличение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов по сравнению с наименьшим показателем не менее чем на 25%, и/или очевидное прогрессирование по нецелевым очагам, и/или появление новых опухолевых очагов (в любой момент времени) Увеличение распространенности опухоли по сравнению с наименьшим показателем не менее чем на 25% при проведении исследований с интервалом не менее 4 нед Примечание. ПО - полный ответ, ЧО - частичный ответ, Ст - стабилизация, Пр - прогрессирование. + плацебо. Различия между группами, получавшими ипи- лимумаб, не были достигнуты. Таким образом, эффект данного препарата не усиливался при добавлении вакци- ны gp100 [16] (рис. 4). Тем не менее гипотеза, которая была положена в основу данного исследования, заслуживает самого пристального внимания: комбинация ипилимумаба и вакцины должна была стать эффективным вариантом лечения больных меланомой, поскольку ипилимумаб устранял препятствия для развития иммунной системы, тормозные сигналы, ко- торые возникают при прайминге лимфоцитов, а вакцина должна была направить иммунный ответ по противоопу- холевому пути. Однако оказалось, что gp100 не усиливает клинический эффект ипилимумаба, а сведения об имму- нологическом мониторинге в данном исследовании не представлены. Тем не менее, по всей видимости, воздействие такого мощного иммуномодулятора, как анти-CTLA-4, позволило иммунной системе эффективно распознавать разнооб- разные и уникальные для каждого больного опухолеассо- циированные антигены (ОАА), на фоне чего вклад проти- воопухолевой вакцины gp100 в качестве источника анти- генов может оказаться весьма незначительным. В 2011 г. были доложены результаты исследования III фазы, в котором сравнивали эффективность комбина- ции дакарбазина (DTIC) и ипилимумаба с комбинацией DTIC и плацебо [17]. Оказалось, что добавление ипилиму- маба приводит к увеличению ОВ (медиана 11,2 мес по сравнению с 9,1 мес в группе DTIC и плацебо). Кроме того, медиана длительности ответов на лечение в группе ипи- лимумаб + DTIC более чем в 2 раза превосходила таковую в группе DTIC + плацебо. Чрезвычайно важная и интересная особенность этого лекарства - профиль ответов на лечение: как правило, от- веты на лечение не развиваются быстро. Более того, заре- гистрированный в настоящее время к применению режим (3 мг/кг, 4 введения с интервалом в 21 день) приблизитель- но у 1/3 больных приводит к возникновению объективно- го ответа на лечение или стабилизации болезни по класси- ческим критериям Всемирной организации здравоохра- нения (ВОЗ) или RECIST 1.0 [18], в то время как частота пол- ных ответов на лечение у больных, получавших лечение ипилимумабом, не превышает 0,6% (3 из 540 больных) [16]. Тем не менее у части пациентов (приблизительно у 14%) через некоторое время наблюдается уменьшение опухолевых узлов или длительная стабилизация после изначально недвусмысленных признаков прогрессирования, при этом ОВ таких больных приблизительно такая же, как и у больных с ответом на лечение [18]. Подобные наблюдения, по всей видимости, вытекают из особенно- стей механизма действия: сам препарат не обладает пря- мым противоопухолевым эффектом, т.е. для сокращения размеров опухолевых очагов требуется время. С другой стороны, увеличение линейных размеров опухолевых очагов может оказаться следствием инфильтрации им- мунными клетками, в то время как жизнеспособных опу- холевых клеток в таком очаге не обнаруживается [18]. В связи с этими особенностями Wolchok и соавт. пред- ложили новые критерии эффекта иммунологических препаратов, в частности ипилимумаба [18] (см. таблицу). Несмотря на то что критерии для оценки иммуноопо- средованного эффекта кажутся довольно сложными и вряд ли будут применяться в рутинной клинической прак- тике при назначении анти-CTLA-4, следует понимать, что привычное для онкологов восприятие эффективности препарата, основанное на многолетнем опыте работы с цитостатиками, не может быть перенесено на иммуноте- рапевтические препараты. Назначение иммунотерапии анти-CTLA-4 может сопровождаться «объективным» уве- личением опухолевых очагов при первой оценке эффек- та, которое далее может смениться ответом на лечение или длительной стабилизацией (без какого-либо поддер- живающего лечения). Еще одним важным следствием иммунного механизма действия препарата является длительность ответов на лечение и стабилизаций, сопряженных с лучшей выжи- ваемостью. Так, в обновленном анализе выживаемости больных, принимавших участие в исследовании MDX010-20, Mc- Dermott и соавт. отмечают, что ОВ на уровне приблизи- тельно 25% сохраняется на 2 и 3-м году периода наблюде- ния и практически не снижается от 2 к 3-му году [19]. Ана- логичные сведения были представлены на ESMO 2013 Maio и соавт., которые продемонстрировали, что в иссле- довании CA184-024 3-, 4- и 5-летняя выживаемость в груп- пе ипилимумаб + DTIC сохраняется приблизительно на одном уровне: 21,3, 19,1 и 18,2% соответственно. При этом преимущество над монотерапией DTIC сохраняется при- близительно на одном и том же уровне (9-11%) [20]. Wol- chock и соавт. приводят данные о 4-летней выживаемости (13,8-28,4%) [21]. В дополнительном анализе данных протокола CA184- 024 было показано, что продолжительность жизни с уче- том качества жизни без симптомов заболевания или токсичности лечения в ходе 1-го года наблюдения на 0,5 мес была лучше у больных, получавших ипилимумаб (p=0,0326), в ходе 2-го разница составила уже 1,5 мес (p=0,0091), 2,36 мес - через 3 года (p=0,005) и 3,28 мес - через 4 года (p=0,0074) [22]. Таким образом, при неболь- ших различиях на 1-м году наблюдения преимущества от ипилимумаба продолжают нарастать за счет лучшей вы- живаемости и отсутствия необходимости проводить симптоматическое лечение. Важно отметить, что далеко не у всех пациентов, кото- рые пережили 3-, 4- или 5-летний рубеж, был достигнут полный объективный ответ на лечение. У части из этих больных сохранялись изменения по данным инструмен- тальных методов исследования. Подобные наблюдения лишний раз демонстрируют нам, что существующие ин- струментальные методы (компьютерная, позитронно- эмиссионная, магнитно-резонансная томография, ульт- развуковое исследование) не всегда помогают выделить пациентов, которые получают пользу от лечения [23]. В то же время биопсия сохраняющихся опухолевых очагов может продемонстрировать некротические массы, окруженные иммунным инфильтратом, и отсутствие жиз- неспособной опухоли, однако морфологическое иссле- дование глубоко расположенных очагов может быть со- пряжено с большим риском для пациента. Поскольку в на- стоящий момент все имеющиеся возможности оценки эффекта весьма ограничены, поиск новых маркеров успе- ха лечения, предикторов ответа на лечение и мониторин- га за состоянием пациента после окончания курса лече- ния является чрезвычайно важной задачей, возникшей перед современными онкоиммунологами. Еще одной особенностью этого препарата было вы- явление преимущества над препаратом сравнения во всех клинических группах: среди пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы, пациентов с метастазами во внутренние органы и метастазами в головной мозг [16]. Однако это преимущество наблюдалось только у тех па- циентов, у которых удалось добиться стабилизации или ответа на лечение, пациенты с прогрессированием забо- левания не испытывали преимуществ от лечения ипили- мумабом (за исключением подгруппы пациентов, у кото- рых ответ на лечение или стабилизация возникали позд- нее). С учетом высокой стоимости лечения, широкого спектра нежелательных явлений поиск биомаркеров для выявления целевой группы пациентов, которые в наи- большей степени будут получать преимущества от имму- нотерапии ипилимумабом, - на сегодня еще одна из наи- более актуальных задач иммуноонкологии. К настоящему времени проведены многочисленные ис- следования по выявлению биомаркеров. Среди прочего исследовали уровень С-реактивного белка (связи не обна- ружено) [24], уровень эозинофилов и абсолютное число лимфоцитов (повышение уровня лимфоцитов может быть связано с ответом на лечение) [25], уровень ICOS+ лимфоцитов [26]. В одной из последних эксперименталь- ных работ исследовательской группы из Нью-Йорка была показана отчетливая ингибирующая роль индолеамин- 2,3-диоксигеназы в эффективности блокирования CTLA-4 [27]. Данный фермент, экспрессируемый АПК или опухо- лью, участвует в разрушении некоторых аминокислот, в частности триптофана, дефицит которого, с одной сто- роны, и наличие продуктов распада (кинуренинов) - с другой, может приводить к возникновению клона регуля- торных Т-лимфоцитов, а не цитотоксических [28]. При- менение анти-CTLA-4 в комбинации с препаратами, сни- жающими активность индолеамин-2,3-диоксигеназы (среди которых следует отметить ингибиторы цикло- оксигеназы-2), может повысить эффективность примене- ния ипилимумаба. Особенности механизма действия приводят к совер- шенно особенному профилю токсичности у данного препарата. Его главной отличительной чертой является наличие так называемых иммуноопосредованных по- бочных реакций, среди которых преобладают ауто- иммунный дерматит, колит, гепатит, гипофизит (с клиникой питуитарной недостаточности), адреналит и т.д. Разработаны достаточно эффективные способы выявле- ния таких осложнений и способы борьбы с ними. Боль- шинство побочных реакций возникает во время прове- дения индукционной фазы лечения (0-12-я неделя), и даже при развитии побочных реакций 3-4-й степени тяжести в большинстве случаев они обратимы [29]. Ос- новными способами лечения является отмена ипилиму- маба, симптоматическая терапия и назначение глюко- кортикостероидов. Тем не менее частота тяжелых (3-4-й степени по СТСАЕ v 3.0) нежелательных явлений на фо- не применения ипилимумаба по данным Hodi и соавт. составляет 37-39% (3-я степень) и 6-9% (4-я степень) [16, 29]. При лечении больных в условиях реальной клиниче- ской практики онкологам следует быть подготовленны- ми к разнообразным потенциальным побочным реак- циям. Понимание связи побочной реакции с иммунным механизмом действия и своевременное лечение помогут предотвратить наиболее грозные и печальные послед- ствия. Будущие направления Таким образом, именно с появлением анти-CTLA-4, ипилимумаба, в реальной жизни появляются больные диссеминированной меланомой, которые живут более 5 лет, а доля этих больных по данным клинических иссле- дований и программы расширенного доступа к препарату можетдостигать20%. Обнадеживающие результаты демонстрируют ингиби- торы «контрольных точек иммунитета» - новые таргет- ные иммуномодуляторы моноклональные антитела анти- PD-1 (лабролизумаб и ниволумаб уже продемонстрирова- ли очень яркие результаты в исследованиях II фазы) [30, 31] и анти-PD-L1 (MPDL3280A) [32]. Комбинация ипи- лимумаба и ниволумаба демонстрирует впечатляющие результаты (частота объективных ответов на лечение до- стигает 40%, клиническая польза от применения препара- тов - 65%) у больных диссеминированной меланомой, ранее получавших лечение [31]. Опубликованы результаты небольшого исследования II фазы, в котором изучали комбинацию GM-CSF и ипили- мумаба, которые кажутся обнадеживающими, хотя следу- ет принимать во внимание все ограничения данного ис- следования [33]. В исследование с анти-KIR (BMS-986015) в комбинации с ипилимумабом в настоящее время продолжается набор пациентов, препарат BMS-663513 (анти-CD137) также на пороге начала клинических исследований. Оба эти пре- парата также могут избирательно вмешиваться в тонкие иммунные механизмы и повышать способности иммун- ной системы элиминировать опухолевые клетки [34, 35]. Интересна перспектива комбинирования блокаторов контрольных точек иммунитета и клеточной терапии. По данным S.Rosenberg из Национального института рака (США), применение адоптивного переноса Т-лимфоци- тов у больных диссеминированной меланомой, получив- ших ранее лечение ипилимумабом, сопровождается 5-летней выживаемостью на уровне 44% [36], тем не менее эти данные требуют проверки в более крупных рандоми- зированных исследованиях III фазы. Заключение Иммуноонкология в настоящее время достигла осязаемых успехов, которые с каждым годом будут приближать нас к заветной цели - эрадикации опухолевых клеток. Ипилимумаб - иммунотерапевтический препарат, в на- стоящее время зарегистрированный для лечения метаста- тической меланомы кожи в 1-й и последующих линиях терапии в США и ряде стран Европы в дозе 3 мг/кг внутри- венно каждый 21-й день. Курс лечения составляет 4 введе- ния. Выбор оптимального режима дозирования все еще не завершен. В настоящее время нет биомаркеров, которые бы пред- сказывали эффективность ипилимумамба (мутации в опухоли, экспрессия поверхностных рецепторов лимфоци- тов и т.д.), что означает, что препарат показан к примене- нию у всех больных диссеминированной меланомой, не имеющих противопоказаний к иммунотерапии. Несмотря на то что частота полных ответов на лечение составляет 0,6%, ОВ больных со стабилизацией или ча- стичным ответом на лечение может составлять более 4 лет. Наиболее частыми побочными реакциями при приме- нении ипилимумаба являются сыпь, диарея (колиты), по- ражение желез внутренней секреции, гепатиты, механизм которых носит иммунный характер. Данные явления обычно проходят самостоятельно, но иногда могут быть жизнеугрожающими и требуют интенсивного лечения в условиях специализированных стационаров.
×

References

  1. Coley W.B. The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc R Soc Med 1910; 3 (Surg Sect): 1-48.
  2. Villasor R.P, Fetalino M.S, Ramirez A.T. The Clinical Use of Bcg Vaccine in Stimulating Host Resistance to Cancer. Philipp J Surg Surg Spec 1963; 18: 85-93.
  3. Robinson M.R. BCG in the management of superficial bladder cancer. Prog Clin Biol Res 1985; 185B: 161-6.
  4. Burnet M. Cancer; a biological approach. I. The processes of control. Br Med J 1957; 1 (5022): 779-86.
  5. Dunn G.P et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002; 3 (11): 991-8.
  6. Vesely M.D, Schreiber R.D. Cancer immunoediting: antigens, mechanisms, and implications to cancer immunotherapy. Ann N Y Acad Sci 2013; 1284: 1-5.
  7. Dariavach P et al. Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains. Eur J Immunol 1988; 18 (12): 1901-5.
  8. Ott P.A, Hodi F.S, Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res 2013; 19 (19): 5300-9.
  9. Matzinger P. An innate sense of danger. Ann N Y Acad Sci 2002; 961: 341-2.
  10. Ribas A, Butterfield L.H, Economou J.S. Genetic immunotherapy for cancer. Oncologist 2000; 5 (2): 87-98.
  11. Van Wijk F et al. The CD28/CTLA-4-B7 signaling pathway is involved in both allergic sensitization and tolerance induction to orally administered peanut proteins. J Immunol 2007; 178 (11): 6894-900.
  12. Reuben J.M et al. Biologic and immunomodulatory events after CTLA-4 blockade with ticilimumab in patients with advanced malignant melanoma. Cancer 2006; 106 (11): 2437-44.
  13. Ribas A et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard - of - care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2013; 31 (5): 616-22.
  14. Pfizer stops Ph III trial of single - agent tremelimumab in advanced melanoma. 07.04.2008; 24.11.2013. Available from: http://www.thepharmaletter.com/article/pfizer-stops-ph-iii-trial-of-single-agent-tremeli- mumab-in-advanced-melanoma.
  15. Wilson K.S, Kotb R. Is tremelimumab beneficial in advanced melanoma? J Clin Oncol 2013. 31 (22): 2835-6.
  16. Hodi F.S et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363 (8): 711-23.
  17. Robert C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2517-26.
  18. Wolchok J.D et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune - related response criteria. Clin Cancer Res 2009; 15 (23): 7412-20.
  19. Mc Dermott D et al. Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase III trial (MDX010-20). Ann Oncol 2013; 24 (10): 2694-8.
  20. Maio M. Survival amalysis with 5 years of follow up in phase III study of ipilimumab and dacarbazine in metastatic melanoma: ESMO oral presentation 3704. Eur J Cancer 2013.
  21. Wolchok J.D et al. Four - year survival rates for patients with metastatic melanoma who received ipilimumab in phase II clinical trials. Ann Oncol 2013; 24 (8): 2174-80.
  22. Sherrill B et al. Q-TWiST analysis comparing ipilimumab/dacarbazine vs placebo/dacarbazine for patients with stage III/IV melanoma. Br J Cancer 2013; 109 (1): 8-13.
  23. Gilardi L et al. Ipilimumab-Induced Immunomediated Adverse Events: Possible Pitfalls in 18F-FDG PET/CT Interpretation. Clin Nucl Med 2013.
  24. Kaehler K.C et al. Update on immunologic therapy with anti-CTLA-4 antibodies in melanoma: identification of clinical and biological response patterns, immune - related adverse events, and their management. Semin Oncol 2010; 37 (5): 485-98.
  25. Delyon J et al. Experience in daily practice with ipilimumab for the treatment of patients with metastatic melanoma: an early increase in lymphocyte and eosinophil counts is associated with improved survival. Ann Oncol 2013; 24 (6): 1697-703.
  26. Di Giacomo A.M et al. Long - term survival and immunological parameters in metastatic melanoma patients who responded to ipilimumab 10 mg/kg within an expanded access programme. Cancer Immunol Immunother 2013; 62 (6): 1021-8.
  27. Holmgaard R.B et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4. J Exp Med 2013; 210 (7): 1389-402.
  28. Mellor A.L, Munn D.H. Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes. Nat Rev Immunol 2008; 8 (1): 74-80.
  29. Weber J.S et al. Patterns of onset and resolution of immune - related adverse events of special interest with ipilimumab: detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer 2013; 119 (9): 1675-82.
  30. Hamid O et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti - PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369 (2): 134-44.
  31. Wolchok J.D et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369 (2): 122-33.
  32. Hodi F.S, Powels T, Cassier P. Clinical activity, safety and biomarkers of PD-L1 blockade in non - small cell lung cancer (NSCLC). Additional analyses from a clinical study of the engineered antibody MPDL3280A (anti- PDL1). Ann Oncol: p. Poster 879 ESMO 2013.
  33. GM-CSF/Ipilimumab combination extends melanoma survival. Cancer Discov 2013; 3 (7): OF6.
  34. Rosenblatt J et al. PD-1 blockade by CT-011, anti-PD-1 antibody, enhances ex vivo T-cell responses to autologous dendritic cell/myeloma fusion vaccine. J Immunother 2011; 34 (5): 409-18.
  35. Wehler T.C et al. Targeting the activation - induced antigen CD137 can selectively deplete alloreactive T cells from antileukemic and antitumor donor T-cell lines. Blood 2007; 109 (1): 365-73.
  36. Rosenberg S.A et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res 2011; 17 (13): 4550-7.

Copyright (c) 2014 Samoilenko I.V., Kharkevich G.U., Demidov L.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies