Overcoming immunological tolerance is a way of treating malignant tumors: new perspectives

Full Text

Введение Роль иммунной системы в контроле над процессами канцерогенеза обсуждается с начала XX в. Представления о противоопухолевом иммунитете за прошедшее столетие эволюционировали от попыток неспецифической стиму- ляции бактериальными токсинами [1-3], построения тео- рии иммунологического надзора [4] и иммунологического редактирования [5, 6] до открытия важных подробностей протекания иммунологических реакций на рубеже 1980 и 1990-х годов [7], что привело к созданию молекул, способ- ных оказывать предсказуемое и сильное влияние на ход этих реакций, и еще на несколько шагов приблизило нас к возможности управления иммунитетом. В отличие от цитотоксических режимов, направленных на подавление биологических процессов (синтез ДНК, белка, расхождение делящихся клеток) в значительной мере без определенной специфичности, иммунотерапев- тические подходы обещали мягкое селективное устране- ние опухолевых клеток без ощутимого вреда для здоро- вых, неопухолевых клеток. К настоящему времени в арсенале практикующих онко- логов Европы и США появились новые весьма эффектив- ные лекарственные препараты, способные целенаправ- ленно воздействовать на иммунную систему. В ближай- шем будущем они появятся и в России. В настоящем обзоре литературы мы постарались объ- единить современные представления о механизмах про- тивоопухолевого иммунитета, роли одного из классов но- вых иммуномодуляторов - блокаторов иммунных регуля- торных молекул цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CT- LA-4) и изложить их максимально доступно для практи- кующих онкологов. Современные представления о функционировании противоопухолевого иммунитета Представления о генерации противоопухолевого иммунного ответа в клинических исследованиях и на живот- ных моделях за последнее десятилетие были существенно уточнены. В этом обзоре мы остановимся на основных моментах, критически важных для понимания точек при- ложения новых лекарственных средств. С учетом того, что данный процесс наилучшим образом изучен для ме- ланомы кожи, мы используем для дальнейшей иллюстра- ции взаимодействия между опухолью и иммунной систе- мой именно эту модель. В данном процессе участвуют несколько ключевых иг- роков: опухолевые клетки, АПК (дендритные клетки - ДК), Т-клетки. При этом происходит 2 типа взаимодействия: ДК поглощают опухолевые клетки (либо продукты их жизнедеятельности), перерабатывают их (это называется «процессинг антигенов») и фрагменты опухолевых бел- ков, соединенных со специальной молекулой, которая на- зывается главным комплексом гистосовместимости (ma- jor histocompatibility complex - МНС) класса II, а затем представляют на поверхности своей мембраны в окруже- нии других молекул (презентация антигена). Это окруже- ние, как мы увидим, сыграет ключевую роль в развитии последующих событий. Захват антигенов, их процессинг и представление (пре- зентация) занимают определенное время и происходят в разных анатомических частях организма (рис. 1). Захват антигенов происходит в той части, где присутствует их ис- точник, т.е. для меланомы кожи этот процесс начинают ре- зидентные ДК кожи (клетки Лангерганса). По мере захвата Рис. 1. «Театр военных действий» на иммуноонкологическом фронте: информацию об ОАА получают резидентные ДК (в коже - клетки Лангерганса), которые далее мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где обучают «неопытных солдат» - наивные (ранее не встречавшиеся с антигеном) Т-лимфоциты. Обученные лимфоциты должны находить и уничтожать клетки, содержащие антиген. С кровотоком обученные лимфоциты попадают в опухоль и уничтожают ее. Однако у опухоли есть средства защиты: она мо- жет выделять цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и т.д.), которые не позволят ДК представить ее антигены как чужие. Лимфоцит будет распозна- вать их как норму и не будет уничтожать опухоль. Преодолеть эти средства защиты можно при помощи культивирования ДК с ОАА ex vivo (приготовление ДК-вакцин), введения ОАА в комбинации с адъювантом (пептидные и другие вакцины) или введения блокато- ров некоторых регуляторных молекул: CTLA-4 или агонистов CD28. Второй этап защиты опухоли состоит в выделении лигандов к ре- цепторам лимфоцита PD-1, активация которого приводит к анер- гии и апоптозу лимфоцита. В этом случае уже «обученные солда- ты» погибают «на линии фронта». Блокирование молекул PD-1 на лимфоцитах или лигандов к PD-1 позволяет сохранить активность лимфоцитов в опухоли и добиться противоопухолевого эффекта. Аналогичным эффектом может обладать введение активирован- ных ex vivo TILs, лимфоцитов с CARs или с модифицированными TCR. Вероятно, воздействие высоких доз цитокинов (ИЛ-2) также повышает жизнеспособность TILs, а воздействие интерферонов 1-го типа повышает доступность опухоли для атаки (за счет, напри- мер, повышения экспрессии главного комплекса гистосовместимо- сти). По P.Ott и соавт. с изменениями [8]. Рис. 2. Т-лимфоцит находится под действием множества регу- лирующих сигналов, причем тормозных сигналов приблизи- тельно в 2 раза больше, чем активирующих (по P.Ott и соавт. [8]). Примечание. TILs - tumor-infiltrating lymphocytes, опухольинфильтри- рующие лимфоциты; CARs - chimeric antigen receptor, химерные ан- тигенные рецепторы; ДК-вакцины - вакцины на основе ДК; ВВЭ - венулы с высоким эндотелием. антигена в ДК начинают происходить процессы, которые называют созреванием: ДК несколько меняют свою морфо- логию, также меняется экспрессия некоторых поверхност- ных маркеров и начинается их передвижение - миграция - из кожи в регионарные лимфатические узлы. Лимфатические узлы - это и есть тот самый орган, в ко- тором происходит таинство формирования иммунного от- вета, когда наивные и неактивные клетки иммунной систе- мы (Т- и В-клетки) превращаются в действующих киллеров или в клетки, производящие «волшебные пули» - антитела. Этот процесс называется праймингом: ДК приносит в лимфатический узел информацию о чужеродном объекте по афферентным лимфатическим протокам. Наивные Т-лимфоциты проникают в лимфатический узел через кровеносное русло (через венулы с высоким эндотелием). Их взаимодействие происходит в Т-зависимой зоне. При взаимодействии формируется так называемый иммуноло- гический синапс: иначе говоря, Т-клеточный рецептор (T-cell receptor - TCR) распознает MHC-I + антиген. Лим- фоциты с наиболее точно подходящим TCR должны полу- чить подкрепляющий сигнал для размножения (формиро- вания клона лимфоцитов с наиболее подходящим TCR). Наивные CD8+ Т-клетки, покинувшие тимус, должны встретиться с антигеном, связанным с молекулой HLA I класса, которому комплементарен их TCR («сигнал 1»). Если эта встреча произойдет с клеткой, не продуцирую- щей дополнительных костимулирующих молекул, то активации CD8+-лимфоцита не произойдет. Напротив, мо- жет наступить его анергия или даже делеция данного кло- на, что неизбежно приведет к иммунологической толе- рантности. Но если антиген экспонируется на поверхно- сти антигенпрезентирующих клеток (АПК), которые ак- тивно экспрессируют костимулирующие молекулы и ци- токины («сигнал 2»), то CD8+-лимфоцит активируется, на- чинается экспансия этого клона клеток. Причем при лю- бой повторной встрече активированного лимфоцита с ан- тигеном «сигнал 2» - костимулирующие молекулы и цито- кины - уже не нужен: клетка, несущая на своей поверхно- сти антиген, будет уничтожена. Иногда секрецию цитоки- нов ДК, в частности интерлейкином (ИЛ)-12, называют «сигналом 3», который позволяет сделать окончательный выбор пути дальнейшей дифференцировки Т-клетки [9]. «Сигнал 2», таким образом, является чрезвычайно важ- ным моментом в возникновении иммунного ответа. Счи- тается, что одним из механизмов ускользания опухоли от иммунного ответа является представление антигенов в отсутствие «сигнала 2». Источником стимулирующих цитокинов для активации CD8+-лимфоцитов и превращения их в цитотоксические лимфоциты (Cytotoxic T-cell - CTL) являются АПК и CD4+-лимфоциты (Т-хелперы, Th). По некоторым данным Т-хелперы оказываются не просто полезными, а необхо- димыми для активации цитотоксического иммунного от- вета. Т-хелперы распознают антиген, связанный с HLA II класса, также при помощи TCR [10]. При этом образуется так называемый «иммунологический синапс» - комплекс, в состав которого входят несколько молекул HLA, молекул адгезии (например, ICAM-1) и костимулирующие молеку- лы. Если связывание произошло с достаточным аффини- тетом, а комплексы HLA-пептид присутствуют в достаточ- ном количестве, то CD4+-клетка активируется. Это в свою очередь приводит к активации АПК посредством выделе- ния CD40-лиганда Т-хелпером и взаимодействия этого ли- ганда с CD40-рецептором на АПК. Другой подобной парой могут служить TRANCE (на CD4+) и TRANCE-рецептор, по- другому называемый RANK (на АПК). Активация АПК приводит к увеличению способности этих клеток активировать наивные Т-клетки. Т-хелперы на- чинают продуцировать активирующие (тип 1, Th1) или ин- гибирующие (тип 2, Th2) клеточный иммунный ответ цитокины. АПК также начинают выделять цитокины того же спектра, что и Т-хелперы. Таким образом, формируется мик- роокружение, в котором происходит активация CD8+-кле- ток или же их ингибирование. Цитокиновый профиль 1-го типа включает в себя интерферон-γ, ИЛ-2, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), кроме того, АПК секретируют и ИЛ-12. Считается, что именно секреция ИЛ-12 ДК обеспечивает дифференцировку Т-клеток по 1-му типу. Второй тип цито- кинов включает в себя ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, трансформирую- щий ростовой фактор β и др. Цитокины 2-го типа приводят к развитию толерантности CD8+-клеток к антигену, пред- ставляемому в таких условиях, но считается, что эти цитоки- ны стимулируют гуморальный иммунный ответ. АПК посредством экспрессии костимулирующих моле- кул В7.1 и В7.2 (CD80 и CD86 соответственно) регулируют активность Т-клеток. Эти молекулы распознаются рецеп- тором (CD28) на Т-клетках (и на хелперах, и на цитоток- сических клетках). Благодаря этому усиливается актива- ция Т-клетки. Но по мере нарастания активности Т-клет- ки снижается экспрессия CD28 на поверхности и в то же время увеличивается экспрессия антигена CTLA-4, кото- рый с гораздо большим аффинитетом связывается с В7 и способствует инактивации Т-клетки. CTLA-4 постоянно экспрессируется только на CD4+CD25+ регуляторных клетках, в то время как на активированных Т-клетках его экспрессия подвергается индукции [11]. Молекулы, экспрессируемые на поверхности иммун- ных клеток (лимфоцитов), такие как CTLA-4, CD28, PD-1, ICOS, CD40, OX40, способные управлять развитием им- мунной реакции (т.е. стимулировать ее или, наоборот, тормозить), в англоязычной литературе все чаще назы- вают immune checkpoints - контрольные сигналы имму- нитета (рис. 2). В настоящее время появляются селективные ингибито- ры или активаторы данных молекул, и современная имму- ноонкология становится все ближе к управлению иммун- ными реакциями в клинических условиях. В данном обзо- ре мы остановимся на результатах клинических исследо- ваний блокаторов CTLA-4. Блокаторы анти-CTLA-4 К настоящему моменту изучено 2 препарата, которые блокируют рецептор CTLA-4: тремелимумаб (также извест- ный как тицилимумаб и CP-675,206) [12] и ипилимумаб. Оба препарата представляют собой человеческие мо- ноклональные антитела: ипилимумаб - иммуноглобулин G1 каппа, тремелимумаб - иммуноглобулин G2. Механизм действия этих препаратов связан с блокированием рецеп- торов CTLA-4. Наиболее сложным вопросом на сегодня остается вопрос, на каких же именно клетках происходит блокирование данного рецептора: на Т-лимфоцитах, ко- торые впервые «знакомятся» с антигеном, или же на регу- ляторных Т-клетках, которые способны вызывать разви- тие иммунной толерантности и препятствовать работе цитотоксических эффекторных Т-клеток. В настоящее время наиболее широко принято первое объяснение механизма действия препарата (рис. 3). CTLA-4, как и TCR, являются естественно возникшими регуляторами иммунного ответа. Считается, что роль CT- LA-4 состоит в предупреждении аутоиммунных заболева- ний. CTLA-4 экспрессируется на активированных Т-клет- ках и Т-хелперах и подавляет активацию и пролифера- цию Т-клеток. Блокада рецептора CTLA-4 может сдержи- вать подавление активации и пролиферации Т-клеток, а потенциально может увеличивать способность Т-клеток к уничтожению ими опухоли. С другой стороны, стимуля- ция данного рецептора может, напротив, тормозить раз- витие иммунной (в частности, аутоиммунной) реакции. И активирующие препараты также уже изобретены и ис- пользуются в ревматологии (абатацепт). Одним из первых препаратов - блокаторов CTLA-4, ко- торый начал трудный путь клинических исследований, стал тремелимумаб. К сожалению, особенности дизайна исследования III фа- зы не позволили выявить потенциальные преимущества Рис. 3. Механизм действия ипилимумаба заключается в блоки- ровании естественного тормоза иммунных реакций - молекулы CTLA-4 (по материалам https://www.hcp.yervoy.com). Рис. 4. Общая выживаемость больных в исследовании MDX010-20 [16]. Выживаемость Ипилимумаб + gp100 (n=403) Ипилимумаб + плацебо (n=137) gp100 + плацебо (n=136) 1 год, % 44 46 25 2 года, % 22 24 14 Медиана ОВ (мес) 10,0 10,1 6,4 95% ДИ 8,5-11,5 8,0-13,8 5,5-8,7 Примечание. ОР - отношение рисков. этого препарата - исследование было прекращено до- срочно в 2008 г. из-за отсутствий преимущества исследуе- мого препарата над стандартной химиотерапией [13, 14]. Особенностью дизайна исследования III фазы было введе- ние препарата 1 раз в 12 нед в дозе 15 мг/кг, при этом боль- шинство случаев прогрессирования заболевания развива- лись как раз в эти 12 нед. Таким образом, более 1/2 боль- ных в данном исследовании получили не более 1 введения исследуемого препарата, в то время как период полувыве- дения тремелимумаба составляет около 25 дней [15]. Однако уже в 2010 г. в научном мире онкологии случи- лась сенсация: впервые препарат, который не оказывает непосредственного воздействия на опухоль, а действует лишь на звенья иммунной системы, показал свою эффек- тивность в клиническом исследовании III фазы MDX010- 20 [16], этот препарат был назван «ипилимумаб». В данном исследовании принимали участие больные диссеминированной меланомой, не ответившие хотя бы на один вариант стандартного лечения, при этом в иссле- дование также были включены больные с метастазами в головной мозг. Дизайн данного исследования подразуме- вал распределение больных на 3 группы в соотношении 3:1:1 (ипилимумаб + вакцина gp100 - 403 больных, ипи- лимумаб + плацебо - 137 больных, плацебо + вакцина gp100 - 136 больных), общее число больных составило 676 человек. Оказалось, что ипилимумаб достоверно увеличивал об- щую выживаемость (ОВ) по сравнению с вакциной. Ме- диана ОВ составила 10,0 мес (95% доверительный интер- вал - ДИ 8,5-11,5 мес) в группе ипилимумаб + gp100, 6,4 мес (95% ДИ 5,5-8,7 мес) - в группе gp100 + плацебо и 10,1 мес (95% ДИ от 8,0-13,8 мес) - в группе ипилимумаб Сравнение между критериями оценки эффекта (критерии ВОЗ и критерии иммуноопосредованного ответа на лечение) [18] Критерии ВОЗ Иммуноопосредованные критерии ответа на лечение Новые измеряемые очаги (т.е. ≥5×5 мм) Всегда означают прогрессирование болезни Включаются в общую оценку распространенности опухоли Новые неизмеряемые очаги (т.е. <5×5 мм) Всегда означают прогрессирование болезни Не обязательно означают прогрессирование, но исключают иммуноопосредованный ПО Нецелевые очаги Изменения учитывают при определении наилучшего ответа на лечение (ПО, ЧО, Ст и Пр) Учитываются при определении иммуноопосредованного ПО (необходимо полное исчезновение нецелевых очагов) ПО Исчезновение всех очагов при 2 последовательных исследованиях с интервалом не менее 4 нед Исчезновение всех очагов при2 последовательных исследованиях с интервалом не менее 4 нед ЧО Уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех це- левых очагов на 50% и более по сравнению с исходным показателем при проведении исследований с интервалом не менее 4 нед при отсутствии новых очагов или очевидного прогрессирования по нецелевым очагам Уменьшение распространенности опухоли на 50% и более по сравнению с исходным показателем при проведении исследований с интервалом не менее 4 нед Ст Уменьшение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов по сравнению с исходным показателем менее чем на 50%, при этом увеличение не более чем на 25% по сравнению с наименьшим показателем при отсутствии новых очагов или очевидного прогрессирования по нецелевым очагам Уменьшение распространенности опухоли по сравнению с исходным показателем менеечем на 50%, при этом увеличение не более чем на 25% по сравнению с наименьшим показателем Пр Увеличение суммы произведений перпендикулярных диаметров всех целевых очагов по сравнению с наименьшим показателем не менее чем на 25%, и/или очевидное прогрессирование по нецелевым очагам, и/или появление новых опухолевых очагов (в любой момент времени) Увеличение распространенности опухоли по сравнению с наименьшим показателем не менее чем на 25% при проведении исследований с интервалом не менее 4 нед Примечание. ПО - полный ответ, ЧО - частичный ответ, Ст - стабилизация, Пр - прогрессирование. + плацебо. Различия между группами, получавшими ипи- лимумаб, не были достигнуты. Таким образом, эффект данного препарата не усиливался при добавлении вакци- ны gp100 [16] (рис. 4). Тем не менее гипотеза, которая была положена в основу данного исследования, заслуживает самого пристального внимания: комбинация ипилимумаба и вакцины должна была стать эффективным вариантом лечения больных меланомой, поскольку ипилимумаб устранял препятствия для развития иммунной системы, тормозные сигналы, ко- торые возникают при прайминге лимфоцитов, а вакцина должна была направить иммунный ответ по противоопу- холевому пути. Однако оказалось, что gp100 не усиливает клинический эффект ипилимумаба, а сведения об имму- нологическом мониторинге в данном исследовании не представлены. Тем не менее, по всей видимости, воздействие такого мощного иммуномодулятора, как анти-CTLA-4, позволило иммунной системе эффективно распознавать разнооб- разные и уникальные для каждого больного опухолеассо- циированные антигены (ОАА), на фоне чего вклад проти- воопухолевой вакцины gp100 в качестве источника анти- генов может оказаться весьма незначительным. В 2011 г. были доложены результаты исследования III фазы, в котором сравнивали эффективность комбина- ции дакарбазина (DTIC) и ипилимумаба с комбинацией DTIC и плацебо [17]. Оказалось, что добавление ипилиму- маба приводит к увеличению ОВ (медиана 11,2 мес по сравнению с 9,1 мес в группе DTIC и плацебо). Кроме того, медиана длительности ответов на лечение в группе ипи- лимумаб + DTIC более чем в 2 раза превосходила таковую в группе DTIC + плацебо. Чрезвычайно важная и интересная особенность этого лекарства - профиль ответов на лечение: как правило, от- веты на лечение не развиваются быстро. Более того, заре- гистрированный в настоящее время к применению режим (3 мг/кг, 4 введения с интервалом в 21 день) приблизитель- но у 1/3 больных приводит к возникновению объективно- го ответа на лечение или стабилизации болезни по класси- ческим критериям Всемирной организации здравоохра- нения (ВОЗ) или RECIST 1.0 [18], в то время как частота пол- ных ответов на лечение у больных, получавших лечение ипилимумабом, не превышает 0,6% (3 из 540 больных) [16]. Тем не менее у части пациентов (приблизительно у 14%) через некоторое время наблюдается уменьшение опухолевых узлов или длительная стабилизация после изначально недвусмысленных признаков прогрессирования, при этом ОВ таких больных приблизительно такая же, как и у больных с ответом на лечение [18]. Подобные наблюдения, по всей видимости, вытекают из особенно- стей механизма действия: сам препарат не обладает пря- мым противоопухолевым эффектом, т.е. для сокращения размеров опухолевых очагов требуется время. С другой стороны, увеличение линейных размеров опухолевых очагов может оказаться следствием инфильтрации им- мунными клетками, в то время как жизнеспособных опу- холевых клеток в таком очаге не обнаруживается [18]. В связи с этими особенностями Wolchok и соавт. пред- ложили новые критерии эффекта иммунологических препаратов, в частности ипилимумаба [18] (см. таблицу). Несмотря на то что критерии для оценки иммуноопо- средованного эффекта кажутся довольно сложными и вряд ли будут применяться в рутинной клинической прак- тике при назначении анти-CTLA-4, следует понимать, что привычное для онкологов восприятие эффективности препарата, основанное на многолетнем опыте работы с цитостатиками, не может быть перенесено на иммуноте- рапевтические препараты. Назначение иммунотерапии анти-CTLA-4 может сопровождаться «объективным» уве- личением опухолевых очагов при первой оценке эффек- та, которое далее может смениться ответом на лечение или длительной стабилизацией (без какого-либо поддер- живающего лечения). Еще одним важным следствием иммунного механизма действия препарата является длительность ответов на лечение и стабилизаций, сопряженных с лучшей выжи- ваемостью. Так, в обновленном анализе выживаемости больных, принимавших участие в исследовании MDX010-20, Mc- Dermott и соавт. отмечают, что ОВ на уровне приблизи- тельно 25% сохраняется на 2 и 3-м году периода наблюде- ния и практически не снижается от 2 к 3-му году [19]. Ана- логичные сведения были представлены на ESMO 2013 Maio и соавт., которые продемонстрировали, что в иссле- довании CA184-024 3-, 4- и 5-летняя выживаемость в груп- пе ипилимумаб + DTIC сохраняется приблизительно на одном уровне: 21,3, 19,1 и 18,2% соответственно. При этом преимущество над монотерапией DTIC сохраняется при- близительно на одном и том же уровне (9-11%) [20]. Wol- chock и соавт. приводят данные о 4-летней выживаемости (13,8-28,4%) [21]. В дополнительном анализе данных протокола CA184- 024 было показано, что продолжительность жизни с уче- том качества жизни без симптомов заболевания или токсичности лечения в ходе 1-го года наблюдения на 0,5 мес была лучше у больных, получавших ипилимумаб (p=0,0326), в ходе 2-го разница составила уже 1,5 мес (p=0,0091), 2,36 мес - через 3 года (p=0,005) и 3,28 мес - через 4 года (p=0,0074) [22]. Таким образом, при неболь- ших различиях на 1-м году наблюдения преимущества от ипилимумаба продолжают нарастать за счет лучшей вы- живаемости и отсутствия необходимости проводить симптоматическое лечение. Важно отметить, что далеко не у всех пациентов, кото- рые пережили 3-, 4- или 5-летний рубеж, был достигнут полный объективный ответ на лечение. У части из этих больных сохранялись изменения по данным инструмен- тальных методов исследования. Подобные наблюдения лишний раз демонстрируют нам, что существующие ин- струментальные методы (компьютерная, позитронно- эмиссионная, магнитно-резонансная томография, ульт- развуковое исследование) не всегда помогают выделить пациентов, которые получают пользу от лечения [23]. В то же время биопсия сохраняющихся опухолевых очагов может продемонстрировать некротические массы, окруженные иммунным инфильтратом, и отсутствие жиз- неспособной опухоли, однако морфологическое иссле- дование глубоко расположенных очагов может быть со- пряжено с большим риском для пациента. Поскольку в на- стоящий момент все имеющиеся возможности оценки эффекта весьма ограничены, поиск новых маркеров успе- ха лечения, предикторов ответа на лечение и мониторин- га за состоянием пациента после окончания курса лече- ния является чрезвычайно важной задачей, возникшей перед современными онкоиммунологами. Еще одной особенностью этого препарата было вы- явление преимущества над препаратом сравнения во всех клинических группах: среди пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы, пациентов с метастазами во внутренние органы и метастазами в головной мозг [16]. Однако это преимущество наблюдалось только у тех па- циентов, у которых удалось добиться стабилизации или ответа на лечение, пациенты с прогрессированием забо- левания не испытывали преимуществ от лечения ипили- мумабом (за исключением подгруппы пациентов, у кото- рых ответ на лечение или стабилизация возникали позд- нее). С учетом высокой стоимости лечения, широкого спектра нежелательных явлений поиск биомаркеров для выявления целевой группы пациентов, которые в наи- большей степени будут получать преимущества от имму- нотерапии ипилимумабом, - на сегодня еще одна из наи- более актуальных задач иммуноонкологии. К настоящему времени проведены многочисленные ис- следования по выявлению биомаркеров. Среди прочего исследовали уровень С-реактивного белка (связи не обна- ружено) [24], уровень эозинофилов и абсолютное число лимфоцитов (повышение уровня лимфоцитов может быть связано с ответом на лечение) [25], уровень ICOS+ лимфоцитов [26]. В одной из последних эксперименталь- ных работ исследовательской группы из Нью-Йорка была показана отчетливая ингибирующая роль индолеамин- 2,3-диоксигеназы в эффективности блокирования CTLA-4 [27]. Данный фермент, экспрессируемый АПК или опухо- лью, участвует в разрушении некоторых аминокислот, в частности триптофана, дефицит которого, с одной сто- роны, и наличие продуктов распада (кинуренинов) - с другой, может приводить к возникновению клона регуля- торных Т-лимфоцитов, а не цитотоксических [28]. При- менение анти-CTLA-4 в комбинации с препаратами, сни- жающими активность индолеамин-2,3-диоксигеназы (среди которых следует отметить ингибиторы цикло- оксигеназы-2), может повысить эффективность примене- ния ипилимумаба. Особенности механизма действия приводят к совер- шенно особенному профилю токсичности у данного препарата. Его главной отличительной чертой является наличие так называемых иммуноопосредованных по- бочных реакций, среди которых преобладают ауто- иммунный дерматит, колит, гепатит, гипофизит (с клиникой питуитарной недостаточности), адреналит и т.д. Разработаны достаточно эффективные способы выявле- ния таких осложнений и способы борьбы с ними. Боль- шинство побочных реакций возникает во время прове- дения индукционной фазы лечения (0-12-я неделя), и даже при развитии побочных реакций 3-4-й степени тяжести в большинстве случаев они обратимы [29]. Ос- новными способами лечения является отмена ипилиму- маба, симптоматическая терапия и назначение глюко- кортикостероидов. Тем не менее частота тяжелых (3-4-й степени по СТСАЕ v 3.0) нежелательных явлений на фо- не применения ипилимумаба по данным Hodi и соавт. составляет 37-39% (3-я степень) и 6-9% (4-я степень) [16, 29]. При лечении больных в условиях реальной клиниче- ской практики онкологам следует быть подготовленны- ми к разнообразным потенциальным побочным реак- циям. Понимание связи побочной реакции с иммунным механизмом действия и своевременное лечение помогут предотвратить наиболее грозные и печальные послед- ствия. Будущие направления Таким образом, именно с появлением анти-CTLA-4, ипилимумаба, в реальной жизни появляются больные диссеминированной меланомой, которые живут более 5 лет, а доля этих больных по данным клинических иссле- дований и программы расширенного доступа к препарату можетдостигать20%. Обнадеживающие результаты демонстрируют ингиби- торы «контрольных точек иммунитета» - новые таргет- ные иммуномодуляторы моноклональные антитела анти- PD-1 (лабролизумаб и ниволумаб уже продемонстрирова- ли очень яркие результаты в исследованиях II фазы) [30, 31] и анти-PD-L1 (MPDL3280A) [32]. Комбинация ипи- лимумаба и ниволумаба демонстрирует впечатляющие результаты (частота объективных ответов на лечение до- стигает 40%, клиническая польза от применения препара- тов - 65%) у больных диссеминированной меланомой, ранее получавших лечение [31]. Опубликованы результаты небольшого исследования II фазы, в котором изучали комбинацию GM-CSF и ипили- мумаба, которые кажутся обнадеживающими, хотя следу- ет принимать во внимание все ограничения данного ис- следования [33]. В исследование с анти-KIR (BMS-986015) в комбинации с ипилимумабом в настоящее время продолжается набор пациентов, препарат BMS-663513 (анти-CD137) также на пороге начала клинических исследований. Оба эти пре- парата также могут избирательно вмешиваться в тонкие иммунные механизмы и повышать способности иммун- ной системы элиминировать опухолевые клетки [34, 35]. Интересна перспектива комбинирования блокаторов контрольных точек иммунитета и клеточной терапии. По данным S.Rosenberg из Национального института рака (США), применение адоптивного переноса Т-лимфоци- тов у больных диссеминированной меланомой, получив- ших ранее лечение ипилимумабом, сопровождается 5-летней выживаемостью на уровне 44% [36], тем не менее эти данные требуют проверки в более крупных рандоми- зированных исследованиях III фазы. Заключение Иммуноонкология в настоящее время достигла осязаемых успехов, которые с каждым годом будут приближать нас к заветной цели - эрадикации опухолевых клеток. Ипилимумаб - иммунотерапевтический препарат, в на- стоящее время зарегистрированный для лечения метаста- тической меланомы кожи в 1-й и последующих линиях терапии в США и ряде стран Европы в дозе 3 мг/кг внутри- венно каждый 21-й день. Курс лечения составляет 4 введе- ния. Выбор оптимального режима дозирования все еще не завершен. В настоящее время нет биомаркеров, которые бы пред- сказывали эффективность ипилимумамба (мутации в опухоли, экспрессия поверхностных рецепторов лимфоци- тов и т.д.), что означает, что препарат показан к примене- нию у всех больных диссеминированной меланомой, не имеющих противопоказаний к иммунотерапии. Несмотря на то что частота полных ответов на лечение составляет 0,6%, ОВ больных со стабилизацией или ча- стичным ответом на лечение может составлять более 4 лет. Наиболее частыми побочными реакциями при приме- нении ипилимумаба являются сыпь, диарея (колиты), по- ражение желез внутренней секреции, гепатиты, механизм которых носит иммунный характер. Данные явления обычно проходят самостоятельно, но иногда могут быть жизнеугрожающими и требуют интенсивного лечения в условиях специализированных стационаров.

About the authors

I V Samoilenko

Email: i.samoylenko@ronc

G U Kharkevich

L V Demidov

References

Supplementary files