Low-risk persistent trophoblastic disease: results of treatment

Full Text

Введение Персистирующие трофобластические опухоли (ПТО) развиваются исключительно после пузырного заноса (ПЗ), являющегося результатом генетических нарушений беременности. При развитии ПЗ возникает феномен пер- систенции клеток трофобласта в организме женщины. В норме после эвакуации ПЗ остаточная ткань трофобла- ста и персистирующие клетки трофобласта подвергаются самостоятельной редукции. Однако в ряде случаев проли- феративная активность элементов трофобласта сохра- няется и развивается персистирующая трофобластиче- ская болезнь (ПТБ), что характеризуется повышенным или даже растущим уровнем β-хорионического гонадо- тропина человека (β-ХГЧ). β-ХГЧ является идеальным опу- холевым маркером для ТБ. По данным мировой литературы, ПТО развивается в 4-10% случаев после эвакуации частичного ПЗ [1] и в 15-20% случаев после эвакуации полного ПЗ [2, 3]. Пациентки с подтвержденным диагнозом ПЗ наблю- даются у гинеколога или могут быть направлены к онко- логу для динамического наблюдения. Динамическое на- блюдение включает еженедельное определение сыворо- точного уровня β-ХГЧ. При плато или повышении β-ХГЧ в 3 последовательных исследованиях больной показана хи- миотерапия - ХТ (рекомендации International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO, 2000 г.) [4]. При регу- лярном наблюдении пациенток после удаления ПЗ диаг- ностика ПТО не представляет трудностей. Большинство пациенток оказываются в группе «низкого риска», излече- ние достигает 100% [5, 6]. В РФ исследования по изучению ПТО не проводились. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН накоплен большой опыт лечения ПТО. Цель данного исследования - из- учить особенности диагностики, клинического течения и лечения ПТО низкого риска резистентности к ХТ. В ис- следовании проанализированы следующие данные: ко- личество раздельных диагностических выскабливаний (РДВ), время от эвакуации ПЗ до начала лечения, уровень риод с 1996 по 2012 г. по поводу ПТБ с низким риском ре- зистентности к ХТ. У всех пациенток диагноз ПЗ подтвер- жден морфологически (препараты пересмотрены в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН). Для постановки диагноза ПТО использовались следующие критерии: Плато или повышение β-ХГЧ после эвакуации ПЗ в 3 последовательных исследованиях (1, 8, 15-й дни). Гистологическая верификация злокачественной тро- фобластической опухоли (ЗТО) после эвакуации ПЗ (редко). Диагноз ПТО ставится при наличии хотя бы одного из критериев и не требует морфологической верифика- ции. До 2012 г. использовался дополнительный крите- рий постановки диагноза ПТО: повышенный уровень β-ХГЧ через 6 мес после эвакуации ПЗ. Однако в иссле- довании R.Agarwall показано, что ни у одной из 66 паци- енток с повышенным уровнем ХГ через 6 мес после уда- ления ПЗ при постепенном его снижении ПТО не разви- лись [7]. В нашем исследовании такие пациентки не встречались. Обследование больных с ПТО включало: сбор анамнеза, анализ настоящих жалоб, гинекологический осмотр, пе- ресмотр гистологических препаратов после эвакуации ПЗ, определение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови, ультра- звуковое исследование органов малого таза, брюшной по- лости, забрюшинного пространства, рентгенография ор- ганов грудной клетки. При необходимости обследование дополнялось компьютерной томографией (КТ) органов грудной клетки, КТ или магнитно-резонансной томогра- фией головного мозга. Эта информация использовалась для определения стадии и оценки риска резистентности Рис. 1. Распределение больных ПТО по возрасту. % 30 26,7 25 β-ХГЧ до начала лечения, локализация и количество ме- тастазов (МТС), стадия FIGO, риск резистентности, коли- чество курсов, токсичность ХТ (по шкале токсичности по критериям Clinical Trial Centre, National Cancer Insti- tute, Canada - СТС-NСI), причины резистентности, исход лечения, фертильность. 20 15 10 5,5 5 18,0 16,5 9,5 8,7 9,5 4,7 Материалы и методы 0 В исследование вошли 127 пациенток, получавших стандартное лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в пе- 20 20-25 25-30 30-35 35-40 40-45 45-50 50 Возраст, лет Таблица 1. Шкала для оценки риска резистентности ТО к противоопухолевым препаратам (FIGO, ВОЗ, 2000) Параметры Баллы 0 1 2 4 Возраст, лет 40 и моложе Старше 40 Исход предшествующей беременности ПЗ Аборт Роды Интервал между окончанием предыдущей беремен- ности и началом ХТ, мес <4 4-6 7-12 >12 Уровень β-ХГЧ в сыворотке крови, мМЕ/мл <1000 1000-10 000 10 000-100 000 >100 000 Размер наибольшей опухоли, включая опухоль матки, см <3 3-5 >5 Локализация МТС Легкие Селезенка, почки Желудочно-кишечный тракт Печень, головной мозг Количество МТС - 1-4 5-8 >8 ХТ в анамнезе - - 1 препарат >2 препаратов Таблица 2. Характеристика пациенток с ПТО Параметры Общее число пациенток 127 Возраст, лет 15-55 (средний - 32 года) Вариант ПЗ: частичный 40 (32,5%) полный 85 (67%) инвазивный 2 (1,5) Количество РДВ 1-3 (среднее 1,3) Интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ, нед 1-70 (среднее 9,4) Уровень β-ХГЧ к моменту начала стандартной ХТ, мМЕ/мл 30-755 тыс. (среднее 29 105) Стадия заболевания I 103 (81,1%) II 5 (3,9%) III 19 (15%) IV 0 Количество баллов по шкале FIGO 1-6 (среднее 2,1) Профилактическая ХТ 5 (3,9%) ХТ в нестандартном режиме до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 4 (3%) Гистерэктомия до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 7 (5,5%) Рис. 2. Распределение исходного уровня β-ХГЧ у больных ПТО. % 40 33,10 сти опухоли к ХТ. В случае низкого риска проводилась ХТ дактиномицином (500 мкг в 1, 2, 3, 4, 5-й дни, курс - 14 дней), в случае высокого риска - полихимиотерапия (ПХТ) по схеме ЕМА-СО (режим ХТ, включающий комби- нацию препаратов этопозид + метотрексат + дактиноми- 30 20 10 5,50 0 30,70 14,20 11,00 3,90 1,60 цин + циклофосфан + винкристин): метотрексат 100 мг/м2 внутривенно струйно + 200 мг/м2 внутривенно в течение 12 ч в 1-й день, этопозид 100 мг/м2 в 1 и 2-й дни, дактиномицин 500 мкг в 1 и 2-й дни, циклофосфан 600 мг/м2 в 8-й день, винкристин 1 мг/м2 в 8-й день, лейково- рин 15 мг внутримышечно через 24 ч после начала введе- ния метотрексата, затем каждые 12 ч, всего 4 инъекции [9]. После достижения маркерной ремиссии и заверше- ния профилактической ХТ больные наблюдались амбула- До 100 100-1000 1000-10 000 10 000-40 000 40 000-100 000 100 000-400 000 более 400 000 болезни к ХТ по шкале Всемирной организации здраво- охранения (ВОЗ) (табл. 1). В соответствии с риском рези- стентности планировалось лечение больных. Возраст пациенток варьировал от 15 до 55 лет (средний возраст - 32 года). Распределение пациенток по возраст- ным группам представлено на рис. 1. Наиболее многочис- ленной (26,7%) оказалась возрастная группа 25-30 лет. В анамнезе ни у одной больной не было ПЗ или ЗТО. Ги- стерэктомия выполнена 8 (6,3%) пациенткам: 7 (5,5%) - до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 1 - в плане комбинированного лечения в связи с резистентностью опухоли. Общая характеристика пациенток представлена в табл. 2. «Золотым стандартом» ХТ 1-й линии для ТБ «низкого риска» является монотерапия метотрексатом с лейково- рином [8]. Лечение проводилось в режиме: метотрексат 50 мг внутримышечно в 1, 3, 5, 7-й дни + лейковорин (фолиниевая кислота) 10 мг внутримышечно во 2, 4, 6, 8-й дни, введение через 30 ч после каждого введения мето- трексата (Mtx/Fa - режим ХТ, включающий метотрексат и его антидот лейковорин). Курс - 14 дней. Лечение про- должалось до маркерной ремиссии (нормализации сыво- роточного уровня β-ХГЧ), после чего проводилось 3 про- филактических курса ХТ в том же режиме (6 нед). Дина- мический контроль сывороточного уровня β-ХГЧ в про- цессе лечения осуществлялся накануне лечения, затем каждые 2 нед, т.е. накануне каждого последующего курса. Как эффективная ХТ расценивалась при снижении уров- ня β-ХГЧ более чем на 10% за 1 курс лечения. Более мед- ленное снижение маркера расценивалось как плато и служило поводом для смены режима ХТ. В случае разви- тия резистентности к ХТ 1-й линии пациентка обследо- валась повторно. Заново определялся риск резистентноторно. Уровень β-ХГЧ определялся каждые 2 нед в течение 3 мес, затем ежемесячно в течение года. Результаты Средний интервал времени с момента эвакуации ПЗ до начала лечения составил 9,5 нед (1-70 нед). Уровень β-ХГЧ до начала лечения 30-755 тыс. мМЕ/мл, что в сред- нем составило 29 105 мМЕ/мл. У 63,8% пациенток уровень β-ХГЧ варьировал в пределах 100-10 000 мМЕ/мл (рис. 2). При анализе историй болезни выявлены следующие клинические симптомы ПТО: боли внизу живота у 12 (9,5%) пациенток, сукровичные выделения из поло- вых путей - 13 (10,2%), кровянистые выделения из поло- вых путей - 49 (38,6%), выраженная слабость, голово- кружение - 1 (0,8%), дисменорея - 3 (2,4%), обильное маточное кровотечение у 9 (7,1%) пациенток; 25,2% па- циенток к моменту постановки диагноза жалобы не предъявляли. По результатам проведенного обследования у 103 (81,1%) пациенток не определялись МТС за пределами матки, у 18 (14,2%) пациенток выявлены МТС в легких, у 4 (3,2%) - во влагалище, у 1 больной - и в легких, и во влагалище, и у 1 - определялся отсев на брюшине малого таза. У 27 (21,3%) па- циенток опухоль в полости матки не определялась, из них 7 - пациентки со II и III стадиями заболевания. Лечение всех пациенток начато со стандартной ХТ в ре- жиме Mtx/Fa, количество курсов варьировало от 4 до 14 и составило в среднем 6,8. Полная ремиссия после 1-й ли- нии ХТ достигнута у 109 (85,8%) больных, 16 (12,6%) па- циенток излечены во 2-й линии ХТ. При помощи ХТ 1 и 2-й линии полная ремиссия достигнута у 125 (98,4%) па- циенток (табл. 3). Резистентность к ХТ развилась у 20 пациенток: у 18 - к 1-й, у 2 - ко 2-й линии лечения. Количество курсов ХТ до раз- вития резистентности варьировало от 2 до 11 и в среднем составило 5,8 курса. Проведенный анализ показал, что рези- Таблица 3. Стадии FIGO и эффективность ХТ у больных с ПТО «низкого риска» Стадия FIGO Число пациен- ток Излечены в 1-й линии ХТ Излечены во 2-й линии ХТ Излечены в 1 и 2-й линии ХТ абс. % абс. % абс. % Всего 127 109 85,8 16 12,6 125 98,4 I 103 87 84,5 14 13,6 101 98,1 II 5 4 80 1 20 5 100 III 19 18 94,7 1 5,3 19 100 IV 0 - - - Таблица 4. Сравнительная характеристика больных с резистентностью опухоли к ХТ 1-й линии Признак Резистентность опухоли к ХТ 1-й линии Да Нет Число пациенток 18 (14,2%) 109 (85,8%) Исходный уровень β-ХГЧ, мМЕ/мл 67 323 (55-428 198) 22 794 (30-755 000) Интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ, нед 14,3 (2-70) 8,6 (1-50) Баллы по шкале FIGO 3,3 (0-6) 1,9 (0-6) Нестандартная ХТ в анамнезе 4 (22,2%) 4 (3,6%) II, III стадии заболевания 2 (11,1%) 22 (20,2%) Размер опухоли матки более 3 см 9 (50%) 23 (21,1%) Таблица 5. Токсичность режима ХТ Mtx/Fa Проявления токсичности Число пациенток Степень токсичности Тошнота, рвота 2 (1,6%) Легкая Стоматит 10 (7,9%) Легкая Конъюнктивит 5 (3,9%) Легкая Нарушение функции печени 6 (4,7%) 1,3 (у 1 больной) Гастрит, дуоденит, энтероколит 5 (3,9%) Легкая, тяжелая (у 1 больной) Гематологическая токсичность 7 (5,5%) Анемия 2 (1,6%) 1 Лейкопения 4 (3,2%) 1,2 Нейтропения 1 (0,8%) 2 Тромбоцитопения 2 (1,6%) 1,3 Таблица 6. Результаты лечения ПТО низкого риска Исследование Общее число больных Излечены в ХТ 1-й линии Резистент- ность к ХТ 1-й линии или токсич- ность Излечены в ХТ 2-й линии Излечены в ХТ 3-й ли- нии или хи- рургическимлечением Умерли ОВ(излечены) абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % M.Doorren и соавт., 1988 [9] 115 80 69,6 35 30,4 16 13,9 15 13 4 3,5 111 96,5 K.Bagshawe и соавт., 1989 [7] 348 - - - - - 345 99 J.McNeish и соавт., 2002 [4] 485 324 66,8 161 33,2 151 31,1 10 6,4 0 485 100 F.Khan и соавт., 2003 [5] 248 188 75,8 60 24,2 58 96,6 - 2 0,8 246 99,2 М.Н.Тихоновская, Л.А.Мещерякова, 2014 127 109 85,8 18 14,2 16 12, 6 2 1, 6 0 127 100 стентность к ХТ 1-й линии чаще развивалась у пациенток, которые до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН полу- чали лекарственное лечение в нестандартных режимах: у 4 больных из 8 (50,0%) по сравнению с 14 из 119 (11,8%). У пациенток, излеченных с помощью ХТ 1-й линии, общее количество баллов по шкале ВОЗ составило 1,9, у больных с резистентной к ХТ 1-й линии опухолью - 3,3. Сравнитель- ный анализ 2 групп пациенток представлен в табл. 4. В ре- зультате проведенного обследования сделан вывод о том, что неблагоприятными факторами прогноза для развития резистентности к ХТ 1-й линии у больных ПТО низкого рис- ка являются: нестандартная ХТ в анамнезе, высокий уровень β-ХГЧ (более 40 тыс. мМЕ/мл), интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ (более 8 нед). Рецидив заболевания развился у 2 пациенток после ус- пешной ХТ 1-й линии, обе пациентки излечены. Рециди- вов болезни после ХТ 2-й линии в нашем исследовании не было. У 96 (75,6%) больных, получавших метотрексат с лейко- ворином, не отмечено каких-либо побочных действий ХТ. У 4 пациенток отмечены как гематологическая ток- сичность, так и побочные действия, не связанные с гема- тологической токсичностью. Осложнения, не связанные с гематологической токсичностью, отмечены у 28 пациен- ток (табл. 5). Гематологическая токсичность ХТ 1-й линии отмечена у 7 (5,5%) пациенток преимущественно в виде лейкопе- нии. Отмена лечения имела место у 3 пациенток: причи- нами послужили тромбоцитопения 3-й степени, повыше- ние печеночных трансаминаз 3-й степени, выраженная гастроэнтеротоксичность. Ни одна пациентка, получавшая стандартное лечение по поводу ПТО низкого риска в условиях РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, не погибла от прогрессирования заболевания. У 14 больных (2012 года лечения) стойкая ремиссия наблюдается более года, у 11 (2011 года лечения) - более 2 лет, остальные пациентки излечены более 3 лет назад. Менструальная функция до завершения лекарственной терапии восстановилась у 87 пациенток, причем у 44 - во время профилактического лечения. У 14 пациенток мен- струации восстановились после завершения лечения, в среднем через 3,3 нед (1-12 нед). После завершения лече- ния беременность наступила у 22 (17,3%), о родах досто- верно известно у 11 пациенток; 19 пациенток были в пе- рименопаузе или с гистерэктомией в анамнезе. Данные о репродуктивном статусе 86 пациенток отсутствуют. Повторных ПЗ не было ни у одной больной. У 1 паци- ентки в дальнейшем развилась послеродовая эпителиоид- ная опухоль, больная излечена. У 1 пациентки с III стадией заболевания через 1,5 года после завершения лечения вы- явлен саркоидоз легких. Ни у одной больной не выявлена вторая злокачественная опухоль. Обсуждение На данный момент в мире проведено много исследований по оценке эффективности лечения пациенток с ПТО низкого риска резистентности. Наиболее значимые из них представлены в табл. 6. Приблизительно 9-33% пациенток, получавших моно- терапию по поводу ПТО низкого риска, нуждаются в ПХТ в связи с резистентностью к 1-й линии лечения или раз- витием токсичности [5, 6, 10]. В нашем исследовании па- циентки получали ХТ 2-й линии только в связи с рези- стентностью опухоли, их число составило 18 (14,2%). Все больные с резистентной ПТО излечены. Интересно отме- тить, что 99,2% пациенток излечены только с помощью ХТ, 1 больной в перименопаузе произведена гистерэкто- мия в плане комбинированного лечения в связи с рези- стентностью опухоли. Большой интерес представляет вопрос о причинах разви- тия резистентности у больных ПТО низкого риска. По дан- ным мировой литературы, основная причина сводится к ис- ходному уровню β-ХГЧ как количественному показателю массы опухоли [11]. В исследовании S.McGrath (2010 г.) [12] показано, что при исходном уровне β-ХГЧ от более 100 000 до менее 400 000 мМЕ/мл резистентность к ХТ 1-й линии развилась в 70% наблюдений, при уровне β-ХГЧ свыше 400 000 мМЕ/мл резистентность развилась у всех 3 пациен- ток. В нашем исследовании из 5 больных с уровнем β-ХГЧ 100-400 тыс. мМЕ/мл резистентность развилась у 3, с уров- нем β-ХГЧ свыше 400 тыс. мМЕ/мл - у 1 пациентки из 2. При этом средний показатель уровня β-ХГЧ в группе больных, резистентных к ХТ 1-й линии, был на 40 тыс. мМЕ/мл выше. По результатам нашего исследования наиболее неблагопри- ятными факторами развития резистентности являются не- стандартная ХТ в анамнезе, исходный уровень β-ХГЧ свыше 40 000 мМЕ/мл, а также размер опухоли более 3 см. По данным исследования Khan и соавт., только у 13 (5,2%) женщин развилась токсичность 3-4-й степени. Токсические проявления: мукозит и стоматит, боль в груд- ной клетке (плевре), тромбоцитопения, маточное крово- течение, боль в животе, нарушение функции печени, сыпь и перикардиальный выпот. Из 250 пациенток 141 (56,4%) забеременела после лечения, 128 (90,7%) с удачным исхо- дом. После ХТ по поводу ПТО не отмечалось повышения количества развития вторичных опухолей [13]. Общая выживаемость в нашем исследовании составила 100%, что сравнимо с данными мировой статистики. Таким образом, монотерапия метотрексатом остается основным методом лечения ПТО низкого риска. Это от- носительно недорогой и эффективный режим [14]. Иссле- дования показывают высокую эффективность и относи- тельно низкий риск токсичности. Основываясь на опыте лечения пациенток с ПТО низ- кого риска резистентности в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, можно заключить, что разработка и внедрение стандартных методов диагностики, лечения и наблюде- ния пациенток с ПТО низкого риска позволило достичь высоких результатов в лечении данной патологии. При этом нет риска развития вторичных опухолей и (что са- мое главное) сохранена репродуктивная функция.

About the authors

M N Tikhonovskaya

Email: rommary03@mail.ru

L A Meshcheryakova

V V Kuznetcov

References

Supplementary files