Selection of the anti-angiogenesis therapy for the first-line chemotherapy in advanced ovarian cancer

Abstract


Development of first-line cytostatic therapy in ovarian cancer is slow, and as a result, the main research aim today is to study the biology of the disease. Angiogenesis is one of the main factors of the tumor microenvironment, resulting in growth and metastasis. As a result have been investigated the drugs inhibiting angiogenesis. The first drug being studied in phase III trial of the randomized studies was bevacizumab, which demonstrated the significant increase in both progression-free survival and survival in the high risk group. Other antiangiogenics such as pazopanib, nintenanib, also demonstrated high efficacy in patients with ovarian cancer.

Full Text

Введение На эпителиальный рак яичников (РЯ) приходится 25% всех заболевших злокачественными опухолями женской половой системы. В мире насчитывается 225 тыс. вновь выявленных случаев заболевания в год и 140 тыс. случаев смерти от этого заболевания [1]. Основным лечением на I этапе остается максимальная циторедукция с последую- щей комбинированной химиотерапией (ХТ) препарата- ми платины и таксанами в 3-недельном графике введения. В последнее время появляются разные способы введения цитостатиков: внутрибрюшинное введение и интенсив- ная ХТ. Результаты использования данных способов, полу- ченных в разных исследованиях, требуют признания сре- ди практикующих врачей [2]. Наибольшей проблемой в лечении данного заболева- ния является развитие рецидива почти у 80% больных. С учетом поликлонной теории развития рака скорее все- го резистентные клоны, которые не ответили на перво- начальную цитостатическую терапию, при неблагопри- ятных условиях способны приводить к развитию реци- дива заболевания. Исследование, посвященное 3-компо- нентным режимам в 1-й линии терапии РЯ (GOG0182/ ICON5), целью которого было изучение 3 препаратов с различным механизмом действия в надежде на уничто- жение резистентных клонов, не привело ни к увеличе- нию продолжительности выживаемости без прогресси- рования (ВБП), ни к продолжительности жизни по сравнению со стандартной комбинацией. Поэтому в по- следние годы основной поиск исследований направлен на изучение биологии РЯ с целью выявления наиболее значимых механизмов канцерогенеза и создания неци- тостатических препаратов, воздействующих на эти ме- ханизмы. Опухолевое микроокружение Химиорезистентность связана в основном с изменением метаболизма лекарств, нарушением механизмов репа- рации ДНК и, как следствие, ингибированием апоптоза [3, 4]. До недавнего времени мало кем учитывалась роль микроокружения опухоли в развитии и метастазировании процесса. Однако уже при наличии всего нескольких опу- холевых клеток РЯ происходит их диссеминация по брю- шине. Этот процесс зависит от большого числа факторов: цитокинов, белков внеклеточного матрикса, факторов ро- ста, протеолитических ферментов, воспалительных кле- ток. И многие исследования показали, что существенным механизмом, необходимым для инвазии и роста опухоли уже при объеме 1-2 мм3, является процесс ангиогенеза с активным синтезом новых кровеносных сосудов. То есть при объеме 1-2 мм3 опухоли возникает гипоксия, которая приводит к стимуляции генов, ответственных за синтез сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF-A-C), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста фибробластов (FGF), трансформирующего фактора роста (TGF-α), инсулиноподобного фактора роста (IGF), карбоангидразы-IX (CA-IX) и ряда других факторов, позволяющих клетке временно адаптироваться к гипоксии. При дальнейшем росте опухоли факторы роста (VEGF и PDGF) являются мощными стимуляторами опухолевого не- оангиогенеза [5-8]. Клетки эндотелия, их предшественни- ки, фибробласты и перициты имеют на своей поверхно- сти рецепторы к данным факторам. VEGF и PDGF, воздей- ствуя на эти рецепторы (VEGFR-1-3, PDGFR-β), способствуют мобилизации циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток из сосудистого русла с последую- щей их активацией, пролиферацией и формированием сосудистой сети внутри самой опухоли. В связи с обнаружением зависимости между ростом опухоли и ангиогенезом начали появляться препараты, ингибирующие ангиогенез, эффективность которых впо- следствии была подтверждена. Первым препаратом был бевацизумаб, представляю- щий собой моноклональное антитело к VEGF. Известно, что семейство VEGF представлено несколькими видами факторов роста (A-F) в зависимости от той роли, которую они играют в развитии сосудистой сети и специфичности к тому или иному виду рецепторов (VEGFR-1-3). VEGF-A воздействует на располагающиеся на мембране эндотели- альных клеток рецепторы (VEGFR-1 и VEGFR-2), стимули- рует сосудообразование как за счет повышения прони- цаемости уже существующих капилляров с последующим выходом протеаз, протеинов и факторов роста в перивас- кулярное пространство, так и за счет усиления пролифе- рации и миграции эндотелиальных клеток и их предше- ственников. В свою очередь VEGF-C и -D активируют лим- фангиогенез, связываясь с VEGFR-2-3 на поверхности лимфоэндотелиальных клеток. Бевацизумаб блокирует VEGF-A-рецептор путем связывания лиганда и блокирова- ния интрацитоплазматического домена тирозинкиназы [9-11]. Афлиберцепт представляет собой VEGF-ловушку. Это полностью рекомбинантный человеческий белок, напо- минающий антитело, полученный путем слияния надмем- бранной части рецептора VEGF (в качестве антигенсвязы- вающего фрагмента - Lab, в качестве Fc-фрагмента - им- муноглобулин G). Афлиберцепт связывает VEGF-A и VEGF-B, а также фактор роста плаценты, что приводит к подавлению ангиогенеза в опухоли [12]. Ангиопоэтин-путь является параллельным VEGF-зави- симым путем с прямым эффектом на опухолевое микро- окружение и сосудистое ремоделирование. Ангиопоэ- тин 1 (Ang 1) участвует в стабилизации эндотелиального перехода сосудов, в то время как ангиопоэтин 2 (Ang 2) способствует росту и прорастанию эндотелия в опухоль. Эти лиганды, взаимодействуя с Tie2-рецепторами, уве- личивают синтез кровеносных сосудов и их прорастание в опухоль. Сейчас активно изучается в клинических ис- следованиях новый пептид (требананиб, или AMG 386), который блокирует Ang 1 и 2 [13]. В качестве мишеней в ангиогенном каскаде принимают участие и FGF, и PDGF. PDGF связывается с рецептором β PDGF (PDGF-β) и посредством перицитов способствует созреванию кровеносных сосудов. FGF активирует ангио- генез через взаимодействие с рецепторами FGF 1 и 2 [14]. Антиангиогенные низкомолекулярные ингиби- торы тирозинкиназных рецепторов, проникая внутрь клетки и конкурируя с аденозинтрифосфатом (АТФ) за АТФ-связывающий внутриклеточный домен ти- розинкиназного рецептора, предотвращают фосфорили- рование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым блокируя дальнейшую передачу сигнала к ядру клетки. Мишенью для низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ являются рецепторы семейства VEGFR, PDGFR и FGFR. В клинических исследованиях РЯ уже имеются данные иследований III фазы по изучению пре- паратов пазопаниб, цедираниб и нинтеданиб (рис. 1). Вторая фаза исследований антиангиогенных препаратов К настоящему времени мы располагаем результатами целого ряда клинических исследований, в которых оце- нивалась эффективность препаратов, воздействующих на данные мишени: ингибитор VEGFR, PDGFR и FGFR (нин- теданиб), селективный ингибитор VEGFR-1-3, PDGFR-β и c-KIT (пазопаниб), ингибитор VEGFR-1-3 (цедираниб), анти-VEGF моноклональные антитела (бевацизумаб), ло- вушка VEGF (Афлиберцепт). Все эти антиангиогенные препараты были изучены во II фазе исследований (табл. 1). Из 6 антиангиогенных препаратов, изученных во II фа- зе исследований, 5 стали изучаться в III фазе. На настоя- щий момент в лечении 1-й линии РЯ имеются результаты Рис. 1. Механизмы действия антиангиогенных препаратов. исследований III фазы 3 антиангиогенных препаратов. Из всех антиангиогенных препаратов наиболее изучен бевацизумаб, который в монорежиме и в комбинации с цитостатиками продемонстрировал у пациенток с реци- дивами РЯ частоту эффекта, превышающую 20%, и уве- личение медианы ВБП более чем на 6 мес, т.е. результаты, превосходящие лечение любым цитостатиком в данной когорте больных. Третья фаза исследований изучения антиангиогенных препаратов Одним из первых препаратов, изучаемых в III фазе ран- домизированных исследований, был Авастин («F.Hoff- mann-La Roche Ltd»). Одно исследование провела Гинеко- логическая онкологическая группа (GOG218), а другое - Международная кооперативная группа по изучению РЯ (ICON7). В исследовании GOG218 рандомизация была по 3 груп- пам, где все пациенты получали стандартную комбинацию паклитаксел + карбоплатин, в 1-й группе вместе с ХТ паци- енты получали плацебо, во 2-й группе вместе с ХТ на про- тяжении 6 циклов лечения больные получали бевацизумаб в дозе 15 мг/кг и далее до прогрессирования плацебо, а в 3-й группе пациентки получали вместе с ХТ бевацизумаб в дозе 15 мг/кг и далее в поддерживающем режиме до 16 вве- дений 1 раз в 3 нед [26]. В это исследование были включены 1873 пациента с III и IV стадией заболевания (4 страны). Около 30% больных была выполнена оптимальная циторе- дукция, и около 60% больных выполнена субоптимальная циторедукция, остальным пациентам хирургическое лече- ние не проводилось в связи с IV стадией заболевания. Оценка эффективности лечения и прогрессирования оценивалась по критериям RECIST, по уровню маркера СА-125 и по симптоматическому прогрессированию. Ме- диана ВБП была значительно выше в группе добавления бевацизумаба к ХТ и далее с терапией бевацизумабом в поддерживающем режиме по сравнению с одной ХТ (18,2 мес vs 12,0 мес; р<0,0001; относительный риск - ОР 0,717; 95% доверительный интервал - ДИ 0,625-0,825). Добавление нескольких курсов бевацизумаба к ХТ не при- вело к улучшению результатов лечения по сравнению с одной ХТ (10,3 мес vs 11,2 мес; р<0,08; ОР 0,908; 95% ДИ 0,759-1,040). Максимальное различие кривых ВБП между группой бевацизумаба в поддерживающем режиме и группой одной ХТ составило 15 мес, на момент прекра- щения введения бевацизумаба с конвергенцией кривых - 24 мес, на момент кроссовера антиангиогенной терапии в группе больных одной ХТ (кроссовер на бевацизумаб в группе одной ХТ - более 30%). С учетом критериев RECIST и симптоматического рецидива в этом случае ВБП уве- Таблица 1. Две фазы исследований антиангиогенной терапии в лечении РЯ Автор n Группа больных Режим Гематотоксич- ность 3-4-й степени Негематотоксичность 3-4-й степени ОЭ, % медиана ВбП, мес ОВ, мес Burger [15] 62 2-3 ПР Бев 15 мг/кг3 нед Нейтропения ГБ (10%),ЖКП (7%) 21 (RECIST) 4,7 17 Cannistra [16] 44 2-3 ПР Бев 15 мг/кг3 нед ЖКП (11%),ГБ (9%) 16 (RECIST) 4,4 (95% ДИ3,1-5,5) 10,7 Garcia [17] 70 1-3 ПР Бев 10 мг/кг 2 нед + Цф Лимфопения ГБ (11%), ЖКП (5%), гипонатриемия(4%), боли (13%), кровотечение (4%) 24 (RECIST) 6-месячная - 56% 16,9 Tillmanns [18] 48 1 и более ПР Бев 10 мг/кг 2 нед + Nab-T Нейтропения/ анемия Кишечные обострения (4%), тошнота (4%), носовые кровотечения (4%) 30,8 (RECIST) 8,3 16,5 Gonza- lez-Mar- tin [19] 189 IIB-IV стадия или I-IIA светлокле- точного РЯ Бев 7,5 мг/кг 3 нед + T + карбоплатин Фебрильная нейтропения (0,5%) Нейропатия (5%),ЖКП (0,5%) 84,6 (RECIST) 23,4 (95% ДИ19,8-26,4) Не достигнута Matulonis [20] 47 1-2 ПР Цедираниб 30 мг в день ГБ (46%), слабость (24%),гипонатриемия (7%) 30 (RECIST и СА-125) 5,2 Не достигнута Karlan [21] 161 1-3 ПР Т + плацебо, T+AMG- 386 10 мг/кг, T+AMG-386 3 мг/кг Нейтропения Гипокалиемия (15%),нейропатия (10%), диспноэ (9%) 27 (RECIST и СА-125), 37%, 19 4,6 (1,9-6,7)/7,2(5,3-8,1); p=0,225;5,7 (4,6-8,0);p=0,207 20,9/22,5/20,4 Gotlieb [22] 55 11 ПР,симптоматиче- ский асцит Плацебо vs Афлиберцепт 4 мг/кг 2 нед Диспноэ (20%), слабость (13%),дегидратация (10%),ЖКП (10%), ГБ (7%),венозная тромбоэмболия (7%) Время до пара- центеза - 55,1vs 23,3 дня;p=0,0019 6,3 недvs 7,3 нед 16 vs 12,9 нед;1,01 (0,56-1,86) Colombo [23] 16 3 и более ПР, симптоматиче- ский асцит Афлиберцепт 4 мг/кг 2 нед Кишечные обострения (31%),ГБ (6%), кровотечение (12,5%),отеки (12,5%) Ответ повтора парацентеза - 62,5% 59,5 дней(41,0-83,0) 92 дня; недостигнута - 58 Freidlan- der [24] 36 2 и более ПР Пазопаниб 800 мг в день Повышение АЛТ (8%), повышение АСТ (8%), диарея (8%) 31 (СА-125) 17% 6-месячная(6-33%) Не достигнута Leder- mann [25] 83 2 и более ПР Нинтеданиб 250 мг 2 раза в день vs плацебо Нейтропения/ тромбоцитопе- ния Повышение АЛТ (9,3%), повышение ГГТП (44,2%), анемия (9,3%), сла-бость (4,6%), кровотечение (4,6%) НД 16,3% - 36 нед; ОР0,65 (0,41-1,02),p=0,06 0,84 (0,51-1,39),p=0,51 Примечание здесь и в табл. 2. ПР - предшествующий режим, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ГГТП - γ-глутамилтранспептидаза, Бев - бевацизумаб, Т - паклитаксел, ГБ - гипертоническая болезнь, НД - нет данных, ОЭ - объективный эффект, ЦФ - циклофосфамид, Nab-Паклитаксел - пегилированная форма паклитаксела. Рис. 2. ВБП в исследованиях GOG218 и ICON7. Рис. 3. ВБП в группе высокого риска в исследовании ICON7. личилась до 12,0 мес в группе одной ХТ и до 18,0 мес - в группе с добавлением бевацизумаба к ХТ и далее в под- держивающем режиме. Эти данные оказались схожими с показаниями ВБП в подгруппе высокого риска исследова- ния ICON7, где СА-125 не оценивался (рис. 2, 3). Между группами больных в исследовании GOG218 су- щественной разницы в общей выживаемости (ОВ) не от- мечено: в группе с одной ХТ ОВ составила 40,6 мес vs 43,8 мес в группе больных, получавших бевацизумаб в комбинации с ХТ, и далее в поддерживающем режиме (ОР 0,879; 95% ДИ 0,745-1,038; p=0,0641). Однако при анализе продолжительности жизни у больных с IV стадией заболевания отмечены достоверно лучшие цифры выжи- ваемости у пациенток в группе с бевацизумабом (32,8 мес vs 40,6 мес; ОР 0,72; 95% ДИ 0,53-0,97). Из нежелательных явлений только гипертония с токсичностью 2-й степени и более была достоверно выше в группе с бевацизумабом и привела к прекращению лечения у 2,4% пациенток. Дру- гие виды токсичности 3-й степени и более: нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, желудочно-кишечные перфорации (ЖКП), свищи, нарушение заживления ран - встречались с равной частотой. В исследовании ICON7 сравнивали стандартную ком- бинацию паклитаксела с карбоплатином и паклитаксел + карбоплатин с добавлением бевацизумаба каждые 3 нед вместе с ХТ и далее в поддерживающем режиме до 12 цик- лов [28, 29]. Доза бевацизумаба была вполовину меньше, чем в исследовании GOG218. С декабря 2006 по февраль 2009 г. в общей сложности были рандомизированы 1528 женщин в 263 центрах. В исследование включали как больных со стадией I-IIA светлоклеточной аденокарци- номы яичников, так и со стадией IIB-IV РЯ. Первые данные по ВБП были доложены на ESMO 2010 г., где в группе с добавлением бевацизумаба отмечались до- стоверно лучшие результаты по сравнению с одной ХТ во всей группе больных (19 мес vs 17,3 мес; ОР 0,81; 95% ДИ 0,7-0,94; p=0,0041). При анализе ВБП в зависимости от риска развития рецидивирования преимущество от до- Таблица 2. Результаты III фазы исследований антиангиогенной терапии в 1-й линии лечения РЯ Исследова- ние n Характеристика больных Режим Токсичность 3-4-й степени ВбП, мес ОВ, мес GOG218 [26, 27] 1873 III-IV стадия ECOG 0-2 Карбоплатин (AUC5) + Т (175) + плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175) + Бев (15)+ плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175)+ Бев (15) + Бев (15) поддерживающая ГБ (22%), ЖКП (2,6%), протеинурия(1,6%), венозная тромбоэмболия(6,7%) 10,3 vs 11,2 vs 14,1;ОР 0,717; 95% ДИ0,625-0,824; p<0,001 40,6 vs 38,6 vs 43,8; ОР0,879; 95% ДИ (0,745-1,038); p=0,0641 ICON7 [28, 29] 1528 I-IIa (светлокле- точная аденокар- цинома, Gr3), IIb-IV стадия ECOG-0-1 Карбоплатин (AUC5) + Т (175) + плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175) + Бев (7,5)+ Бев (7,5) поддерживающая Кровотечение (1%), ГБ (6%), веноз- ная тромбоэмболия (4%,) ЖКП (1%), нейтропения (17%) 17,3 vs 19,0; ОР 0,81;95% ДИ 0,70-0,94;p=0,0041 58,6 vs 58 ОР 0,99;95% ДИ (0,85-1,14);p=0,85 AGO-OVAR16 [30] 940 Нет прогрессиро- вания после 5 и бо- лее курсов ХТ, II-IV стадия 800 мг пазопаниба 24 мес vs плацебо Пазопаниб (26%) vs плацебо (11%), ГБ, диарея, тошнота, слабость, ней- тропения 17,9 vs 12,3 ОР 0,766;95% ДИ 0,64-0,91;p=0,0021 Не достигнута AGO-OVAR12/ LUME-Ovar 1[31] 1366 IIb-IV стадия ECOG 0-2 Карбоплатин (AUC5) + Т (175) + плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175) + нинтена- ниб 200 мг 2 раза в день + нинтенаниб 200 мг 28 мес поддерживающая Нейтропения (44%), анемия (14%),тромбоцитопения (18%), диарея(20%), повышение АЛТ (15%), повы- шение АСТ (7%), ГБ и слабость (4%) 17,3 vs 16,6; ОР 0,84;95% ДИ 0,72-0,98; p=0,0239 (RECIST, CA-125) Не достигнута Примечание. Gr.- степень дифференцировки опухоли. бавления бевацизумаба было более значительным (5,4 мес) у пациенток с высоким риском, т.е. у больных с IV и III стадией с остаточной опухолью более 1 см. Часто- та нежелательных явлений (гипертензия, протеинурия, тромбоэмболии и ЖКП) в исследовании ICON7 была со- поставимой с предыдущими исследованиями. Медиана продолжительности жизни оценена на момент 2013 г., где не отмечено никаких различий между группами в общей популяции пациенток (58,6 мес vs 58,0 мес; ОР 0,99; p=0,85). Интересным фактом оказалось значительное преимущество от добавления бевацизумаба (9,4 мес) в подгруппе пациенток с высоким риском прогрессирова- ния (III стадия заболевания с остаточной опухолью более 1 см и IV стадия вне зависимости от объема остаточной опухоли). Продолжительность жизни в группе бевацизу- маба составила 39,7 мес vs 30,3 мес без бевацизумаба (p=0,0072). Эффективность бевацизумаба у больных с вы- соким риском РЯ указывает на отличие метастатических и неметастатических форм заболевания (рис. 4). Эффективность 2 дозовых режимов бевацизумаба сравнима в исследовании ICON7 у больных с субоптималь- ной циторедукцией III-IV стадии заболевания и в исследо- вании GOG218. То есть можно предположить, что не требу- ется повышение дозы до 15 мг/кг, если наблюдается такой же эффект и при дозе 7,5 мг/кг. При более высокой дозе бе- вацизумаба отмечается тенденция к более высокой частоте гипертензий, хотя различий в других видах токсичности не было отмечено в зависимости от дозы препарата. Одна- ко среднее время наступления наилучшего эффекта было после 16 циклов введения бевацизумаба, т.е. сразу после прекращения введения бевацизумаба в исследовании GOG218, и затем резкое сокращение различий между груп- пами, что предполагает его кумулятивный эффект. И во- преки практике некоторых стран Европы использования бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг в 1-й линии терапии больных с субоптимальной циторедукцией при III стадии, неопери- рованных больных или всех больных с IV стадией заболе- вания, несмотря на отсутствие различий в эффективности, в Великобритании и США предпочтение отдают использо- ванию более высокой дозы бевацизумаба - 15 мг/кг. Больные с III и IV стадиями заболевания с субоптималь- ной циторедукцией составляют в мире приблизительно 40% всех больных РЯ, риск развития резистентного реци- дива (в срок менее чем 6 мес от окончания 1-й платиносо- держащей ХТ) - 50%. Результаты исследований ICON7 и GOG218 показали, что при добавлении бевацизумаба к те- рапии можно увеличить время до прогрессирования на 5-6 дополнительных месяцев, и это является значительным до- стижением для этих больных. Но остается ряд нерешенных вопросов о роли бевацизумаба в терапии 1-й линии РЯ: продолжительность поддерживающего лечения и про- должение терапии после прогрессирования; использование бевацизумаба при интервальной цито- редукции; Рис. 4. ОВ в исследовании ICON7 в группе высокого риска. добавление бевацизумаба при интраперитонеальном введении цитостатиков. Исследования продолжают проводиться в данном на- правлении. Пазопаниб во II фазе исследований при РЯ продемон- стрировал хорошие результаты лечения, что послужило поводом для группы AGO к планированию и проведению III фазы рандомизированного исследования по изучению в поддерживающем режиме пазопаниба (800 мг) по сравнению с плацебо сроком на 2 года после эффекта на платиносодержащей ХТ (AGO-OVAR16) [30]. В группе па- зопаниба отмечалось значительное преимущество по ме- диане ВБП (17,9 мес vs 12,3 мес; ОР 0,766; p=0,0021). Из токсичности 3-4-й степени отмечались гипертония, ней- тропения, печеночная токсичность и диарея. На настоя- щий момент это единственное позитивное исследование III фазы поддерживающей терапии при РЯ (табл. 2). В 2013 г. были доложены результаты III фазы по изуче- нию еще одного антиангиогенного препарата в 1-й линии ХТ и далее в поддерживающем режиме - нинтедани- ба (исследование AGO-OVAR12/LUME-Ovar 13) [31]. В исследование были включены 1366 пациенток с IIB и IV стадиями заболевания, рандомизация была либо в группу одной ХТ, либо в группу ХТ + нинтеданиб 200 мг 2 раза в день вместе с ХТ и далее в поддерживающем режиме до 120 нед (28-30 мес). Оценка эффективности лечения оценивалась и по RECIST 1.1, и по CA-125. ВБП не различалась между группами (17,3 мес vs 16,6 мес; ОР 0,84; 95% ДИ 0,72-0,98; p=0,0239). При подгрупповом анализе в группе высокого риска (III и IV стадии заболевания и с остаточной опухолью более 1 см) также не отмечалось преимущества в ВБП (12,7 мес vs 11,3 мес; ОР 0,99; 95% ДИ 0,84-1,34). Достоверно лучшие цифры ВБП после добав- ления нинтеданиба отмечались только в группе больных низкого риска: II и III стадии заболевания, наличие оста- точной опухоли менее 1 см (27,1 мес vs 20,8 мес; ОР 0,74; 95% ДИ 0,61-0,81); см. табл. 2. Обсуждение Утверждать, какой именно антиангиогенный препарат на современном этапе выбрать для лечения в 1-й линии РЯ, очень сложно по ряду причин. Например, пазопаниб использовался только в поддерживающем режиме у паци- енток с эффектом после лечения, и, следовательно, оце- нивалась медиана ВБП только у больных с положитель- ным ответом на ХТ. Во всех исследованиях продолжительность поддержи- вающего лечения была разной (с бевацизумабом - 12 и 15 мес, пазопанибом - 24 мес, нинтеданибом - 30 мес). Оценка прогрессирования заболевания во всех исследо- ваниях была разной, в некоторых использовались только критерии RECIST, в других - критерии RECIST и СА-125 или критерии RECIST 1.1 и CA-125. С учетом представленных данных можно констатиро- вать, что пациенткам с высоким риском прогрессирова- ния более предпочтительно добавление бевацизумаба к ХТ и далее в поддерживающем режиме, а пациенткам с низким риском прогрессирования предпочтительнее до- бавление нинтеданиба. В критериях включения в иссле- дование с пазопанибом было условие наличия опухоли на момент рандомизации менее 2 см, и неизвестно, какой объем остаточной опухоли был после оперативного вме- шательства. Если не было возможности назначения бева- цизумаба пациенткам в 1-й линии терапии и после лече- ния стандартной комбинацией, у которых был отмечен эффект лечения, вероятно, этим больным можно предло- жить в поддерживающем режиме использование пазопа- ниба. Кроме того, на выбор антиангиогенного препарата также может повлиять разный спектр токсичности препа- ратов (значительно больший процент гипертензий, пече- ночной токсичности при лечении пазопанибом по сравнению с бевацизумабом).

About the authors

S V Khokhlova


References

  1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63: 11-30.
  2. Bookman M. Trials with impact on clinical management: first line. Int J Gyn Cancer 2009; 19 (Suppl. 2): s55-62.
  3. Chien J, Kuang R, Landen C, Shridhar V. Platinum - sensitive recurrence in ovarian cancer: the role of tumor microenvironment. Front Oncol 2013; 3: 251.
  4. Galluzzi L, Senovilla I, Vitale J et al. Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene 2012; 31: 1869-83.
  5. Said N, Socha M.J, Olearczyk J.J et al. Normalization of the ovarian cancer microenvironment by SPARC. Mol Cancer Res 2007; 5: 1015-30.
  6. Fukumura D, Jain R. Tumor microvasculature and microenvironment: targets for anti - angiogenesis and normalization. Microvasc Res 2007; 74: 72-84.
  7. Kassis J, Klominek J, Kohn E. Tumor microenvironment: what can effusions teach us? Diagn Cytopathol 2005; 33: 316-9.
  8. Leinster D.A, Kulbe H, Everitt G et al. The peritoneal tumour microenvironment of high - grade serous ovarian cancer. J Pathol 2012; 227: 136-45.
  9. Eskander R.N, Randall L.M. Bevacizumab in the treatment of ovarian cancer. Biologics 2011; 5: 1-5.
  10. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 1182-6.
  11. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Mol Med (Berl) 1999; 77: 527-43.
  12. Stewart M.W, Grippon S, Kirkpatrick P. Aflibercept Nat Rev Drug Dis 2012; 11: 269-70.
  13. Yancopoulos G.D, Davis S, Gale N.W et al. Vascular - specific growth factors and blood vessel formation. Nature 2000; 407: 242-8.
  14. Rusnati M, Presta M. Fibroblast growth factors/fibroblast growth factor receptors as targets for the development of anti - angiogenesis strategies. Curr Pharm Des 2007; 13: 2025-44.
  15. Burger R.A, Sill M.W, Monk B.J et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007; 25: 5165-71.
  16. Cannistra S.A, Matulonis U.A, Penson R.T et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum - resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5180-6.
  17. Garcia A, Hirte H, Fleming G et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low - dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovari an cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol 2008; 26: 76-82.
  18. Tillmanns L.M, Schwartzberg L.S, Walker M.S, Stepanski E.J. A phase II study of bevacizumab with nab - paclitaxel in patients with recurrent, platinum - resistant primary epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28.
  19. Gonzalez-Martin A, Gladieff L, Tholander B et al. Efficacy and safety results from OCTAVIA, a single - arm phase II study evaluating front - line bevacizumab, carboplatin and weekly paclitaxel for ovarian cancer. Eur J Cancer 2013; 49: 3831-8.
  20. Matulonis U.A, Berlin S, Ivy P et al. Cediranib, an oral inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor kinases, is an active drug in recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5601-6.
  21. Karlan B.Y, Oza A.M, Richardson G.E et al. Randomized, double - blind, placebo - controlled phase II study of AMG 386 combined with weekly paclitaxel in patients with recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 362-71.
  22. Gotlieb W.H, Amant F, Advani S et al. Intravenous aflibercept for treatment of recurrent symptomatic malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer: a phase II, randomised, double - blind, placebo - controlled study. Lancet Oncol 2012; 13: 154-62.
  23. Colombo N, Mangili G, Mammoliti S et al. A phase II study of aflibercept in patients with advanced epithelial ovarian cancer and symptomatic malignant ascites. Gyn Oncol 2012; 125: 42-7.
  24. Friedlander M, Hancock K.C, Rischin D et al. A phase II, open - label study evaluating pazopanib in patients with recurrent ovarian cancer. Gyn Oncol 2010; 119: 32-7.
  25. Ledermann J.A, Hackshaw A, Kaye S et al. Randomized phase II placebo - controlled trial of maintenance therapy using the oral triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 after chemotherapy for relapsed ovarian cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 3798-804.
  26. Burger R.A, Brady M.F, Bookman M.A et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473-83.
  27. Burger R, Bookman M, Monk B et al. Prospective investigation of risk factors for gastrointestinal adverse events in a phase III randomized trial of bevacizumab in first - line therapy of advanced epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer or fallopian tube cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gyn Oncol 2011; 120: s5.
  28. Perren T.J, Swart A.M, Pfisterer J et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.
  29. Oza A.M, Swart A.M, Schröder W et al. ICON-7: final overall survival results in the GCIG phase III randomized trial of bevacizumab in women with newly diagnosed ovarian cancer. Eur J Cancer 2013; 49 (Suppl. 3): LBA 6.
  30. Andreas A.F, du Bois A, Kim J.W et al. Randomized, double - blind, phase III trial of pazopanib vs placebo in women who have not progressed after first - line chemotherapy for advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (AEOC): results of an international Intergroup trial (AGO-OVAR-16). J Clin Oncol 2013; 31. Abstr. LBA 5503.
  31. du Bois A, Kristensen G, Ray-Coquard I et al. AGO-OVAR 12: a randomized placebo - controlled GCIG/ENGOT-intergroup phase III trial of standard frontline chemotherapy ± nintedanib for advanced ovarian cancer. Int J Gyn Cancer 2013; 23 (Suppl. 1): LBA 1.

Statistics

Views

Abstract - 87

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies