Selection of the anti-angiogenesis therapy for the first-line chemotherapy in advanced ovarian cancer

Full Text

Введение На эпителиальный рак яичников (РЯ) приходится 25% всех заболевших злокачественными опухолями женской половой системы. В мире насчитывается 225 тыс. вновь выявленных случаев заболевания в год и 140 тыс. случаев смерти от этого заболевания [1]. Основным лечением на I этапе остается максимальная циторедукция с последую- щей комбинированной химиотерапией (ХТ) препарата- ми платины и таксанами в 3-недельном графике введения. В последнее время появляются разные способы введения цитостатиков: внутрибрюшинное введение и интенсив- ная ХТ. Результаты использования данных способов, полу- ченных в разных исследованиях, требуют признания сре- ди практикующих врачей [2]. Наибольшей проблемой в лечении данного заболева- ния является развитие рецидива почти у 80% больных. С учетом поликлонной теории развития рака скорее все- го резистентные клоны, которые не ответили на перво- начальную цитостатическую терапию, при неблагопри- ятных условиях способны приводить к развитию реци- дива заболевания. Исследование, посвященное 3-компо- нентным режимам в 1-й линии терапии РЯ (GOG0182/ ICON5), целью которого было изучение 3 препаратов с различным механизмом действия в надежде на уничто- жение резистентных клонов, не привело ни к увеличе- нию продолжительности выживаемости без прогресси- рования (ВБП), ни к продолжительности жизни по сравнению со стандартной комбинацией. Поэтому в по- следние годы основной поиск исследований направлен на изучение биологии РЯ с целью выявления наиболее значимых механизмов канцерогенеза и создания неци- тостатических препаратов, воздействующих на эти ме- ханизмы. Опухолевое микроокружение Химиорезистентность связана в основном с изменением метаболизма лекарств, нарушением механизмов репа- рации ДНК и, как следствие, ингибированием апоптоза [3, 4]. До недавнего времени мало кем учитывалась роль микроокружения опухоли в развитии и метастазировании процесса. Однако уже при наличии всего нескольких опу- холевых клеток РЯ происходит их диссеминация по брю- шине. Этот процесс зависит от большого числа факторов: цитокинов, белков внеклеточного матрикса, факторов ро- ста, протеолитических ферментов, воспалительных кле- ток. И многие исследования показали, что существенным механизмом, необходимым для инвазии и роста опухоли уже при объеме 1-2 мм3, является процесс ангиогенеза с активным синтезом новых кровеносных сосудов. То есть при объеме 1-2 мм3 опухоли возникает гипоксия, которая приводит к стимуляции генов, ответственных за синтез сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF-A-C), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста фибробластов (FGF), трансформирующего фактора роста (TGF-α), инсулиноподобного фактора роста (IGF), карбоангидразы-IX (CA-IX) и ряда других факторов, позволяющих клетке временно адаптироваться к гипоксии. При дальнейшем росте опухоли факторы роста (VEGF и PDGF) являются мощными стимуляторами опухолевого не- оангиогенеза [5-8]. Клетки эндотелия, их предшественни- ки, фибробласты и перициты имеют на своей поверхно- сти рецепторы к данным факторам. VEGF и PDGF, воздей- ствуя на эти рецепторы (VEGFR-1-3, PDGFR-β), способствуют мобилизации циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток из сосудистого русла с последую- щей их активацией, пролиферацией и формированием сосудистой сети внутри самой опухоли. В связи с обнаружением зависимости между ростом опухоли и ангиогенезом начали появляться препараты, ингибирующие ангиогенез, эффективность которых впо- следствии была подтверждена. Первым препаратом был бевацизумаб, представляю- щий собой моноклональное антитело к VEGF. Известно, что семейство VEGF представлено несколькими видами факторов роста (A-F) в зависимости от той роли, которую они играют в развитии сосудистой сети и специфичности к тому или иному виду рецепторов (VEGFR-1-3). VEGF-A воздействует на располагающиеся на мембране эндотели- альных клеток рецепторы (VEGFR-1 и VEGFR-2), стимули- рует сосудообразование как за счет повышения прони- цаемости уже существующих капилляров с последующим выходом протеаз, протеинов и факторов роста в перивас- кулярное пространство, так и за счет усиления пролифе- рации и миграции эндотелиальных клеток и их предше- ственников. В свою очередь VEGF-C и -D активируют лим- фангиогенез, связываясь с VEGFR-2-3 на поверхности лимфоэндотелиальных клеток. Бевацизумаб блокирует VEGF-A-рецептор путем связывания лиганда и блокирова- ния интрацитоплазматического домена тирозинкиназы [9-11]. Афлиберцепт представляет собой VEGF-ловушку. Это полностью рекомбинантный человеческий белок, напо- минающий антитело, полученный путем слияния надмем- бранной части рецептора VEGF (в качестве антигенсвязы- вающего фрагмента - Lab, в качестве Fc-фрагмента - им- муноглобулин G). Афлиберцепт связывает VEGF-A и VEGF-B, а также фактор роста плаценты, что приводит к подавлению ангиогенеза в опухоли [12]. Ангиопоэтин-путь является параллельным VEGF-зави- симым путем с прямым эффектом на опухолевое микро- окружение и сосудистое ремоделирование. Ангиопоэ- тин 1 (Ang 1) участвует в стабилизации эндотелиального перехода сосудов, в то время как ангиопоэтин 2 (Ang 2) способствует росту и прорастанию эндотелия в опухоль. Эти лиганды, взаимодействуя с Tie2-рецепторами, уве- личивают синтез кровеносных сосудов и их прорастание в опухоль. Сейчас активно изучается в клинических ис- следованиях новый пептид (требананиб, или AMG 386), который блокирует Ang 1 и 2 [13]. В качестве мишеней в ангиогенном каскаде принимают участие и FGF, и PDGF. PDGF связывается с рецептором β PDGF (PDGF-β) и посредством перицитов способствует созреванию кровеносных сосудов. FGF активирует ангио- генез через взаимодействие с рецепторами FGF 1 и 2 [14]. Антиангиогенные низкомолекулярные ингиби- торы тирозинкиназных рецепторов, проникая внутрь клетки и конкурируя с аденозинтрифосфатом (АТФ) за АТФ-связывающий внутриклеточный домен ти- розинкиназного рецептора, предотвращают фосфорили- рование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым блокируя дальнейшую передачу сигнала к ядру клетки. Мишенью для низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ являются рецепторы семейства VEGFR, PDGFR и FGFR. В клинических исследованиях РЯ уже имеются данные иследований III фазы по изучению пре- паратов пазопаниб, цедираниб и нинтеданиб (рис. 1). Вторая фаза исследований антиангиогенных препаратов К настоящему времени мы располагаем результатами целого ряда клинических исследований, в которых оце- нивалась эффективность препаратов, воздействующих на данные мишени: ингибитор VEGFR, PDGFR и FGFR (нин- теданиб), селективный ингибитор VEGFR-1-3, PDGFR-β и c-KIT (пазопаниб), ингибитор VEGFR-1-3 (цедираниб), анти-VEGF моноклональные антитела (бевацизумаб), ло- вушка VEGF (Афлиберцепт). Все эти антиангиогенные препараты были изучены во II фазе исследований (табл. 1). Из 6 антиангиогенных препаратов, изученных во II фа- зе исследований, 5 стали изучаться в III фазе. На настоя- щий момент в лечении 1-й линии РЯ имеются результаты Рис. 1. Механизмы действия антиангиогенных препаратов. исследований III фазы 3 антиангиогенных препаратов. Из всех антиангиогенных препаратов наиболее изучен бевацизумаб, который в монорежиме и в комбинации с цитостатиками продемонстрировал у пациенток с реци- дивами РЯ частоту эффекта, превышающую 20%, и уве- личение медианы ВБП более чем на 6 мес, т.е. результаты, превосходящие лечение любым цитостатиком в данной когорте больных. Третья фаза исследований изучения антиангиогенных препаратов Одним из первых препаратов, изучаемых в III фазе ран- домизированных исследований, был Авастин («F.Hoff- mann-La Roche Ltd»). Одно исследование провела Гинеко- логическая онкологическая группа (GOG218), а другое - Международная кооперативная группа по изучению РЯ (ICON7). В исследовании GOG218 рандомизация была по 3 груп- пам, где все пациенты получали стандартную комбинацию паклитаксел + карбоплатин, в 1-й группе вместе с ХТ паци- енты получали плацебо, во 2-й группе вместе с ХТ на про- тяжении 6 циклов лечения больные получали бевацизумаб в дозе 15 мг/кг и далее до прогрессирования плацебо, а в 3-й группе пациентки получали вместе с ХТ бевацизумаб в дозе 15 мг/кг и далее в поддерживающем режиме до 16 вве- дений 1 раз в 3 нед [26]. В это исследование были включены 1873 пациента с III и IV стадией заболевания (4 страны). Около 30% больных была выполнена оптимальная циторе- дукция, и около 60% больных выполнена субоптимальная циторедукция, остальным пациентам хирургическое лече- ние не проводилось в связи с IV стадией заболевания. Оценка эффективности лечения и прогрессирования оценивалась по критериям RECIST, по уровню маркера СА-125 и по симптоматическому прогрессированию. Ме- диана ВБП была значительно выше в группе добавления бевацизумаба к ХТ и далее с терапией бевацизумабом в поддерживающем режиме по сравнению с одной ХТ (18,2 мес vs 12,0 мес; р<0,0001; относительный риск - ОР 0,717; 95% доверительный интервал - ДИ 0,625-0,825). Добавление нескольких курсов бевацизумаба к ХТ не при- вело к улучшению результатов лечения по сравнению с одной ХТ (10,3 мес vs 11,2 мес; р<0,08; ОР 0,908; 95% ДИ 0,759-1,040). Максимальное различие кривых ВБП между группой бевацизумаба в поддерживающем режиме и группой одной ХТ составило 15 мес, на момент прекра- щения введения бевацизумаба с конвергенцией кривых - 24 мес, на момент кроссовера антиангиогенной терапии в группе больных одной ХТ (кроссовер на бевацизумаб в группе одной ХТ - более 30%). С учетом критериев RECIST и симптоматического рецидива в этом случае ВБП уве- Таблица 1. Две фазы исследований антиангиогенной терапии в лечении РЯ Автор n Группа больных Режим Гематотоксич- ность 3-4-й степени Негематотоксичность 3-4-й степени ОЭ, % медиана ВбП, мес ОВ, мес Burger [15] 62 2-3 ПР Бев 15 мг/кг3 нед Нейтропения ГБ (10%),ЖКП (7%) 21 (RECIST) 4,7 17 Cannistra [16] 44 2-3 ПР Бев 15 мг/кг3 нед ЖКП (11%),ГБ (9%) 16 (RECIST) 4,4 (95% ДИ3,1-5,5) 10,7 Garcia [17] 70 1-3 ПР Бев 10 мг/кг 2 нед + Цф Лимфопения ГБ (11%), ЖКП (5%), гипонатриемия(4%), боли (13%), кровотечение (4%) 24 (RECIST) 6-месячная - 56% 16,9 Tillmanns [18] 48 1 и более ПР Бев 10 мг/кг 2 нед + Nab-T Нейтропения/ анемия Кишечные обострения (4%), тошнота (4%), носовые кровотечения (4%) 30,8 (RECIST) 8,3 16,5 Gonza- lez-Mar- tin [19] 189 IIB-IV стадия или I-IIA светлокле- точного РЯ Бев 7,5 мг/кг 3 нед + T + карбоплатин Фебрильная нейтропения (0,5%) Нейропатия (5%),ЖКП (0,5%) 84,6 (RECIST) 23,4 (95% ДИ19,8-26,4) Не достигнута Matulonis [20] 47 1-2 ПР Цедираниб 30 мг в день ГБ (46%), слабость (24%),гипонатриемия (7%) 30 (RECIST и СА-125) 5,2 Не достигнута Karlan [21] 161 1-3 ПР Т + плацебо, T+AMG- 386 10 мг/кг, T+AMG-386 3 мг/кг Нейтропения Гипокалиемия (15%),нейропатия (10%), диспноэ (9%) 27 (RECIST и СА-125), 37%, 19 4,6 (1,9-6,7)/7,2(5,3-8,1); p=0,225;5,7 (4,6-8,0);p=0,207 20,9/22,5/20,4 Gotlieb [22] 55 11 ПР,симптоматиче- ский асцит Плацебо vs Афлиберцепт 4 мг/кг 2 нед Диспноэ (20%), слабость (13%),дегидратация (10%),ЖКП (10%), ГБ (7%),венозная тромбоэмболия (7%) Время до пара- центеза - 55,1vs 23,3 дня;p=0,0019 6,3 недvs 7,3 нед 16 vs 12,9 нед;1,01 (0,56-1,86) Colombo [23] 16 3 и более ПР, симптоматиче- ский асцит Афлиберцепт 4 мг/кг 2 нед Кишечные обострения (31%),ГБ (6%), кровотечение (12,5%),отеки (12,5%) Ответ повтора парацентеза - 62,5% 59,5 дней(41,0-83,0) 92 дня; недостигнута - 58 Freidlan- der [24] 36 2 и более ПР Пазопаниб 800 мг в день Повышение АЛТ (8%), повышение АСТ (8%), диарея (8%) 31 (СА-125) 17% 6-месячная(6-33%) Не достигнута Leder- mann [25] 83 2 и более ПР Нинтеданиб 250 мг 2 раза в день vs плацебо Нейтропения/ тромбоцитопе- ния Повышение АЛТ (9,3%), повышение ГГТП (44,2%), анемия (9,3%), сла-бость (4,6%), кровотечение (4,6%) НД 16,3% - 36 нед; ОР0,65 (0,41-1,02),p=0,06 0,84 (0,51-1,39),p=0,51 Примечание здесь и в табл. 2. ПР - предшествующий режим, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ГГТП - γ-глутамилтранспептидаза, Бев - бевацизумаб, Т - паклитаксел, ГБ - гипертоническая болезнь, НД - нет данных, ОЭ - объективный эффект, ЦФ - циклофосфамид, Nab-Паклитаксел - пегилированная форма паклитаксела. Рис. 2. ВБП в исследованиях GOG218 и ICON7. Рис. 3. ВБП в группе высокого риска в исследовании ICON7. личилась до 12,0 мес в группе одной ХТ и до 18,0 мес - в группе с добавлением бевацизумаба к ХТ и далее в под- держивающем режиме. Эти данные оказались схожими с показаниями ВБП в подгруппе высокого риска исследова- ния ICON7, где СА-125 не оценивался (рис. 2, 3). Между группами больных в исследовании GOG218 су- щественной разницы в общей выживаемости (ОВ) не от- мечено: в группе с одной ХТ ОВ составила 40,6 мес vs 43,8 мес в группе больных, получавших бевацизумаб в комбинации с ХТ, и далее в поддерживающем режиме (ОР 0,879; 95% ДИ 0,745-1,038; p=0,0641). Однако при анализе продолжительности жизни у больных с IV стадией заболевания отмечены достоверно лучшие цифры выжи- ваемости у пациенток в группе с бевацизумабом (32,8 мес vs 40,6 мес; ОР 0,72; 95% ДИ 0,53-0,97). Из нежелательных явлений только гипертония с токсичностью 2-й степени и более была достоверно выше в группе с бевацизумабом и привела к прекращению лечения у 2,4% пациенток. Дру- гие виды токсичности 3-й степени и более: нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, желудочно-кишечные перфорации (ЖКП), свищи, нарушение заживления ран - встречались с равной частотой. В исследовании ICON7 сравнивали стандартную ком- бинацию паклитаксела с карбоплатином и паклитаксел + карбоплатин с добавлением бевацизумаба каждые 3 нед вместе с ХТ и далее в поддерживающем режиме до 12 цик- лов [28, 29]. Доза бевацизумаба была вполовину меньше, чем в исследовании GOG218. С декабря 2006 по февраль 2009 г. в общей сложности были рандомизированы 1528 женщин в 263 центрах. В исследование включали как больных со стадией I-IIA светлоклеточной аденокарци- номы яичников, так и со стадией IIB-IV РЯ. Первые данные по ВБП были доложены на ESMO 2010 г., где в группе с добавлением бевацизумаба отмечались до- стоверно лучшие результаты по сравнению с одной ХТ во всей группе больных (19 мес vs 17,3 мес; ОР 0,81; 95% ДИ 0,7-0,94; p=0,0041). При анализе ВБП в зависимости от риска развития рецидивирования преимущество от до- Таблица 2. Результаты III фазы исследований антиангиогенной терапии в 1-й линии лечения РЯ Исследова- ние n Характеристика больных Режим Токсичность 3-4-й степени ВбП, мес ОВ, мес GOG218 [26, 27] 1873 III-IV стадия ECOG 0-2 Карбоплатин (AUC5) + Т (175) + плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175) + Бев (15)+ плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175)+ Бев (15) + Бев (15) поддерживающая ГБ (22%), ЖКП (2,6%), протеинурия(1,6%), венозная тромбоэмболия(6,7%) 10,3 vs 11,2 vs 14,1;ОР 0,717; 95% ДИ0,625-0,824; p<0,001 40,6 vs 38,6 vs 43,8; ОР0,879; 95% ДИ (0,745-1,038); p=0,0641 ICON7 [28, 29] 1528 I-IIa (светлокле- точная аденокар- цинома, Gr3), IIb-IV стадия ECOG-0-1 Карбоплатин (AUC5) + Т (175) + плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175) + Бев (7,5)+ Бев (7,5) поддерживающая Кровотечение (1%), ГБ (6%), веноз- ная тромбоэмболия (4%,) ЖКП (1%), нейтропения (17%) 17,3 vs 19,0; ОР 0,81;95% ДИ 0,70-0,94;p=0,0041 58,6 vs 58 ОР 0,99;95% ДИ (0,85-1,14);p=0,85 AGO-OVAR16 [30] 940 Нет прогрессиро- вания после 5 и бо- лее курсов ХТ, II-IV стадия 800 мг пазопаниба 24 мес vs плацебо Пазопаниб (26%) vs плацебо (11%), ГБ, диарея, тошнота, слабость, ней- тропения 17,9 vs 12,3 ОР 0,766;95% ДИ 0,64-0,91;p=0,0021 Не достигнута AGO-OVAR12/ LUME-Ovar 1[31] 1366 IIb-IV стадия ECOG 0-2 Карбоплатин (AUC5) + Т (175) + плацебо; карбоплатин (AUC5) + Т (175) + нинтена- ниб 200 мг 2 раза в день + нинтенаниб 200 мг 28 мес поддерживающая Нейтропения (44%), анемия (14%),тромбоцитопения (18%), диарея(20%), повышение АЛТ (15%), повы- шение АСТ (7%), ГБ и слабость (4%) 17,3 vs 16,6; ОР 0,84;95% ДИ 0,72-0,98; p=0,0239 (RECIST, CA-125) Не достигнута Примечание. Gr.- степень дифференцировки опухоли. бавления бевацизумаба было более значительным (5,4 мес) у пациенток с высоким риском, т.е. у больных с IV и III стадией с остаточной опухолью более 1 см. Часто- та нежелательных явлений (гипертензия, протеинурия, тромбоэмболии и ЖКП) в исследовании ICON7 была со- поставимой с предыдущими исследованиями. Медиана продолжительности жизни оценена на момент 2013 г., где не отмечено никаких различий между группами в общей популяции пациенток (58,6 мес vs 58,0 мес; ОР 0,99; p=0,85). Интересным фактом оказалось значительное преимущество от добавления бевацизумаба (9,4 мес) в подгруппе пациенток с высоким риском прогрессирова- ния (III стадия заболевания с остаточной опухолью более 1 см и IV стадия вне зависимости от объема остаточной опухоли). Продолжительность жизни в группе бевацизу- маба составила 39,7 мес vs 30,3 мес без бевацизумаба (p=0,0072). Эффективность бевацизумаба у больных с вы- соким риском РЯ указывает на отличие метастатических и неметастатических форм заболевания (рис. 4). Эффективность 2 дозовых режимов бевацизумаба сравнима в исследовании ICON7 у больных с субоптималь- ной циторедукцией III-IV стадии заболевания и в исследо- вании GOG218. То есть можно предположить, что не требу- ется повышение дозы до 15 мг/кг, если наблюдается такой же эффект и при дозе 7,5 мг/кг. При более высокой дозе бе- вацизумаба отмечается тенденция к более высокой частоте гипертензий, хотя различий в других видах токсичности не было отмечено в зависимости от дозы препарата. Одна- ко среднее время наступления наилучшего эффекта было после 16 циклов введения бевацизумаба, т.е. сразу после прекращения введения бевацизумаба в исследовании GOG218, и затем резкое сокращение различий между груп- пами, что предполагает его кумулятивный эффект. И во- преки практике некоторых стран Европы использования бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг в 1-й линии терапии больных с субоптимальной циторедукцией при III стадии, неопери- рованных больных или всех больных с IV стадией заболе- вания, несмотря на отсутствие различий в эффективности, в Великобритании и США предпочтение отдают использо- ванию более высокой дозы бевацизумаба - 15 мг/кг. Больные с III и IV стадиями заболевания с субоптималь- ной циторедукцией составляют в мире приблизительно 40% всех больных РЯ, риск развития резистентного реци- дива (в срок менее чем 6 мес от окончания 1-й платиносо- держащей ХТ) - 50%. Результаты исследований ICON7 и GOG218 показали, что при добавлении бевацизумаба к те- рапии можно увеличить время до прогрессирования на 5-6 дополнительных месяцев, и это является значительным до- стижением для этих больных. Но остается ряд нерешенных вопросов о роли бевацизумаба в терапии 1-й линии РЯ: продолжительность поддерживающего лечения и про- должение терапии после прогрессирования; использование бевацизумаба при интервальной цито- редукции; Рис. 4. ОВ в исследовании ICON7 в группе высокого риска. добавление бевацизумаба при интраперитонеальном введении цитостатиков. Исследования продолжают проводиться в данном на- правлении. Пазопаниб во II фазе исследований при РЯ продемон- стрировал хорошие результаты лечения, что послужило поводом для группы AGO к планированию и проведению III фазы рандомизированного исследования по изучению в поддерживающем режиме пазопаниба (800 мг) по сравнению с плацебо сроком на 2 года после эффекта на платиносодержащей ХТ (AGO-OVAR16) [30]. В группе па- зопаниба отмечалось значительное преимущество по ме- диане ВБП (17,9 мес vs 12,3 мес; ОР 0,766; p=0,0021). Из токсичности 3-4-й степени отмечались гипертония, ней- тропения, печеночная токсичность и диарея. На настоя- щий момент это единственное позитивное исследование III фазы поддерживающей терапии при РЯ (табл. 2). В 2013 г. были доложены результаты III фазы по изуче- нию еще одного антиангиогенного препарата в 1-й линии ХТ и далее в поддерживающем режиме - нинтедани- ба (исследование AGO-OVAR12/LUME-Ovar 13) [31]. В исследование были включены 1366 пациенток с IIB и IV стадиями заболевания, рандомизация была либо в группу одной ХТ, либо в группу ХТ + нинтеданиб 200 мг 2 раза в день вместе с ХТ и далее в поддерживающем режиме до 120 нед (28-30 мес). Оценка эффективности лечения оценивалась и по RECIST 1.1, и по CA-125. ВБП не различалась между группами (17,3 мес vs 16,6 мес; ОР 0,84; 95% ДИ 0,72-0,98; p=0,0239). При подгрупповом анализе в группе высокого риска (III и IV стадии заболевания и с остаточной опухолью более 1 см) также не отмечалось преимущества в ВБП (12,7 мес vs 11,3 мес; ОР 0,99; 95% ДИ 0,84-1,34). Достоверно лучшие цифры ВБП после добав- ления нинтеданиба отмечались только в группе больных низкого риска: II и III стадии заболевания, наличие оста- точной опухоли менее 1 см (27,1 мес vs 20,8 мес; ОР 0,74; 95% ДИ 0,61-0,81); см. табл. 2. Обсуждение Утверждать, какой именно антиангиогенный препарат на современном этапе выбрать для лечения в 1-й линии РЯ, очень сложно по ряду причин. Например, пазопаниб использовался только в поддерживающем режиме у паци- енток с эффектом после лечения, и, следовательно, оце- нивалась медиана ВБП только у больных с положитель- ным ответом на ХТ. Во всех исследованиях продолжительность поддержи- вающего лечения была разной (с бевацизумабом - 12 и 15 мес, пазопанибом - 24 мес, нинтеданибом - 30 мес). Оценка прогрессирования заболевания во всех исследо- ваниях была разной, в некоторых использовались только критерии RECIST, в других - критерии RECIST и СА-125 или критерии RECIST 1.1 и CA-125. С учетом представленных данных можно констатиро- вать, что пациенткам с высоким риском прогрессирова- ния более предпочтительно добавление бевацизумаба к ХТ и далее в поддерживающем режиме, а пациенткам с низким риском прогрессирования предпочтительнее до- бавление нинтеданиба. В критериях включения в иссле- дование с пазопанибом было условие наличия опухоли на момент рандомизации менее 2 см, и неизвестно, какой объем остаточной опухоли был после оперативного вме- шательства. Если не было возможности назначения бева- цизумаба пациенткам в 1-й линии терапии и после лече- ния стандартной комбинацией, у которых был отмечен эффект лечения, вероятно, этим больным можно предло- жить в поддерживающем режиме использование пазопа- ниба. Кроме того, на выбор антиангиогенного препарата также может повлиять разный спектр токсичности препа- ратов (значительно больший процент гипертензий, пече- ночной токсичности при лечении пазопанибом по сравнению с бевацизумабом).

About the authors

S V Khokhlova

References

Supplementary files