New chemotherapy options for triple-negative breast cancer (review of literature)

Full Text

Abstract

In this article the authors on the basis of the analysis of the medical literature describe the purpose, chemotherapy options and future de-velopment in chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer.

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) - наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у жен- щин в Российской Федерации. В 1992 г. стандартизованный показатель заболеваемости женского населе- ния составлял 32,1 на 100 тыс. населения; в 2001 г. - 38,5, а в 2011 г. - 40,4 соответственно, т.е. прирост показателя заболеваемости составил 25,8% [1, 2]. На основании современных молекулярно-биологиче- ских характеристик выделяют следующие фенотипы РМЖ: люминальный А - рецепторы эстрогена - РЭ(+) и/или ре- цепторы прогестерона - РП(+), HER2(-), низкий уровень Ki-67 (<20%), который диагностируется в 56-61% случаев; люминальный В (HER2-негативный) - РЭ(+) и/или РП(+), HER2(-), высокий уровень Ki-67 (>20%); люминальный В (HER2-позитивный) - РЭ(+) и/или РП(+), HER2(+), любой уровень Ki-67, встречается в 9-16%; HER2-позитивный не- люминальный - РЭ(-), РП(-), HER2(+), составляет 8-16%; трижды негативный (TH) - РЭ(-), РП(-), HER2(-), выявляет- ся в 8-20% [3-5]. ТН РМЖ представляет собой подтип опухолей с высо- ким риском прогрессирования заболевания, а также осо- бым характером метастазирования, что приводит к ран- нему поражению внутренних органов и центральной нервной системы. Результаты крупнейшего исследования, в которое были включены 12 858 больных ТН РМЖ, пока- зали, что наиболее частая локализация гематогенных ме- тастазов - головной мозг и легкие (соотношение веро- ятностей составило 5,32 и 2,27 соответственно), а мета- статическое поражение костей оказалось в конце списка с отношением вероятностей 0,23 [6-8]. В пределах данного фенотипа существует значительная молекулярная гетерогенность. Кластерный анализ экс- прессии генов ТН РМЖ позволил выделить 6 его подти- пов: базальноподобный-1 (BL1), базальноподобный-2 (BL2), иммуномодулирующий (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальный стволовоподобный (MSL), подтип с лю- минальными андрогеновыми рецепторами (LAR) [9]. Дан- ная классификация отображает геномные, молекулярные и биологические характеристики ТН РМЖ, которые не- обходимы для определения молекулярных мишеней тера- пии, а также для выбора наиболее эффективных схем лечения. Противоопухолевая лекарственная терапия РМЖ яв- ляется одним из этапов комплексного лечения. Химиоте- рапия (ХТ) при РМЖ может использоваться с неоадъю- вантной, адъювантной или лечебной целью [10-12]. При использовании неоадъювантной (предоперацион- ной) ХТ цитостатические препараты способствуют уменьшению опухоли, что позволяет выполнить органо- сохраняющую операцию и максимально сохранить здо- ровые ткани молочной железы. Адъювантная (послеопе- рационная) ХТ приводит к снижению частоты метастази- рования в отдаленные органы и ткани, а также к увеличе- нию сроков до прогрессирования заболевания. У 22-24% этих опухолей выявлена высокая чувствитель- ность к существующим видам ХТ, что позволяет достичь высоких показателей выживаемости при адекватном лечении. Однако до сих пор оптимальная схема терапии ТН РМЖ не разработана [13-15]. Химиотерапия местно-распространенного ТН РМЖ В исследовании L.Carey и соавт., в которое были включены 107 пациенток с РМЖ II-III стадии, в качестве нео- адъювантной ХТ применялась схема АС (доксорубицин, циклофосфан), полный морфологический регресс (ПМР) опухоли достигнут у 36% больных с HER2-позитивным нелюминальным подтипом, 27% пациенток - с ТН РМЖ и у 7% больных - с люминальным фенотипом опухоли. Не- смотря на высокую эффективность предоперационной ХТ у больных ТН РМЖ, 4-летняя общая выживаемость (ОВ) была значительно меньше, чем при люминальных опухолях, и составила 84 и 91% соответственно, а 4-лет- няя безрецидивная выживаемость (БРВ) - 71 и 82% [16]. Аналогичные данные были получены в исследовании С.Liedtke и соавт., включавшем 1118 больных с операбельным РМЖ (I-III стадии), у которых применяли неоадъю- вантную ХТ. В группе пациенток с ТН-фенотипом ПМР опухоли наблюдался в 22% случаев, при других подтипах РМЖ данный показатель составил 11%. Наиболее эффек- тивной схемой неоадъювантной ХТ оказалась комбина- ция двух препаратов: антрациклинов и таксанов [17]. Ав- торами [18] были опубликованы результаты исследова- ния, в котором в качестве предоперационной ХТ прово- дили 4 курса по схеме FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) с последующим введением паклитаксе- ла 80 мг/м2 еженедельно в течение 12 нед. В итоге ПМР при ТН и HER2-позитивном нелюминальном фенотипах был достигнут у 45% пациентов в каждой группе, а при люминальном РМЖ этот показатель составил лишь 6%. В другом исследовании в схему предоперационной ХТ были включены антрациклины и таксаны. При местно- распространенном РМЖ наибольшая частота полных па- томорфологических регрессов также отмечалась у боль- ных с ТН-опухолями в сравнении с HER2-neu-позитивны- ми и гормонозависимыми (58,3, 32 и 5,4% соответствен- но). Важно отметить, что 5-летняя БРВ и ОВ между этими тремя группами достоверно не различалась и составила 67-70% и 78-80% соответственно [19]. Для изучения роли неоадъювантной ХТ у больных РМЖ I и II стадии было проведено рандомизированное иссле- дование NSABP B-18. После проведения 4 курсов нео- адъювантной ХТ по схеме АС (доксорубицин + циклофос- фан) у 50% пациенток была отмечена частичная патомор- фологическая регрессия опухоли, а у 36% - ее полная ре- зорбция. В результате полученного эффекта возросло ко- личество органосохраняющих операций (с 60 до 68% при предоперационной ХТ). Первоначально запланирован- ная мастэктомия была заменена на органосохраняющие операции у 27% больных, получивших неоадъювантную ХТ. Вместе с тем проведение предоперационной ХТ не улучшило результатов 5-летней ОВ по сравнению с после- операционной ХТ и составила 73,6% [20]. На ASCO (American Society of Clinical Oncology - Амери- канское общество клинической онкологии) в 2011 г. были сообщены результаты ретроспективного анализа ОВ и БРВ пациенток с РМЖ (в том числе и с ТН-фенотипом опухоли), которые в качестве адъювантной ХТ получали режим CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторура- цил) в сравнении с последовательным применением ре- жима CMF и эпирубицина 50 мг/м2. Установлено, что результаты лечения пациентов, получавших CMF, значительно хуже, чем у тех, кому проводилась ХТ по схеме CMF в сочетании с эпирубицином, особенно у больных ТН РМЖ с уровнем Ki-67≥40%. Пятилетняя БРВ пациенток, полу- чавших ХТ по схеме CMF, составила 59% в результате при- менения режима CMF и эпирубицина - 83% соответствен- но (p=0,041), в подгруппе больных ТН РМЖ этот показа- тель составил 38 и 90% соответственно (p=0,044). Авторы подчеркивают преимущество применения антрацикли- нов в адъювантном режиме для больных ТН РМЖ с высо- ким уровнем Ki-67 [21]. С помощью метаанализа 11 рандомизированных иссле- дований, включавших около 7 тыс. пациентов с опера- бельным РМЖ, была проведена сравнительная оценка эф- фективности двух схем ХТ - СМF и антрациклинсодержа- щих комбинаций (CAF, AC). По данным авторов, в под- группе с антрациклинами отмечено снижение риска про- грессирования на 12% и риска смерти - на 11%, при уве- личении 5-летней БРВ на 3,2% (54,1 и 57,3% при использо- вании СМF и антрациклинов соответственно) и 5-летней ОВ на 2,7% (68,8 и 71,5% соответственно). Применение ХТ по схеме CAF позволило достичь лечебного эффекта: ме- диана времени до прогрессирования заболевания соста- вила 9-12 мес, а медиана выживаемости - 18-26 мес; при использовании CMF эти показатели достигли 6-8 и 16-20 мес соответственно. Таким образом, использование ант- рациклинсодержащих схем ХТ позволяет добиться высо- кой эффективности и продлить жизнь пациентам [22]. В другое исследование включены 716 пациенток (94 из которых с ТН РМЖ) с операбельным РМЖ с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах. При сравнении двух схем ХТ (CEF - циклофосфан, эпирубицин, 5-фторурацил и CMF) противоопухолевый эффект у больных ТН РМЖ был достигнут у 44% (ХТ СEF) и 41% (ХТ CMF). Пятилетняя БРВ и ОВ пациентов обеих подгрупп достоверно не от- личалась и составила 55-60% и 56-64% соответственно. Частота побочных эффектов (тошнота и рвота, миелосу- прессия и алопеция) была выше у больных, получавших ХТ с включением доксорубицина, при этом эффектив- ность и токсичность разных комбинаций антрациклин- содержащей ХТ (AC, CAF, FAC) примерно одинакова [23]. Таким образом, учитывая результаты двух метаанализов, вопрос о роли антрациклинов в лечении ТН РМЖ остает- ся открытым. В работе G.Ellis и соавт. проведена сравнительная оцен- ка двух режимов неоадъювантной ХТ у больных местно- распространенным РМЖ: 5 курсов ХТ по схеме АС с последующим еженедельным введением паклитаксела 80 мг/м2 в течение 12 нед (стандартный режим), применением доксорубицина 24 мг/м2 еженедельно и циклофосфана 60 мг/м2 перорально ежедневно в течение 15 нед, в последующем еженедельное введение паклитаксела 80 мг/м2 в течение 12 нед (дозоинтенсивный режим). Полной патоморфологической регрессии опухоли при использовании стандартного режима ХТ удалось добить- ся лишь у 26% больных, у пациентов, получавших ХТ в до- зоинтенсивном режиме, аналогичный эффект был вы- явлен у 43% [24]. В исследовании R.Torrisi у больных местно-распростра- ненным РМЖ с ТН-фенотипом при проведении предопе- рационной ХТ по схеме 4 курса ECF (эпирубицин 25 мг/м2, цисплатин 60 мг/м2 и 5-фторурацил 200 мг/м2 1 раз в 3 недели) с последующими тремя курсами паклитаксела (90 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни, повторный курс - через 28 дней), частота общих ответов составила 86%, а ПМР - 40% [25]. Исследования последних лет не позволяют сделать од- нозначный вывод о высокой эффективности препаратов платины у больных ТН РМЖ. По данным разных авторов, частота ПМР при проведении неоадъювантной ХТ с включением в схему цисплатина колеблется от 22 до 85%. В то же время выявлен синергизм цисплатина с паклитак- селом в отношении антрациклинустойчивых опухолей. На ASCO в 2011 г. были представлены данные о частоте ПМР опухоли у больных ТН РМЖ при последовательном применении 4 курсов ХТ в неоадъювантном режиме док- сорубицин 50 мг/м2 и цисплатин 500 мг/м2 (1 раз в 3 недели) с последующим еженедельным введением паклитаксела 90 мг/м2 и цисплатина 30 мг/м2 (в течение 12 нед); про- изведен также анализ профиля безопасности лечения и БРВ. Установлено, что добавление цисплатина к доксору- бицину и паклитакселу хорошо переносится (без значи- тельного повышения токсичности), однако число ПМР сходно с таковым при использовании ХТ-режимов, не включающих цисплатин, и составляет 34% [26]. Представлены результаты исследования активности карбоплатина в неоадъювантном режиме у больных ТН РМЖ. В данном анализе всем пациентам на первом этапе проводилось 4 курса ХТ по схеме EC (эпирубицин 95 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2), в последующем 4 курса доцетаксел 100 мг/м2 или 4 курса доцетаксел 75 мг/м2 и карбоплатин 300 мг/м2. Согласно полученным данным эффективность этих сочетаний противоопухоле- вых препаратов достоверно не различается [27]. Эпотилоны представляют новый класс агентов, связы- вающихся с β-тубулином, что приводит к стабилизации микротрубочек и аресту клеточного цикла в G2/M-фазе. К этой группе препаратов относится иксабепилон, кото- рый является полусинтетическим аналогом эпотилона В. В настоящее время он рекомендован в качестве ХТ рези- стентных к антрациклинам, таксанам и капецитабину РМЖ в монорежиме, а в комбинации с капецитабином применяется при антрациклин- и таксанрезистентных опухолях. При назначении трех курсов иксабепилона 40 мг/м2 в качестве неоадъювантной ХТ у 26% больных с ТН фенотипом был достигнут ПМР опухоли [28]. В исследовании R.Greil и соавт. в качестве предопера- ционной ХТ у больных местно-распространенным HER2- негативным РМЖ (РЭ и РП любые) применялась комбина- ции трех препаратов: бевацизумаб 15 мг/кг в 1 день, доце- таксел 75 мг/м2 в 1 день и капецитабин 950 мг/м2 2 раза в день с 1 по 14-й дни (повторный курс через 3 нед, всего 6 курсов). Частота ПМР опухоли составила 22% во всей группе и 67% - у больных ТН РМЖ [29]. В настоящее время изучается эффективность бевацизумаба в сочетании с разными цитостатиками, такими как паклитаксел и кар- боплатин, у больных ранним и распространенным ТН РМЖ. При сравнении эффективности сочетания антрацик- лин- и таксансодержащей ХТ (эпирубицин 90 мг/м2, ци- клофосфан 600 мг/м2 и доцетаксел 100 мг/м2) с бевацизу- мабом 15 мг/кг и без него в неоадъювантном режиме у 1948 больных операбельным ТН РМЖ отмечены следую- щие результаты: ПМР опухоли в группе с включением бе- вацизумаба составил 39,3%, а без него - 27,9%. Отмечено, что степень регрессии опухоли выше у пациенток в груп- пе с включением бевацизумаба, органосохраняющее лечение удалось выполнить в 75,2% случаев, наблюдение больных продолжается [30]. В исследовании A.Gonzalez-Angulo и соавт. проведено сравнение двух режимов неоадъювантной ХТ у опера- бельных больных ТН РМЖ: в 1-й группе (23 пациента) проведена ХТ паклитаксел 80 мг/м2 и эверолимус 30 мг еженедельно в течение 12 нед, 2-й (27 пациентов) - пак- литаксел 80 мг/м2 еженедельно в течение 12 нед в моно- режиме. В последующем всем больным было проведено 4 курса ХТ по схеме FEC (5-фторурацил 500 мг/м2, эпиру- бицин 100 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2), повторный курс - через 3 нед. В результате исследования продемон- стрировано увеличение частоты общего ответа на лече- ние больных ТН РМЖ при использовании сочетания эве- ролимуса и паклитаксела в сравнении с применением паклитаксела в монорежиме (47,8 и 29,6% соответствен- но). Однако достоверных различий в степени патомор- фологического эффекта получено не было: в 1-й группе частичная регрессия опухоли выявлена у 11 больных, ста- билизация процесса - 11 пациенток; во 2-й группе полная патоморфологическая регрессия опухоли - у 3, частич- ная - 5, стабилизация - 16. Авторы увеличили продолжи- тельность ХТ до 24 нед, но и это не привело к достовер- ным различиям в группах: в 1-й - полная регрессия у 2 больных, частичная регрессия - 11, стабилизация про- цесса - 7; во 2-й группе полная регрессия - у 4, частич- ная - 16, стабилизация - 7. Эта работа также продемон- стрировала низкий уровень токсичности данной комби- нации препаратов [31]. Интенсифицированная химиотерапия ТН РМЖ В связи с высокой пролиферативной активностью ТН- опухолей считается целесообразным изучение эффектив- ности интенсифицированных комбинаций ХТ. Основной их особенностью является сокращение интервалов между курсами, т.е. «уплотнения дозы». В качестве одного из ва- риантов адъювантной дозоинтенсивной ХТ используется следующий режим: 4 курса по схеме AC, в последующем - еженедельное введение паклитаксела 80 мг/м2, позволив- шее на 40% снизить вероятность развития рецидива у больных с РЭ/РП-отрицательными опухолями в течение 5 лет наблюдения; аналогичный показатель для пациентов с гормонозависимым фенотипом РМЖ составил всего 20% [32]. В другом исследовании оценивалась эффективность 4 курсов адъювантной ХТ по схеме: доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2 в стандартном (каждые 3 нед) и дозоинтенсивном (каждые 2 нед) режимах у больных с отрицательными РЭ/РП, вклю- чая ТН-фенотип. Пятилетняя БРВ и ОВ больных, получав- ших ХТ в дозоинтенсивном режиме, составила 70 и 75% со- ответственно, а аналогичные показатели при использова- нии стандартного режима равнялись 63 и 68% [33]. Молекулярно-биологическое сходство ТН и BRCA1-ас- социированного (BReast CAncer) РМЖ позволило выска- зать гипотетическую идею о возможности применения аналогичных схем ХТ, в том числе направленных на по- ломку пути гена BRCA1. По результатам многих исследова- ний доказано, что при дефектах репарации ДНК, харак- терных для BRCA1-ассоциированного РМЖ, наиболее эф- фективной группой препаратов являются производные платины, нарушающие синтез ДНК путем образования межнитевых сшивок. При использовании цисплатина 75 мг/м2 (4 курса, повторный курс - через 3 нед) в моно- режиме в качестве неоадъювантной ХТ привело к ПМР у 23% больных с тройными негативными опухолями [34]. По данным T.Byrski и соавт., при лечении больных с мута- цией BRCA1 по аналогичной схеме ПМР был получен у 9 из 10 больных. У всех пациенток, кроме одной, опухоли имели ТН-фенотип [35]. Проведен анализ эффективности дозоинтенсивной ХТ при ТН РМЖ у пациенток - носителей мутации в генах BRCA и без нее. В зависимости от режима ХТ 396 больных были разделены на 4 группы: группа А - 4 курса доксору- бицина 60 мг/м2 и циклофосфана 600 мг/м2 1 раз в 3 неде- ли, в последующем 4 курса паклитаксела 175 мг/м2 в мо- норежиме с интервалом 3 нед; группа В - аналогичный группе А режим ХТ, однако интервал между курсами был меньше - 2 нед; группа С - последовательное введение в монорежиме доксорубицина 60 мг/м2, затем циклофос- фана 600 мг/м2 и в последующем паклитаксела 175 мг/м2 по 4 курса с интервалом в 3 нед; группа D - такая же ХТ, как и в группе С, но интервал между курсами сокращен до 2 нед. Установлено, что выживаемость пациенток не зави- села от наличия или отсутствия мутации генов BRCA. Ре- зультаты лечения в подгруппе дозоинтенсивной терапии превзошли таковые у пациенток, получавших стандарт- ную ХТ, независимо от статуса мутации генов BRCA. Пяти- летняя БРВ больных, получавших дозоинтенсивную ХТ (группа В и D), составила 82%, при стандартной ХТ (груп- па А и С) - 75% [36]. В работе O.Gluz и соавт. был проведен сравнительный анализ 2 групп больных неоперабельным местнораспро- страненным РМЖ с метастазами в 9 и более подмышеч- ных и подключичных лимфоузлов. Первой группе (116 пациенток) проводилась адъювантная высокодозная ХТ по схеме: этопозид 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 2 курса с интервалом 2 нед; в последующем 2 курса ХТ по схеме: этопозид 90 мг/м2, циклофосфан 3000 мг/м2 и тио- тепа 400 мг, повторный курс - через 3 нед. Второй группе (120 пациенток) проводилась адъювантная дозоинтен- сивная ХТ по схеме: этопозид 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 4 курса с интервалом в 2 нед; в последующем 3 курса ХТ по схеме: циклофосфан 600 мг/м2, 5-фторура- цил 600 мг/м2 и метотрексат 40 мг/м2, перерыв между кур- сами - 2 нед. С целью профилактики осложнений всем пациенткам с 5 по 12-й день каждого курса ХТ был назна- чен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Оценка эффективности высокодозной и дозоинтенсив- ной ХТ проводилась по двум параметрам: БРВ и 5-летняя ОВ в зависимости от фенотипа опухоли молочной желе- зы. В подгруппе с ТН РМЖ (66 пациенток) были получены следующие результаты: при высокодозной ХТ медиана БРВ не была достигнута (для всей группы она составила 67,9 мес), а 5-летняя БРВ составила 71% (для всей группы - 62%); при плотнодозной ХТ медиана БРВ составила 32,3 мес (для всей группы - 56,3 мес), 5-летняя БРВ составила 26% (для всей группы - 41%). К сожалению, по итогам дан- ной работы не было получено достоверных прогностиче- ски значимых результатов, учитывая малую исследуемую популяцию пациенток с ТН-фенотипом [37]. Химиотерапия метастатического ТН РМЖ Во многих современных исследованиях проводят сравнительную оценку эффективности стандартных схем ХТ, а также ее сочетания с таргетными препаратами у больных метастатическим ТН РМЖ. В одной из таких ра- бот опубликованы данные об эффективности цисплатина у больных метастатическим РМЖ (с ТН-фенотипом - 34%). Включение платины в ХТ (схемы АС и FAC) позволи- ло в 39% случаев получить объективный эффект, а конт- роль болезни был достигнут у 67% больных [38]. В исследовании III фазы оценивалась эффективность капецитабина 2000 мг/м2 и иксабепилона 40 мг/м2 в сравнении с капецитабином 2500 мг/м2 в монорежиме у больных метастатическим РМЖ. В подгруппе пациентов с ТН-фенотипом комбинированный режим продемонстри- ровал более высокую частоту объективных эффектов (31 и 15%) и медиану БРВ (4,2 и 1,7 мес) [39, 40]. У 187 больных ТН РМЖ применение указанного сочетания пре- паратов повысило частоту объективных ответов с 9 до 27%; выживаемость без прогрессирования заболевания - с 2,1 до 4,1 мес. Улучшение показателей сопоставимо с та- ковым в когорте больных в целом, несмотря на трудности лечения пациенток с ТН-фенотипом опухоли [41]. Ингибиторы PARP - поли-(АDP-рибоза)-полимеразы - представляют собой новые препараты, которые про- являют свою активность при дефектах репарации ДНК, опосредованных дисфункцией BRCA1. Действие основано на том, что PARP участвует в активации восстановления разрывов цепочки ДНК, предупреждая повреждение ДНК в злокачественных клетках, что является целью ХТ при BRCA-ассоциированном РМЖ. Ингибиторы PARP пред- отвращают активацию ферментов репарации ДНК и вос- становление повреждений ДНК. При накоплении данных повреждений происходит арест репликации ДНК и обра- зуются повреждения двухцепочечной ДНК, что и ведет к генетической нестабильности и гибели злокачественной клетки [42]. Обнадеживающие результаты были получены в первых клинических работах. Так, в исследовании II фазы оцени- валась эффективность одного из ингибиторов PARP - инипариба (BSI-201) в комбинации с гемцитабином и карбоплатином у больных метастатическим ТН РМЖ. По предварительным данным, добавление BSI-201 к ХТ при- вело к значительному улучшению контроля над болезнью: частота ответа составила 52% вместо 12% (без включения в схему терапии ингибиторов PARP), срок БРВ увеличился c 87 дней до 211, и общая продолжительность жизни вы- росла со 169 дней до 254 [43]. На ASCO в 2011 г. были представлены первые результа- ты исследования и других ингибиторов PARP. Так, автора- ми [44] была изучена экспрессия PARP1 в опухолевом ма- териале ТН РМЖ и произведена оценка влияния ее инги- битора - олапариба на пролиферативную активность in vitro. Результаты исследования показали, что PARP1 экс- прессируется в большинстве случаев РМЖ (как ТН, так и иных подтипов), а ее высокий уровень связан с неблаго- приятным прогнозом заболевания. Результаты исследова- ний in vitro показывают, что олапариб может быть более эффективным для больных ТН РМЖ, нежели для пациен- тов других подгрупп. Изучают сочетание олапариба с це- диранибом (многоцелевым ингибитором киназы VEGFR- 1, 2, 3). Предварительные результаты позволяют предпо- ложить потенциальную эффективность и достаточно вы- сокий уровень безопасности такого сочетания препара- тов для больных ТН РМЖ [45]. Более 60% опухолей с ТН-фенотипом характеризуются экспрессией EGFR, а в некоторых случаях имеет место ам- плификация гена EGFR. In vitro ТН-клеточные линии РМЖ оказались высокочувствительны к ингибиторам EGFR [46]. У больных метастатическим РМЖ с ТН-фенотипом, ранее получавших специальное лечение, эффектив- ность цетуксимаба в монорежиме составила 6%, а ком- бинация цетуксимаба с карбоплатином - 18% [47]. В дру- гом исследовании II фазы сочетание трех химиотера- певтических препаратов: цетуксимаб, иринотекан и кар- боплатин увеличило частоту объективных эффектов у больных ТН РМЖ с 30 до 49%. Однако БРВ и ОВ не от- личалась от общей группы [48]. В исследованиях с кле- точными линиями ТН РМЖ добавление гефитиниба уси- ливало противоопухолевую активность карбоплатина и доцетаксела [49]. У незначительного числа больных ТН РМЖ наблюдает- ся высокий уровень EGFR и течение болезни зависит от EGFR-сигнального пути. Его активация осуществляется посредством ряда лигандов (TGF-α, EGF, HB-EGF), продук- ция которых катализируется протеазами ADAM10 и ADAM17. Целью одного из исследований явилась провер- ка гипотезы о том, что ингибирование ADAM10/17 может дать новый подход к лечению больных ТН РМЖ. Возмож- ность угнетения пролиферативной активности опухоле- вых клеток двойного ингибитора ADAM10/ 17-GW280264X изучалась на образцах ТН и других имму- нофенотипах РМЖ. Активная форма ADAM17 в первом случае выявлена в 98% образцов, во втором - в 95%. Более высокие уровни данной протеазы определялись в клетках ТН опухоли молочной железы, что связывают с неблаго- приятным прогнозом у пациенток ТН РМЖ. Использова- ние ADAM10/17 ингибитора GW280264X in vitro угнетало клеточную пролиферацию, миграцию и инвазию с 36 до 89%. Авторы считают целесообразным дальнейшее иссле- дование ингибиторов ADAM10 и ADAM17 для последую- щего внедрения в клиническую практику [50]. Потенциальной мишенью воздействия для цитостати- ческих препаратов при ТН РМЖ является мембраносвя- занный цитокин TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing lig- and; другие названия - Аро-2L, TL2) - член семейства TNF (факторов некроза опухоли), вызывающий апоптоз. Для TRAIL определены 5 видов рецепторов: DR4 и DR5 - трансмембранные белки, содержащие «домены смерти», к которым после связывания рецептора с лигандом привле- каются адаптерные белки, активирующие через домен DED каспазный каскад; DcR1 и DcR2 - белки, функция ко- торых заключается в закреплении TRAIL при его связыва- нии с рецепторами, «домен смерти» у них отсутствует. TRAIL может связывать также остеопротегерин - раство- римый рецептор, участвующий в процессах остеокласто- генеза. Некоторые исследователи полагают, что главной физиологической функцией TRAIL является поддержание иммунных механизмов, нормального клеточного разви- тия. Имеются данные о том, что опухолевые клетки экс- прессируют гораздо больше рецепторов DR4 и DR5, чем нормальные. Однако степень противоопухолевого эф- фекта TRAIL и его влияние на цитостатический эффекты клеток, которые могут активироваться с его помощью, окончательно не установлены. Тем не менее TRAIL или его агонисты достаточно привлекательны для ученых в каче- стве противоопухолевых агентов, поскольку преклиниче- ские испытания рекомбинантного TRAIL не выявили у не- го никакой системной токсичности. Изучали ряд метастатических ТН-клеточных линий РМЖ человека, подвергая их воздействию агонистиче- ских моноклональных антител к DR4 (TRAIL-R1) или DR5 (TRAIL-R2): мапатумумаб или лексатумумаб соответствен- но. Определено их влияние на жизнеспособность клеток, апоптоз и активацию каспазы-8. Лексатумумаб был более эффективен, чем мапатумумаб, в активации каспазы-8, вызывая апоптоз и ингибируя долгосрочное выживание метастатических клеток, которые экспрессируют как TRAIL-R1, так и TRAIL-R2. Эпителиальные клетки молоч- ной железы человека, трансформированые in vitro онко- геном Ras, были более чувствительны к лексатумумабу, чем клетки, не подвергшиеся трансформации. В ортото- пической модели ТН РМЖ оба препарата ингибируют рост опухоли, но лексатумумаб был несколько более акти- вен в отношении метастатической ткани в лимфатиче- ских узлах и легких, чем мапатумумаб. Кроме того, лекса- тумумаб был более эффективен и менее токсичен, чем доксорубицин, в подавлении роста метастатических кле- ток, но доксорубицин был более активен по отношению к клеткам первичной опухоли. Таким образом, TRAIL-R2 мо- гут быть эффективными мишенями терапии метастатиче- ского РМЖ, в первую очередь с ТН-фенотипом [51]. Трансмембранный тирозинкиназный рецептор факто- ра стволовых клеток III типа - c-Kit - еще один рецептор фактора роста, который экспрессируется в 30% ТН-опухо- лей молочной железы. По данным разных исследований, c-Kit успешно блокируется иматинибом [52] и дазатини- бом наряду с Src- и Abl-киназами. В доклинических исследованиях дазатиниб (двойной ингибитор, блокирующий c-Kit и Src/Abl-киназы) оказал- ся высокоэффективным в отношении клеточных линий ТН РМЖ [53]. Опубликованы результаты исследования II фазы по оценке активности дазатиниба у больных мета- статическим ТН РМЖ, которая весьма скромна (менее 5% ответов) при применении в режиме монотерапии у ранее леченных больных [54]. Исследования дазатиниба и дру- гих двойных ингибиторов (бозутиниб и саракатиниб) в монорежиме или в комбинации с ХТ продолжаются, но, кроме одного испытания дазатиниба в режиме монотера- пии (NCT00817531), они не являются специфичными для больных ТН РМЖ [55]. Использование антиангиогенных механизмов - еще одно направление таргетной терапии метастатического ТН РМЖ. В исследовании Е2100 проводилось сравнение эффективности паклитаксела 260 мг/м2 в монотерапии и комбинации паклитаксела 260 мг/м2 с бевацизумабом 15 мг/кг в качестве ХТ метастатического РМЖ 1-й линии. В этой работе была подтверждена высокая эффектив- ность комбинированного режима ХТ с бевацизумабом по сравнению с монотерапией. При оценке влияния соче- танного лечения на разные фенотипы опухолей было до- казано, что снижение риска прогрессирования было наи- более выражено в группах ТН и люминального А РМЖ, при лечении комбинацией паклитаксела и бевацизумаба медиана БРВ в этой когорте больных составила 10,6 мес, при назначении паклитаксела в монорежиме этот показа- тель составил 5,3 мес [56]. Трансляционный анализ результатов исследования RIBBON-2 показал, что применение бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 нед) в ком- бинации с ХТ (таксан, капецитабин, гемцитабин и вино- рельбин) у больных метастатическим РМЖ с ТН-феноти- пом позволяет во 2-й линии противоопухолевой терапии достичь значительно лучших показателей общего ответа (в группе больных с включением в схему ХТ бевацизума- ба - 41%, без него - 18%) и БРВ (6 и 2,7 мес соответствен- но). Отмечена также тенденция к росту продолжительно- сти ОВ в этой подгруппе пациенток (17,9 и 12,6 мес соот- ветственно) [57]. На ASCO в 2011 г. освещены результаты I фазы исследо- вания применения у больных метастатическим ТН РМЖ паклитаксела (90 мг/м2 1, 8 и 15-й дни, повторный курс - через 28 дней) в сочетании с тивозанибом 0,5, 1 или 1,5 мг ежедневно с 1 по 21-й дни, повторный курс - че- рез 28 дней (T; AV-951), который относится к классу ма- лых молекул - ингибиторов тирозинкиназ в VEGFR-1, 2, 3, обладает высокой активностью и селективным дей- ствием. У 30,8% пациентов отмечена частичная регрес- сия метастазов, а 30,8% - стабилизация процесса в тече- ние 6 мес. Предварительные данные по оценке эффек- тивности тивозаниба позволяют надеяться на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных ТН РМЖ [58]. Интересным направлением в развитии лекарственной терапии ТН РМЖ является изучение ингибитора mTOR (mammalian target of rapamycin - мишень рапомицина у млекопитающих) - эверолимуса (RAD001), это серин- триониновая протеинкиназа, которая относится к ключе- вым белкам, контролирующим скорость трансляции мно- гих белков, в том числе тех, которые связаны с ростом и размножением клетки. Торможение mTOR синергически повышает таксаниндуцированную цитотоксичность в клетках РМЖ, в том числе ТН, in vitro и in vivo. В исследовании, посвященном ингибитору mTOR - эве- ролимусу, участвовали 16 больных метастатическим ТН РМЖ. Пациентам проводили ХТ по схеме: цисплатин 25 мг/м2 и паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни, повторный курс - через 28 дней, эверолимус 30 мг еженедельно. Медиана до прогрессирования заболевания составила 5 мес, полная регрессия была выявлена у 1 больного, ча- стичная регрессия - 2 и стабилизация - 7 [59]. Подводя итог, можно констатировать, что ТН-фенотип объединяет случаи РМЖ, лишенные традиционных ми- шеней противоопухолевого воздействия в связи с отсут- ствием экспрессии РЭ, РП и HER2-neu и, как правило, име- ет более агрессивное течение и неблагоприятный про- гноз. Разнообразие молекулярно-биологических особен- ностей обусловливает множество возможных подходов к медикаментозному лечению, ни один из которых, к сожа- лению, не обеспечивает стабильного положительного от- вета. Однако в последнее десятилетие активно разрабаты- ваются новые лекарственные препараты, основанные на выявлении потенциальных молекулярных мишеней для цитотоксического таргетного воздействия, позволяющие индивидуализировать терапевтические алгоритмы и с на- деждой смотреть в будущее.
×

References

  1. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Факторы прогноза при раке молочной железы. Соврем. онкология. 2005; 7 (1): 4.
  2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012.
  3. Blichert-Toft M, Rose C, Andersen J.A et al. Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life - table analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst. Monogr 1992; р. 19-25.
  4. Rakha E.A, Reis-Filho J.S, Ellis I.O. Basal - like breast cancer: a critical review. J Clin Oncol 2008; 26: 2568-81.
  5. Tang P, Skinner K.A, Hicks D.G. Molecular classification of breast carcinomas by immunohistochemical analysis: are we ready? Diagn Mol Pathol 2009; 18: 125-32.
  6. Поддубная И.В., Карселадзе А.И., Кулевич Е.Е. Морфология тройного негативного рака молочной железы. Архив патологии. 2010; 72 (2): 8-12.
  7. Поддубная И.В. Клиническая характеристика тройного негативного рака молочной железы. Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2010; 22 (1): 71-6.
  8. Lin N.U, Vanderplas A, Hughes M.E et al. Clinicopathological features and sites of recurrence according to breast cancer subtype in the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). J Clin Oncol 2009; 27 (Abstr 543).
  9. Lehmann B.D, Bauer J.A, Chen X et al. Identification of human triple - negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011; 121: 2750-67.
  10. Манзюк Л.В., Артамонова Е.В. Таксотер в химиотерапии рака молочной железы. Независимое издание для практикующих врачей. Онкология. 2006; 24: 12-6.
  11. Химиотерапия при метастатическом раке молочной железы. Маммология. Хирургия молочной железы. http://mammalogy.eurodoctor.ru/chemotherapybreastcancer
  12. Частота встречаемости рака молочной железы. http://www.panaceya. com.ua/med/ article/view/92a460d6cb845 eedb2214cd8 b296c859
  13. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В. и др. Лечение «трижды негативного» рака молочной железы. Фарматека. 2009; 18: 14-7.
  14. Стенина М., Фролова М., Скрыпникова М. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы. Врач. 2010; 3: 24-8.
  15. Voduc K.D, Cheang M.C, Tyldesley S et al. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. J Clin Oncol 2010; 28: 1684-91.
  16. Carey L, Dees E, Sawyer L et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007; 13: 2329-34.
  17. Liedtke C, Mazouni C, Hess K.R et al. Response to neoadjuvant therapy and long - term survival in patients with triple - negative breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1275-81.
  18. Rouzier R, Perou C, Symmans W et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005; 11: 5678-85.
  19. Hayes D, Thor A, Dressler L et al. HER2 and response to paclitaxel in node - positive breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 1496-506.
  20. Fisher B, Bryant J, Wolmark N et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16 (8): 2672-85.
  21. Rocca A, Paradiso A, Sismondi P et al. Benefit from CMF with or without anthracyclines in relation to biologic profiles in early breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1031.
  22. Седаков И.Е. Химиотерапия рака молочной железы. Новости медицины и фармации. Маммология. 2009. http://www.mifua.com/archive/article/10749
  23. Cheang M.C.U, Voduc D, Tu D et al. The responsiveness of intrinsic subtypes to adjuvant anthracyclines versus nonanthracyclines in NCIC.CTG MA.5 randomized trial. ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1032.
  24. Ellis G, Green S, Russell C et al. SWOG 0012, a randomized phase III comparison of standard doxorubicin and cyclophosphamide followed by weekly paclitaxel vs weekly doxorubicin and daily oral cyclophos - phamide plus G-CSF followed by weekly paclitaxel vs neoadjuvant therapy for inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 12.
  25. Torrisi R, Balduzzi A, Ghisini R et al. Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormone receptor negative and HER2 negative) breast cancer with epirubicin, cisplatin, and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62: 667-72.
  26. Alvarado Miranda A, Lara Medina F.U, Arce C et al. Phase II open, single - arm trial: Cisplatin combined with paclitaxel and doxorubicin in operable or locally advanced triple - negative breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1135.
  27. Alba E, Chacon J.I, Lluch A et al. Chemotherapy (CT) with or without carboplatin as neoadjuvant treatment in patients with basal - like breast cancer: GEICAM 2006-03-A multicenter, randomized phase II study. ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1015.
  28. Pivot X, Li R, Thomas S et al. Activity of ixabepilone in oestrogen receptor - negative and oestrogen receptor - progesteron receptor - human epidermal growth factor receptor-2-negative breast cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 2940-6.
  29. Greil R, Moik M, Reitsamer R et al. Neoadjuvant bevacizumab, docetaxel and capecitabine combination therapy for HER2/neu - negative invasive breast cancer: efficacy and safety in a phase II pilot study. Eur J Surg Oncol 2009; 35 (10): 1048-54.
  30. Gerber B, Eidtmann H, Rezai M et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline - taxane - based chemotherapry in 686 triple - negative primary breast cancers: Seconday endpoint analysis analysis of the Gepar- Quinto study (GBG 44). ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Abstr 1006.
  31. Gonzalez-Angulo A.M, Green M.C, Murray J.L et al. Open label, randomized clinical trial of standard neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel followed by FEC (T-FEC) versus the combination of paclitaxel and RAD001 followed by FEC (TR-FEC) in women with triple receptor - negative breast cancer (TNBC). ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1016.
  32. Sparano J, Wang M, Martino S et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008; 358: 1663-71.
  33. Citron M.L, Berry D.A, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose - dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node - positive primary breast cancer: first report of intergroup Trial C9741. Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21: 1431-9.
  34. Garber J, Richardson A, Harris L et al. Neo - adjuvant cisplatin (CDDP) in triple - negative breast cancer (BC). Presented at the 29th San Antonio Breast Cancer Symposium; December 14-17. 2006; San Antonio, Texas. Poster 3074.
  35. Byrski T, Huzarski T, Dent R et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2008; 115: 359-63.
  36. Mehta R.S, Liu C. Clinical outcome of triple - negative breast cancer with BRCA mutation in the context of dose - dense and or metronomic chemotherapy. ASCO Annual Meet June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1109.
  37. Gluz O, Nitz U.A, Harbeck N et al. Triple - negative high - risk breast cancer derives particular benefit from dose intensification of adjuvant chemotherapy: Results of WSG AM-01 trial. Ann Oncol 2008; 19: 861-70.
  38. Yi S, Uhm J, Cho E et al. Clinical outcomes of metastatic breast cancer patients with triple - negative phenotype who received platinum - containing chemotherapy [abstr 1008]. Proc Am Soc. Clin Oncol 2008; 26: 15.
  39. Thomas E.S, Gomez H.L, Li R.K et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007; 25: 5210-7.
  40. Hortobagyi G.N, Perez E, Vdoljak E et al. Analysis of overall survival amongpatienys with metastatic breast cancer receiving either ixabepilone plus capecitabine or capecitabine alone and review of results from two randomized phase III trials. ASCO Breast 2008.
  41. Rugo H.S, Thomas E.S, Lee R.K et al. Combination therapy with the novel epothilone B analog, ixabepilone, plus capecitabine has efficacy in ER/PR/HER2-negative breast cancer resistant to anthracyclines and taxanes. Breast Cancer Res Treat 2007; 106 (Suppl. 1): S270. Abstr 6069.
  42. Farmer H, Mc Cabe N, Lord C et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005; 434: 917-21.
  43. O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J et al. Efficacy of BSI-201, a poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in patients with metastatic triple - negative breast cancer (TNBC): Results of a randomized phase II trial [abstr 3]. Proc Am Soc Clin Oncol 2009; 27: 18.
  44. Cotter M.B, Pierce A, Mc Gowan P.M et al. PARP1 in triplenegative breast cancer: Expression and therapeutic potential. ASCO Annual Meet June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1061.
  45. Liu J, Fleming G.F, Tolaney S.M et al. A phase I trial of the PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the antiangiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent ovarian or triplenegative breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 5028.
  46. Siziopikou K, Cobleigh M. The basal subtype of breast carcinomas may represent the group of breast tumors that could benefit from EGFR-targeted therapies. Breast 2007; 1: 104-7.
  47. Carey L, Rugo H, Marcom P et al. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added to carboplatin in metastatic triple - negative (basal - like) breast cancer [abstr 1009]. J Clin Oncol 2008; 26: 15.
  48. O’Shaughnessy J, Weckstein D, Vukelja S et al. Preliminary results of a randomized phase II study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer [abstr 308]. Breast Cancer Res Treat 2007; 106: 32.
  49. Corkery B, Crown J, Clynes M et al. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple - negative breast cancer. Ann Oncol 2009; 20 (5): 862-7.
  50. Mullooly M, Mc Gowan P.M, Sukor S.U et al. ADAMs as new therapeutic targets for triple - negative breast cancer. ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1062.
  51. Malin D, Chen Feng, Schiller C et al. Enhanced Metastasis Suppression by Targeting TRAIL Receptor 2 in a Murine Model of Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res 2011; 17 (15): 5005-15.
  52. Reis Filho J.S, Tutt A.N.J. Triple negative tumors: a critical review. Histopathology 2008; 52: 108-18.
  53. Finn R, Dering J, Ginther C et al. Dasatinib, an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases, selectively inhibits growth of basal - type/«triple - negative» breast cancer cell lines growing in vitro. Breast Cancer Res Treat 2007; 105: 319-26.
  54. Finn R.S, Bengala C, Ibrahim N et al. Phase II trial of dasatinib in triple - negative breast cancer: results of study CA180059 [abstr]. San Antonio Breast Cancer Symposium December 12, San Antonio, Texas, 2008. Abstr a3118.
  55. Carey L, Winer E, Viale G et al. Triple - negative Breast Cancer: Disease Entity or Title of Convenience? Nat Rev Clin Oncol 2010; 7 (12): 683-92.
  56. O’Shaughnessy J, Dieras V, Glaspy J et al. Comparison of subgroup analyses of PFS from three phase III studies of Avastin in combination with chemotherapy in patients with HER2-negative metastatic breast cancer [poster 207]. SABCS, Dec 2009.
  57. Brufsky A, Valero V, Tiangco B et al. Impact of bevacizuma (BEV) on efficacy of second - line chemotherapy (CT) for triplenegative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON-2. ASCO Annual Meet, June 3-7, Chicago, IL, 2011. Abstr 1010.
  58. Mayer E.L, Scheulen M.E, Beckman J et al. Combination of tivozanib (AV-951) with weekly paclitaxel for metastatic breast cancer: Results of a phase I study. ASCO Annual Meet June 3-7, Chicago, IL, 2011: Post 1092.
  59. Mayer I.A, Burris H, Bendel J et al. A phase Ib trial of RAD001, an mTOR inhibitor, with weekly cisplatin and paclitaxel in patients with HER2-negative metastatic breast cancer. Presented at the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2009, San Antonio, Texas, USA.

Statistics

Views

Abstract: 159

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies