The main markers of the long-term efficiency of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer (review of literature)

Full Text

Abstract

This article deals with the results of a meta-analysis of 12 clinical trials of neoadjuvant therapy in breast cancer. Patients who achievedthe complete morphological regress (marked as урT0урN0 or ут0/isурN0) had improved the survival rate. Predictive value of complete morphological regression for each patient was highest in case of aggressive subtypes of breast cancer. This meta-analysis failed to establish the differences of indicators of the complete morphological response, predicting the efficiency of one chemotherapy regimen over another in terms of event-free survival and overall survival.

Full Text

В большинстве клинических испытаний неоадъю- вантной терапии рака молочной железы (РМЖ) полный морфологический регресс (pCR) предложен как суррогатная промежуточная цель (surrogate end- point) для предсказания высокой безрецидивной выжи- ваемости (DFS), выживаемости без событий (event free survival – EFS) и общей выживаемости (OS) [1]. В коопера- ции с FDA была сформирована Международная рабочая группа (CTNeoBC), включавшая исследователей, прово- дивших неоадъювантные испытания с многолетним пе- риодом наблюдения за пациентами. Было идентифицировано 12 больших неоадъювантных испытаний при РМЖ с точным определением pCR и до- статочными сроками наблюдения для определения EFS и OS. Ключевые цели исследования: определение понятия «pCR, коррелирующий с луч- шим отдаленным исходом»; связь (взаимоотношение) между pCR, EFS и OS; подтипы РМЖ, при которых pCR в наибольшей сте- пени коррелирует с отдаленным исходом; установление величины pCR, необходимой для улуч- шения EFS и OS. Результаты метаанализа этих 12 испытаний, включав- ших почти 12 тыс. пациентов, были представлены на еже- годной конференции по РМЖ в г. Сан-Антонио [2]. Подти- пы РМЖ определялись по клинико-морфологическим (иммуногистохимия) критериям, включая гормонально- рецепторный статус (рецепторы эстрогенов и прогестерона), гиперэкспрессию HER2, гистологическую степень злокачественности. Индекс Ki-67 не оценивался рутинно. Определение pCR опухоли на лечение варьирует в раз- ных клинических испытаниях. Рабочая группа сравнила три наиболее часто используемых определения pCR, свя- зываемого с долгосрочным исходом заболевания: урТ0урN0 – отсутствие инвазивного рака, РМЖ in situ и в подмышечных лимфоузлах; урТ0/is yp N0 – отсутствие инвазивного РМЖ и в под- мышечных лимфоузлах независимо от наличия протоко- вый карциномы in situ; урТ0/is – отсутствие инвазивного РМЖ независимо от наличия протоковой карциномы in situ или вовлечен- ных лимфоузлов. Во всех испытаниях выполнялись стандартное хирур- гическое лечение и последующая оценка pCR, оценивае- мого квалифицированными патологами. Основная цель адъювантных испытаний – показатель disease free – DFS, отражающий тот факт, что больные не имеют рецидива во время рандомизации. В противоположность этому, в неоадъювантных испытаниях используется показатель EFS, из-за того что все больные имеют подтвержденный морфологически инвазивный рак во время рандомиза- ции. В работе показатель EFS рассчитывался как интервал между рандомизацией и наиболее ранним возникновени- ем местно/регионарного рецидива (после неоадъювант- ной терапии), отдаленных метастазов и смерти от любых причин. Пациенты, выжившие без рецидива заболевания СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 11 к определенной дате, были цензурированы в намеченную по протоколу последнюю дату в периоде наблюдения. OS рассчитывалась от даты рандомизации до даты смерти. С точки зрения FDA и других контролирующих учрежде- ний, стандартизация определения pCR облегчала бы плани- рование и интерпретацию будущих неоадъювантных кли- нических испытаний, имеющих цель получить одобрение на новые эффективные лекарственные препараты. Ретро- спективный анализ базы данных, включающей свыше 2 тыс. пациентов, получивших неоадъювантную химиоте- рапию в M.Anderson онкологическом центре (США), пока- зал, что резидуальная (остаточная) дуктальная карцинома in situ у пациентов с отсутствием инвазивного рака в молоч- ной железе и лимфоузлах (урT0/isурN0) не оказывает отягчающее воздействие на выживаемость [3]. В противоположность этому, метаанализ 7 немецких неоадъювантных ис- пытаний показал, что пациенты без протоковой карцино- мы in situ (урT0/урN0) имеют более продолжительную вы- живаемость, чем пациенты с резидуальной протоковой карциномой in situ (урT0/is урN0) [4]. При метаанализе, про- веденном рабочей группой СТNeoBC, было обнаружено, что полная регрессия инвазивной опухоли в молочной же- лезе и лимфатических узлах (урT0урN0 или урT0/isурN0) предсказывает лучшую выживаемость (EFS и OS) в сравне- нии с полной регрессией опухоли только в молочной желе- зе (урTO/is), в то время как наличие или отсутствие прото- ковой карциномы in situ не воздействует на отдаленные ре- зультаты. Поэтому рабочая группа CTNeoBС предлагает определение pCR трактовать или как урT0/isурN0, или как урT0урN0 во всех будущих клинических испытаниях. Как уже сообщалось, в предшествующих клинических испытаниях неоадъювантной терапии наблюдалось улуч- шение отдаленных результатов у пациентов с pCR по сравнению с теми, у кого осталась резидуальная опухоль ко времени хирургического вмешательства [4–9]. Метаанализ, проведенный по инициативе FDA рабочей группой CT- NeoBC, полностью подтвердил эти данные с учетом разно- образных подтипов опухоли и других базовых характери- стик. Наиболее сильная связь между pCR и долгосрочным исходом заболевания наблюдалась при агрессивных под- типах РМЖ: трижды негативном, HER2- негативном/гор- мон-рецептор-позитивном РМЖ высокой (G3) степени злокачественности, HER2-позитивном/гормон-рецептор- негативном, особенно при добавлении трастузумаба. Менее выраженная взаимосвязь между pCR и долго- срочным исходом наблюдалась при гормон-рецептор- позитивном РМЖ низкой степени (G1) злокачественно- сти (HR=0,63; p=0,07) и при HER2-позитивном/гормон- рецептор-позитивном РМЖ (HR=0,58). Метаанализ немецких исследований [4, 7] также под- твердил наиболее выраженную связь между pCR и отда- ленными результатами у больных с агрессивными подти- пами опухоли. Однако они не обнаружили того, чтобы рСR как-то влиял на прогноз у больных с низкопролифе- рирующими опухолями (люминальный А и люминаль- ный В/HER2- позитивный), что можно отнести к между- народным отличиям HER2-тестирования. Отличия между анализами на уровне пациента (patient- level analysis) и на уровне клинического испытания (trial- level) – обычный источник ошибок. Анализы на уровне пациента иногда относят к анализу типа «ответ на лече- ние» (responder analysis), сравнивая клинический исход у пациентов с рСR и без него независимо от лечебной груп- пы. Такого рода анализы важны для пациентов, так как они предсказывают улучшение выживаемости у больных с рСR. Однако они не могут определить величину рСR в экспериментальной группе по сравнению с контролем, необходимую для улучшения отдаленных результатов лечения на уровне клинического испытания (trial-level). Метаанализ рабочей группы СТNeoBC представлял со- бой первый всесторонний анализ, использующий данные первичных источников с целью оценить величину отли- чий показателей рСR между разными лечебными группа- ми, необходимую для достоверного улучшения показате- лей выживаемости (EFS и ОS). При этом выяснилось, что пациенты с достигнутым рСR характеризовались улучше- нием отдаленных исходов, величина отличий показате- лей рСR между сравниваемыми лечебными группами не предсказывала улучшение показателей выживаемости (EFS и OS). Можно рассмотреть несколько причин этих негативных находок. Дело в том, что большинство вклю- ченных в метаанализ женщин имели гетерогенные под- типы опухолей, что, по-видимому, искажало взаимоотно- шение между рСR и выживаемостью, если подтипы от- вечали по-разному на одно и то же лечение. Только три испытания (GeparQuatro, NOAH, TECHNO) включили те- рапию, целенаправленную на специфический подтип опухоли (HER2-позитивный). И только в исследовании NOAH рандомизировался трастузумаб как дополнение к неоадьювантной химиотерапии. Как результат, абсолют- ные отличия показателей рСR между разными химиотера- певтическими группами в анализируемых испытаниях оказались незначительными (1–11%), но достаточно вы- сокими (до 20%) в испытании NOAH при сравнении од- ной химиотерапии против трастузумаба в комбинации с химиотерапией (ypT0/is ypN0:39% против 19%). И, как следствие, отличия показателя 5-летней выживаемости (EFS) между лечебными группами равнялись 13%. Хотя, возможно, что послеоперационное применение трастузу- маба в исследовательской группе частично повлияло на лечебный эффект. В HER2-позитивной подгруппе (испы- тание NOAH) более выраженные лечебные эффекты из- меняют наклон кривой выживаемости, свидетельствуя о том, что и на уровне клинического испытания (trial-level) в будущем может быть выявлена корреляция между рСR и долгосрочным исходом заболевания при условии боль- шей гомогенности популяции пациентов и более широ- кого включения таргетных видов терапии. Нельзя недо- оценивать и важность индивидуального уровня (patient- level). Он позволяет заглянуть в «естественную историю» заболевания каждого пациента, и это полезно при обсуж- дении с больным дальнейшего плана лечения. Подход на уровне испытания (trial-level) полезен для предсказания пользы для всей популяции [10]. В будущих аналитических метаанализах (с использова- нием геномной оценки для лучшей характеристики под- групп) предполагается шире рассмотреть суррогатную пригодность рСR при разных биологических подтипах РМЖ и идентифицировать другие многообещающие сур- рогатные оценки.
×

References

  1. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазова Т.Ю. и др. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы. (Руководство для врачей). Спб.: Аграф+, 2012.
  2. Cortazar P, Zhang L, Untch M et al. Meta - analysis results from the collaborative trials in neoadjuvant breast cancer (CTNeoBC). Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium Conference San Antonio, TX 2012; Abstr S 1–11.
  3. Mazouni C, Peitinqer F, Wan-Kau S et al. Residual ductal carcinoma in situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome. J Clin Oncol 2007; 25: 2650–5.
  4. Von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J.U et al. Definition and impact of pathotogic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012; 30: 1796–804.
  5. Wolmark N, Wang J, Mamounas E et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine - year results From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 30: 96–102.
  6. Bear H, Anderson S, Brown A et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyctophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2003; 21: 4165–74.
  7. Von Minckwitz G, Untch M, Nuesch E et al. Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neo - adjuvant chemotherapy trials. Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 145–56.
  8. Feldman L.D, Hortobagyi G.N, Buzdar A.U et al. Pathological assessment of response to induction chemotherapy in breast cancer, Cancer Res 1986; 46: 2578–81.
  9. Van der Hage J, van de Velde C.C, Mieog S.J et al. Preoperative chemotherapy for women with 'operable breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 2. 2007; Art. CD005002.
  10. Buyse M, Burzykowski T, Michiels S, Carroll K. Individual and trial level surrogacy in colorectal cancer. Stat Methods Med Res 2008; 467–75.

Statistics

Views

Abstract: 124

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies