Efficiency of denosumab in giant cell tumor of the bone

Abstract


Studies of the mechanisms of giant cell tumor of the bone have confirmed the pivotal role of the RANK-RANKL-OPG (receptor activator of nuclear factor kappa-b – receptor activator of nuclear factor kb ligand – osteopretegerin ligand) system and also shown that stromal cells (spindle-shaped fibroblasts) carry a tumor potential. The paper gives the results of 2 investigations of the novel monoclonal antibody denosumab, an osteoprotegerin analogue, in 199 patients with giant cell tumor of the bone. Both X-ray evaluation and morphological re-examination of the tumor revealed the high efficacy of denosumab, which was attended by normalization of enhanced osteolysis. It was shown that there was a possibility of performing the lower volume of surgery or postponing the latter to a later time in patients with a potentially operable tumor, without causing damage to them.

Full Text

Гигантоклеточная опухоль костей (ГОК) – доброкачественная опухоль, характеризующаяся агрессивной местной деструкцией костной ткани, приводящей к патологическим переломам, развитию болевого синдрома и инвалидизации. Частота ее составляет от 5 до 15% всех опухолей костей в зависимости от региона [1]. Чаще всего отмечается у больных в возрасте 20–40 лет. По структуре ГОК представлена многочисленными гигантскими, многоядерными остеокластами и клетками стромы (фибробластами). В свою очередь, стромальные клетки разделяют на веретенообразные, хорошо пролиферирующие и округлые, сходные с макрофагами клетки. Несмотря на прежнее название (остеобластокластома), исследования показывают, что первично изменения происходят в клетках стромы (веретеновидных фибробластах), которые обретают способность активировать остеокласты, принимающие форму гигантских клеток, с 18–40 ядрами, которые и несут ответственность за выраженную местную деструкцию [1, 2]. ГОК является богато васкуляризованной опухолью, и в нашем исследовании было показано, что уровень неоангиогенеза в ней очень высок – экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (мascular endothelial growth factor – VEGF и рецепторов к VEGF Flk-1 и Flt-1 достигала 100%) [3]. В то же время отмечено, что высокая пролиферативная активность (высокий Ki-67 в 90% клеток) отмечается только в клетках стромы. Показано, что гиперстимуляция остеокластов клетками стромы в ГОК происходит с участием системы RANK-RANK-L-OPG (рецепторы, активирующие ядерный фактор kb, лиганда к нему и остеопротегерин). Гиперпродукция RANK-L клетками стромы в ГОК с одновременным подавлением продукции остеопротегерина приводит к образованию гипертрофированных, многоядерных (содержащих до 40 ядер) остеокластов с выраженной литической способностью [4]. Основным видом лечения является хирургический. Однако при первичном диагнозе только в 80% случаев может быть выполнена операция. Рецидивы опухоли отмечаются в 12 до 38% случаев, в зависимости от типа операции и локализации опухоли [5–8]. Результаты хирургического лечения рецидивных опухолей значительно хуже, и риск повторного рецидива возрастает многократно. С 2006 г. исследуется моноклональное антитело – структурный аналог остеопротегерина – деносумаб. Деносумаб уменьшает активность, рост и созревание остеокластов, вызывая их апоптоз. Деносумаб нашел клиническое применение при многих патологических состояниях, связанных с нарушением костного обмена: метастазах в кости злокачественных опухолей, постменопаузальном остеопорозе у женщин, для профилактики остеопороза у больных на фоне приема ингибиторов ароматазы и антиандрогенной терапии и др. В 2010 г. D.Thomas и соавт. опубликовали результаты изучения эффективности деносумаба при ГОК [9]. В исследование включались больные с морфологически подтвержденной в течение 1 года рецидивной или неоперабельной ГОК. К основным критериям невключения относились: проводимые на момент включения другие виды лечения (лучевая терапия, терапия интерферонами, эмболизация), терапия бисфосфонатами. Все больные получали деносумаб 120 мг, подкожно, каждые 28 дней, с дополнительными дозами на 8 и 15-й дни 1-го курса. В исследовании приняли участие 37 больных, средний возраст пациентов 30 лет. Ранее хирургическое лечение было проведено у 28 больных, лучевая терапия – у 8, химиотерапия – у 6, бисфосфонаты ранее получали 6, интерферон a – 2 пациента. Критериями эффективности служили рентгенологический ответ через 25 нед, результаты повторной биопсии через 13 нед (эффектом считалась элиминация более 90% клеток в сравнении с исходной биопсией), динамика маркеров остеолиза (NTx в моче и CTx в сыворотке). Медиана наблюдения составила 25 нед. У 10 из 15 больных, оцененных радиологическим методом (компьютерная томография, рентгенография) – отмечен эффект в виде нарастания репарации (рис. 1). У 20 больных оценен морфологический эффект (повторная биопсия через 13 нед). Во всех случаях отмечена элиминация более 90% гигантских клеток (рис. 2). При лечении деносумабом отмечено значительное (более чем на 80%) снижение маркеров остеолиза уже через 1 мес терапии. Также у 26 из 31 больного отмечалось улучшение функционального состояния или болевого синдрома. Результаты исследования были признаны успешными, и было начато проспективное исследование II фазы, промежуточные результаты которого были опубликованы J.Blay и соавт. в 2011 г. [10]. В этом исследовании у 162 больных критерии включения и невключения, режим лечения были аналогичными указанному выше [9]. Больные были разделены на 2 группы – потенциально операбельные (n=50), и больные, у которых хирургическое лечение было невыполнимо (n=112). При оценке через 6 мес в группе неоперабельных больных рентгенологический эффект отмечен у 72 из 73 больных, в операбельной группе – у всех 23 оцененных. В отношении болевого синдрома было отмечено его снижение у 92% больных (с исходной выраженностью боли более 4 баллов по 10-балльной шкале) как в операбельной, так и в неоперабельной группе. Медиана времени до уменьшения боли составила 18–22 дня. При этом снижение уровня боли более чем на 2 балла к 1-й неделе после начала лечения отмечалось у 33–54% больных. При этом у всех больных с болевым синдромом, требовавшим применения наркотических анальгетиков, в результате применения деносумаба болевой синдром был значительно уменьшен. Из 23 оцененных больных в операбельной группе было отмечено уменьшение объема хирургического вмешательства или было принято решение ограничиться динамическим наблюдением. При оценке через 12 мес у 15 (65%) больных операция была признана нецелесообразной и больные оставлены под наблюдение. Оставшимся 8 больным были выполнены операции меньшего объема. Представляем собственный опыт применения деносумаба у больной с рецидивной гигантоклеточной опухолью. Больная С., 32 года Диагноз: гигантоклеточная опухоль Тh10, состояние после хирургического лечения, рецидив. Гистологическое заключение: №6354/13: опухоль гигантских многоядерных клеток, что не противоречит диагнозу гигантоклеточной опухоли. Анамнез: с июня 2007 г. у больной отмечена нарастающая межреберная невралгия. При обследовании в апреле 2008 г. установлена гигантоклеточная опухоль, исходящая из Th10. В июне 2008 г. выполнена эмболизация опухоли и после этого проведена тотальная спондилэктомия Тh10, резекция Тh9, Тh11, дорсальная фиксация системной экспедиум, торакотомия справа, передний спондилодез. В феврале 2013 г. установлен рецидив опухоли с вовлечением аорты и пищевода. Клинически отмечаются жалобы на одышку и сердцебиение, возникающие после небольшой физической нагрузки (2 пролета лестницы). Учитывая распространенность опухоли, решено начать лечение деносумабом 120 мг 1 раз в 28 дней подкожно. Лечение начато в феврале 2013 г. На фоне лечения через 1 мес после начала лечения отмечено значительное улучшение общего состояния, исчезновение одышки, сердцебиения, повысилась толерантность к физической нагрузке. При контроле через 3 мес отмечено уменьшение размеров опухоли (рис. 3). МРТ грудного отдела позвоночника: по сравнению с исследованием от февраля 2013 г. отмечается уменьшение размеров опухоли до 12,5¥12,6¥14,4 см (было 14,4¥15,9¥ 16,6 см). При этом структура по-прежнему неоднородная кистозно-солидная, однако по сравнению с предыдущим исследованием отмечается уменьшение солидного компонента опухоли. Отмечается уменьшение степени объемного воздействия на левое легкое, левое предсердие, аорту, органы брюшной полости. Лечение продолжено. Таким образом, деносумаб продемонстрировал высокую лечебную активность при ГОК. Антиостеолитический эффект деносумаба был подтвержден в исследованиях при повторной биопсии через 13 нед применения деносумаба, отмечено исчезновение гигантских остеокластов в опухоли. Более важным выглядит тот факт, что на фоне терапии уменьшается и пропорция пролиферирующих RANK-L-позитивных стромальных клеток [11]. Тем не менее, на наш взгляд, основной акцент, исходя из результатов исследований, необходимо сделать на неоадъювантное применение деносумаба, с учетом того, что около 80% больных подлежат хирургическому лечению, а частота рецидивов составляет от 12 до 38%, как указывалось выше. В перспективе целесообразно дать новые биологические характеристики гигантоклеточной опухоли, продолжить изучение критериев оценки результатов лечения. С учетом хирургических трудностей и риска рецидива опухоли целесообразно изучить применение деносумаба для неоадъювантной терапии, оценить комбинацию деносумаба с антиангиогенными лекарствами.

About the authors

N N Semenov

Email: niksemenov1969@yandex.ru

References

  1. Zheng M.H, Robbins P, Xu J et al. The histogenesis of giant cell tuvour of bone: a model of interaction between neoplastic cells and osteoclasts. Histol Histopathol 2001; 16: 297–307.
  2. Doussis I.A, Puddle B, Athanasou N.A. Immunophenotype of multinucleated and vononuclear cells in giant cell lesions of bone and soft tissue. J Clin Pathol 1992; 45: 398–404.
  3. Stepanova E, Semenov N, Lichinitser M. Expression of apoptotic and angiogenic factors on giant - cell tumor of bone. J Bone Miner Metab 2001; 19 (Suppl.): 54.
  4. Roudier M.P, Kellar-Graney K.L, Huang L.Y et al. RANK and RANKL expression in giant cell tumours of bone: an immunohistochemical study. 12 Annual Connective Tissue Oncology Society Meeting, 2006; Venice, Italy.
  5. Balke M et al. Giant cell tumor of bone: treatment and outcome of 214 cases. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134 (9): 969–78.
  6. Doncel-Cabot A, Gracia-Alegría I, Majó-Buigas J. Giant cell tumours. A review of experience over the last 19 years. Journal of Bone and Joint Surgery. British Volume; 86-B, Issue SUPP II: 131–2.
  7. Oda Y, Miura H, Tsuneyoshi M, Iwamoto Y. Giant Cell Tumor of Bone: Oncological and Functional Results of Long - term Follow - up. Jpn J Clin Oncol 1998; 28: 323–8.
  8. Zhen W, Yaotian H, Songjian L, Ge L et al. Giant - cell tumour of bone. The long - term results of treatment by curettage and bone graft. J Bone Joint Surg [Br] 2004; 86-B: 212–6.
  9. Thomas D, Henshaw R, Skubitz K et al. Denosumab in patients with giant cell tumour of bone: an open label phase 2 study. Lancet Oncol 2010; 11: 275–80.
  10. Blay J, Shawla S.P, Martin Broto J et al. Denosumab safety and efficacy in giant cell tumor of bone (GCTB): interim results from a phase 2 study. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl. 15): 10034.
  11. Branstetter D.G, Nelson S.D, Carlos Manivel J et al. Denosumab Induces Tumor Reduction and Bone Formation in Patients with Giant - Cell Tumor of Bone. Cancer Res 2012; 18 (16): 4415–24.

Statistics

Views

Abstract - 243

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies