Toxicity of trabectedin-based combinations in the treatment of different malignant tumors

Abstract


Antitumor activity of trabectedin as a monotherapy in different solid tumors (soft tissue sarcoma, ovarian cancer, breast cancer, melanoma) contributed to research trabectedin-based drug combinations. Phase I trials were searching for optimal dose and schedule of administration trabectedin and trabectedin-based combinations. This review considers aspects of clinical applications and toxic profile of trabectedin alone and combinations, including a rare adverse event – rhabdomyolysis and data of own experience.

Full Text

Одним из перспективных достижений лекарственного лечения злокачественных опухолей последних лет стало открытие трабектедина. Трабектедин (Йонделис, ET-743, эктеинасцидин) представляет собой алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочечника (Ecteinascidia turbinate) и в настоящее время получаемый путем химического синтеза. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на подавление транскрипции генов и взаимодействие с системой репарации нуклеотидов, связанных с транскрипцией, что приводит к нарушению клеточного цикла. Молекула трабектедина связывается с малой бороздкой ДНК и алкилирует Гуанин в N2-положении, в то время как большинство алкилирующих агентов связывают Гуанин в положении N7 или O6 большой бороздки. Это изгибает ДНК в направлении большой бороздки, нарушая связывание с ней разных белков репарации [1]. Этот механизм объясняет противоопухолевое действие препарата. Трабектедин активно метаболизируется в печени. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном через изоформу CYP3А4 системы цитохрома Р-450, но нельзя исключить и вклад других ферментов в его метаболизм (уридин-дифосфоглюкуронозил-трансферазы и глутатион-S-трансферазы). При нарушении функции печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови. Напротив, нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику и метаболизм препарата. Трабектедин показал выраженную противоопухолевую активность как in vitro, так и in vivo при различных солидных опухолях, включая саркомы мягких тканей (СМТ), рак яичника (РЯ), рак молочной железы (РМЖ) и меланому [2, 3]. В Российской Федерации трабектедин одобрен к применению в терапии распространенных СМТ, резистентных к ифосфамиду и доксорубицину, либо при непереносимости данных препаратов, а также в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) в терапии РЯ, рецидивирующего после платиносодержащих режимов. В настоящей статье будут рассмотрены аспекты клинического применения и токсичности трабектедина и его комбинаций в терапии различных злокачественных новообразований (ЗНО). Анализ 19 клинических исследований II фазы, проведенных с февраля 1999 по апрель 2008 г. с включением 1132 пациентов, показал сравнительные данные разных дозовых режимов препарата и, соответственно, разный профиль токсичности. Исследования были проведены в Северной Америке, Израиле, Австралии и странах Европы [4]. Остановимся подробно на исследованиях, посвященных изучению трабектедина в контексте рецидивов эпителиального РЯ. В исследовании I фазы при сравнении времени инфузии препарата было показано, что 60-минутная инфузия трабектедина ассоциировалась с выраженной гепатотоксичностью, а также тошнотой, рвотой и астенией. Пролонгирование инфузии до 24 ч вызывало меньшую печеночную и гастроинтестинальную токсичность, но с большей миелосупрессией. Оптимальным являлся 3-часовой режим введения препарата, обладающий приемлемым профилем токсичности [5]. S.McMeekin и соавт. провели сравнительный анализ 3 исследований II фазы, включающих 294 пациента и демонстрирующих различные режимы введения препарата. Трабектедин в дозе 1,3 мг/м2 (А) вводился в течение 3 ч, в дозе 1,5 мг/м2 – в течение 24-часовой инфузии (В) 21-дневного цикла и в дозе 0,58 мг/м2 – в виде еженедельных инфузий (С) в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней в группе А были астения и рвота: 38 и 16% случаев соответственно. Среди гематологической токсичности 3–4-й степени отмечались нейтропения у 21% и повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) у 32% больных. В группе В астения и рвота составили 35 и 27% соответственно; нейтропения – 28% и повышение АЛТ – 26%. В группе С преобладала астения у 63% больных, рвота – у 21%, повышение АЛТ; нейтропения 3–4-й степени отмечалась только у 3 и 1% больных соответственно [6]. В исследование C.Sessa и соавт. были включены 59 пациенток – 29 пациенток с платиночувствительными и 30 с платинорезистентными рецидивами РЯ (из них 7 – платинорефрактерные). Исходно доза трабектедина составляла 1,65 мг/м2 с дальнейшей последовательной редукцией до 1,5 и 13 мг/м2. Токсичность являлась дозозависимой. Наиболее частые нежелательные явления (НЯ) при использовании стартовой дозы препарата были представлены повышением трансаминаз и астенией 3–4-й степени у 83% больных, повышением билирубина 1–2-й степени у 50% больных. При дозе трабектедина 1,5 мг/м2 повышение трансаминаз и астения 3–4-й степени зарегистрированы в 42%, повышение билирубина 1–2-й степени – в 4% случаев. При минимальной дозе трабектедина 1,3 мг/м2 выявлена следующая токсичность 3–4-й степени: повышение трансаминаз у 17% больных, астения – у 7%; повышение билирубина 1–2-й степени у 12% больных. Другими НЯ были тошнота/рвота более 2-й степени, несмотря на адекватную антиэметическую терапию, у 50% больных при использовании дозы трабектедина 1,65 мг/м2; 58 и 15% при применении препарата в дозе 1,5 и 1,3 мг/м2 соответственно. Глубокая нейтропения 3–4-й степени отмечалась у 67% пациентов, получавших трабектедин в дозе 1,65 мг/м2 (в 1% случаев фебрильная нейтропения), у 33% – при дозе 1,5 мг/м2 и у 12% больных – при дозе 1,3 мг/м2. Медиана длительности нейтропении 4-й степени составила 3 дня. Глубокая тромбоцитопения наблюдалась у 3 пациентов, и в одном случае имел место септический тромбоз в сочетании с нейтропенией 4-й степени [7]. В исследовании C.Кrasner и соавт., включающем 147 пациентов, инфузия трабектедина производилась в дозе 0,58 мг/м2 в течение 3 ч. Среди побочных эффектов 3–4-й степени отмечались повышение трансаминаз у 15% больных, нейтропения – у 8%, астения и тошнота/рвота – у 5%, тромбоцитопения – у 3% больных [8]. J. Del Campo и соавт. изучали трабектедин в двух режимах: в дозе 1,5 мг/м2 (24-часовая инфузия) и в дозе 1,3 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии. В исследование были включены 107 пациентов с равноценным распределением по группам. Наиболее выраженными побочными эффектами 3–4-й степени в первом «рукаве» исследования являлись транзиторное повышение трансаминаз и нейтропения (по 55% случаев), тошнота/рвота – в 24%, астения – в 15% случаев по сравнению со вторым «рукавом», в котором повышение трансаминаз составило 59%, нейтропения – 37%, тошнота/рвота – 15% и астения – 10% случаев (табл. 1) [9]. Токсичность трабектедина являлась дозозависимой; относительно благоприятный профиль зафиксирован при дозе 0,58 мг/м2, вводимой еженедельно; токсичность возрастала соответственно увеличению доза препарата. Следует отметить, что во всех исследованиях не наблюдалось алопеции – не самой грозной, но наиболее психологически тяжело переносимой больными побочной реакции. Явления нейропатии также не характерны для трабектедина. В подавляющем большинстве случаев трабектедин вводился через центральный венозный катетер с целью профилактики возможных местных реакций. По данным C.Sessa, локальные реакции при инфузии препарата посредством периферического венозного доступа (болезненная эритема по ходу вен с исходом в склеротический флебит) имели место в 19% случаев [7]. В литературе опубликованы исследования преимущественно I фазы, изучающие комбинации трабектедина с различными цитостатиками в терапии распространенных ЗНО. Имеются доклинические данные о синергизме действия трабектедина и цисплатина, основанные на механизме действия обоих препаратов, направленных на нарушение процессов репарации ДНК [10]. В исследование C.Sessa данная комбинация изучалась на группе больных, ранее получавших лечение по поводу РЯ и немелкоклеточного рака легкого. Цисплатин (40 мг/м2) и трабектедин в начальной дозе 0,1 мг/м2 вводились в 1 и 8-й дни 21-дневного цикла с эскалацией дозы трабектедина до 0,6 мг/м2 [10]. Дозолимитирующей токсичностью являлась стойкая нейтропения, сохранявшаяся у некоторых больных в пределах 3-й степени до 35-го дня. В другом поисковом исследовании C.Sessa 4 больных получали цисплатин в стандартной дозе 75 мг/м2 в сочетании с трабектедином в дозе 0,75 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла. Однако выраженная токсичность (у 2 из 4 пациентов – нейтропения 4-й степени более 7 дней и неукротимая рвота 3–4-й степени) диктовала необходимость редукции дозы трабектедина до 0,6 мг/м2. Но и в редуцированной дозе наиболее частыми НЯ оставались астения, тошнота/рвота, повышение трансаминаз, а также нейтропения и тромбоцитопения 3–4-й степени [11]. В небольшом исследовании I фазы, выполненном с включением 44 больных с рецидивами РЯ и СМТ, изучалась комбинация трабектедина 0,5–1,2 мг/м2 с карбоплатином АUС-4-5 [12]. Кумулятивная гематологическая токсичность была представлена у всех пациентов и имела дозолимитирующий характер. Развитие глубокой анемии в ряде случаев требовало гемотрансфузий. Толерантная доза для трабектедина составила 0,8 мг/м2 и карбоплатина АИС-4. Однако, несмотря на то что в данной группе дозолимитирующий токсичности отмечено не было, в 28,6% случаев имела место отсрочка проведения очередного цикла лечения, в связи с чем рекомендован 4-недельный интервал введения. Также, учитывая доклинические данные о синергизме трабектедина с капецитабином, в исследовании L.Gore и соавт. изучалась данная комбинация у 30 больных с различными ЗНО. Режим обладал адекватной переносимостью, и рекомендованные дозы составили 0,9 мг/м2 для трабектедина и 1600 мг/м2 для капецитабина. Наиболее частыми НЯ 3–4-й степени явились диарея в 23% случаев, нейтропения – в 20%, тошнота и ладонно-подошвенный синдром – в 16,6% и рвота – в 13% случаев [13]. В исследовании W.Messersmith была представлена комбинация трабектедина в начальной дозе 0,3 мг/м2 (с планируемой эскалацией последовательно до 0,4, 0,475, 0,535 и 0,58 мг/м2) и гемцитабина в начальной дозе 800 мг/м2 (с планируемой эскалацией до 1000 мг/м2). Оба препарата вводились в 1, 8 и 15-й дни 21-дневного цикла. Исследование, включающее 15 пациентов с различными ЗНО, было прекращено досрочно в связи с гепатотоксичностью (повышение трансаминаз 3–4-й степени у 33% больных). Рекомендованные дозы препаратов для дальнейшего изучения составили: трабектедин 0,4 мг/м2 и гемцитабин 1000 мг/м2 [14]. В исследовании S.Sessa изучалась комбинация трабектедина и доксорубицина у 38 больных РМЖ и СМТ. Максимально переносимые дозы составили 60 мг/м2 для доксорубицина и 0,6–0,8 мг/м2 для трабектедина (с рекомендуемой дозой 0,7 мг/м2). Дозолимитирующая токсичность была представлена фебрильной нейтропенией и астенией, также отмечались повышение трансаминаз, тошнота/рвота и стоматит [15]. B.Monk и соавт. изучали комбинацию трабектедина (1,1 мг/м2) и доцетаксела (60 мг/м2) с профилактическим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) у 71 пациентки с рецидивирующим РЯ. Основные побочные явления 3–4-й степени отмечались в виде нейтропении у 28,2% больных, гастроинтестинальной токсичности (тошнота, рвота, анорексия, повышение трансаминаз) – у 14%, а также болевого синдрома – у 8,4% больных [16]. В другом исследовании, посвященном изучению комбинации трабектедина и таксанов, проведенном K.Papadopoulos и соавт., паклитаксел вводился с эскалацией дозы от 80 до 120 мг/м2 путем 1-часовой инфузии в 1-й день 14-дневного цикла и трабектедин в дозе 0,525–0,775 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии во 2-й день 14-дневного цикла у 29 больных. Дозозависимой токсичностью явилась нейтропения, в связи с чем рекомендованные дозы препаратов составили 120 мг/м2 и 0,65 мг/м2 соответственно. Наиболее частые побочные явления включали в себя тошноту/рвоту в 51 и 24% случаев соответственно, нейтропению – в 24% случаев, повышение трансаминаз – в 23%, миалгию – в 24% и алопецию – в 20% случаев [17]. Вероятно, наиболее изученным комбинированным режимом химиотерапии (ХТ) с включением трабектедина по праву может считаться комбинация последнего с ПЛД. Широко известное международное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы OVA-301, включающее 672 больных с рецидивами эпителиального РЯ, доказало преимущество комбинации трабектедина в дозе 1,1 мг/м2 и ПЛД в дозе 30 мг/м2 по сравнению с ПЛД 50 мг/м2 в монорежиме [18–20]. Спектр токсичности комбинированного режима отличался большей миелосупрессией, эметогенностью и гепатотоксичностью при меньшем проценте случаев мукозитов и ладонно-подошвенного синдрома. Так, в экспериментальной группе НЯ 3–4-й степени являлись нейтропения у 62,7% пациентов (фебрильная нейтропения – у 6,9%), повышение трансаминаз – у 38,1%, тромбоцитопения и анемия – у 18,3 и 12,3% больных соответственно, тошнота/рвота – у 8,7 и 10,2% соответственно, астения – в 6% случаев, липополисахариды (ЛПС) и мукозиты – в 3,9 и 2,1% случаев. В контрольной группе токсичность 3–4-й степени была представлена следующими побочными явлениями: нейтропения – в 22,4% (фебрильная – в 2,1%) случаев, ЛПС и мукозиты – в 19,7 и 5,8% случаев соответственно, анемия и тромбоцитопения – у 4,8 и 2,4% больных соответственно, астения – у 2,7% больных, тошнота/рвота – у 2,4 и 2,1% пациентов, астения – у 2,7%. Повышение трансаминаз 3–4-й степени наблюдалось лишь в 0,9% случаев. Алопеция отмечалась с одинаковой частотой в 2 (12 и 13%) группах и, вероятно, была связана с ПЛД (табл. 2). Следует отдельно остановиться на наиболее тяжелом, хотя и редком осложнении трабектедина – рабдомиолизе. Рабдомиолиз представляет собой разрушение поперечно-полосатой мускулатуры, вследствие чего происходит выброс продуктов распада мышечной ткани (в частности, миоглобина) в кровеносное русло, что в конечном итоге приводит к развитию острой почечной недостаточности (ОПН) [21, 25]. Рабдомиолиз может иметь множество причин – синдром длительного раздавливания, повышенная мышечная активность, гипоксия, инфекции, метаболические и электролитные нарушения, заболевания соединительной ткани, токсины и лекарственные вещества. Клиническая картина рабдомиолиза достаточно хорошо известна и включает в себя мышечные симптомы (боль, мышечная слабость, контрактуры) и общие симптомы (недомогание, слабость, лихорадка, тошнота и рвота). Результатом рабдомиолиза могут быть жизнеугрожающая почечная и полиорганная недостаточность с гиповолемией, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вторичными аритмиями и острой сердечной недостаточностью [22–24]. Наиболее чувствительными биохимическими маркерами являются повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз от верхней границы нормы и повышение уровня креатинина. F.Grosso и соавт. провели анализ более чем 10 тыс. пациентов с различными ЗНО за период с апреля 1996 по сентябрь 2010 г. [21]. В результате были выделены 2 группы – развернутая картина рабдомиолиза и клинически значимое повышение уровня КФК при отсутствии ОПН. Факторы риска развития этих осложнений продолжают изучаться, но в контексте применения трабектедина имеется предположение об изменении кинетики препарата. Так, среди 10841 пациента, получавших лечение, рабдомиолиз был выявлен у 75 (0,7%) больных; 1/2 (45,3%) пациентов имели возможные факторы риска, такие как фоновые заболевания печени, потенциально способные изменить метаболизм препарата, а также сопутствующая терапия препаратами, самостоятельно вызывающими рабдомиолиз (например, статинами) и ингибиторами CYP3A4. В большинстве случаев рабдомиолиз возникал после 2-го цикла терапии трабектедином, что было зарегистрировано у 43 из 75 (57,3%) больных. Используемая доза препарата была равна 1,5 мг/м2 у больных СМТ и 1,1 мг/м2 – у больных РЯ. Как правило, рабдомиолиз сочетался с нейтропенией и повышением трансаминаз всех степеней в 70,7 и 66,7% случаев соответственно. Прогноз этого осложнения зависит прежде всего от ранней диагностики и своевременно начатого лечения. Рабдомиолиз имел фатальные последствия в 31 случае, что составило 0,3% от общего числа больных (10841). Гемодиализ проводился 12 (38,7%) пациентам. Время от манифестации симптомов до начала симптоматической терапии представлено не было [21, 22]. Клинически значимое повышение уровня КФК без признаков ОПН было выявлено в 48 (0,4%) случаях, из которых в 27 (46,6%) наблюдениях в течение первых 3 циклов лечения. При этом все пациенты имели нормальную почечную функцию, а мышечные симптомы наблюдались только у 13 (27,1%) больных. Прогноз в целом оставался благоприятным, в 70,7% случаев уровень КФК нормализовался к моменту анализа, показаний к гемодиализу не было. В заключение можно отметить, что рабдомиолиз и клинически значимое повышение уровня КФК без признаков ОПН является нечастым осложнением терапии трабектедином. Но, учитывая отсутствие достоверных факторов риска развития рабдомиолиза, есть версия об этом явлении как о реакции типа идиосинкразии. В связи с этим необходимо тщательное наблюдение больного, особенно в течение первых 3 циклов ХТ. Премедикация кортикостероидами, коррекция дозы трабектедина в зависимости от степени миелосупрессии, гепатотоксичности и уровня КФК способствуют снижению риска развития рабдомиолиза и включены в рекомендации по применению препарата [21]. В отделении химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с декабря 2011 г. по настоящее время проводится исследование в рамках I–II фазы по применению трабектедина у больных с платиночувствительными рецидивами РЯ. Материалы и методы В настоящий момент в исследование включены 60 больных с платиночувствительными рецидивами РЯ, рандомизированных на 2 группы терапии: 30 больных в группе трабектедина 1,1–0,7 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 и 30 больных в группе трабектедина 1,1–0,7 мг/м2 + доксорубицин 30 мг/м2. Трабектедин вводился путем 3-часовой инфузии, в 2 группах применялась стандартная антиэметическая терапия и премедикация кортикостероидами. Критерии включения: возраст старше 18 лет, ECOG 0–1, сохранные почечная, печеночная функции и функция костного мозга. Оценка эффекта лечения осуществлялась каждые 2 курса терапии в соответствии с критериями RECIST 1.0, оценка токсичности по критериям NCI CTCAE, версия 3.0 (табл. 3). Результаты исследования Нами представлены предварительные результаты по эффективности и токсичности комбинаций на основе трабектедина у больных с рецидивами РЯ, чувствительных к препаратам платины. В 1-й группе проведено 144 цикла ХТ. На основании данных литературы стартовая доза трабектедина составила 1,1 мг/м2, а цисплатина – 75 мг/м2. Однако выраженная токсичность комбинации диктовала необходимость редукции дозы трабектедина. Путем ступенчатой редукции дозы препарата нами выявлен оптимальный дозовый режим введения: доза трабектедина 0,7 мг/м2 и цисплатина – 75 мг/м2. При применении комбинации с указанными дозами зарегистрированы следующие НЯ: в спектре негематологической токсичности преобладала астения преимущественно 1–2-й степени у 91,7% больных; астения 3-й степени была отмечена у 4,2% больных (случаев астении 4-й степени зарегистрировано не было). Тошнота и рвота 1–2-й степени наблюдались у 83,3 и 26,4% больных соответственно; тошнота и рвота 3–4-й степени на фоне адекватной антиэметической терапии отмечались значительно реже – у 2,8 и 7% больных соответственно. Преобладающим типом гематологической токсичности была анемия преимущественно 1–2-й степени – у 68,1% пациентов (анемия 3–4-й степени составила 11,1%) и тромбоцитопения 1–2-й степени – у 58,9% больных (3–4-й степени – у 9,7% больных). Нейтропения отмечалась реже, но преобладала 3–4-я степень токсичности (в 53,5% случаев; фебрильная нейтропения составила 2,8%). Умеренная нейтропения 1–2-й степени зарегистрирована у 31,9% больных. Гепатотоксичность в виде повышения уровня трансаминаз 1–2-й и 3–4-й степени встречалась у 30,5 и 7,7% пациентов соответственно. Нефротоксичность наблюдалась сравнительно редко и проявлялась транзиторным повышением уровня креатинина в пределах 1-й степени у 13,2% больных и, вероятно, была связана с цисплатином. Цисплатин был отменен у 3 пациентов в связи с развитием аллергической реакции немедленного типа. Попытка замены цисплатина на карбоплатин (в дозе АИС-6) повлекла за собой развитие длительной панцитопении (во всех 3 случаях применялась терапия эритропоэтинами и Г-КСФ, в 2 случаях – гемотрансфузии), что в целом совпадает с данными литературы о выраженной гематологической токсичности данной комбинации [12]. Во 2-й группе было проведено 128 циклов ХТ. Начальная доза трабектедина также составила 1,1 мг/м2 и также была ступенчато редуцирована до 0,7 мг/м2 в связи с токсичностью. Доза доксорубицина составила 30 мг/м2. В спектре НЯ доминировала астения преимущественно 1–2-й степени у 92,2% больных, астения 3-й степени наблюдалась у 1,6% больных (случаев астении 4-й степени зарегистрировано не было). Тошнота/рвота 1–2-й степени составила 73,4 и 19,6% соответственно, тошноты 3–4-й степени выявлено не было; у 1 больного отмечалась рвота 3-й степени несмотря на антиэметическую терапию. Гематологическая токсичность была представлена преимущественно анемией 1–2-й степени в 50% случаев, при этом анемии 3–4-й степени отмечено не было. Нейтропения 1–2-й и 3–4-й степени наблюдалась в 33,5 и 32,8% случаев соответственно; фебрильная нейтропения составила 1,6%. Тромбоцитопения отмечалась реже, в пределах 1–2-й степени встречалась в 21,8% и 3–4-й степени – в 1,6% случаев. Повышение трансаминаз преимущественно 1–2-й степени зарегистрировано у 53,2% больных и 3–4-й степени – у 2,3%. Транзиторное повышение креатинина в пределах 1-й степени наблюдалось в 4,7% случаев. Нейротоксичность в виде сенсорной полинейропатии 1–2-й степени была выявлена в группе цисплатина у 4,9% больных и в группе доксорубицина – у 1,6% больных. Во всех случаях это НЯ имелось исходно как следствие ХТ 1-й линии с использованием препаратов платины и таксанов. Среди спектра побочных явлений в 1-й группе не было отмечено алопеции, зарегистрированной у 13,3% больных во 2-й группе и, вероятно, связанной с доксорубицином. Подъем КФК в пределах двух норм (1-я степень) отмечался в 2 группах в равном соотношении – 3,5 и 3,9% в 1 и 2-й группе соответственно; у всех больных сохранялась адекватная почечная функция и отсутствовали мышечные симптомы, специального лечения не требовалось. Случаев рабдомиолиза в нашем исследовании отмечено не было (табл. 4). Отдельно необходимо отметить локальную токсичность трабектедина, а именно постинфузионные флебиты. В нашем исследовании данное осложнение отмечалось достаточно часто: в 1-й группе – в 14,6%, во 2-й группе – в 25,8% случаев. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что, несмотря на то что 3-часовая инфузия препарата разрешена посредством периферического венозного доступа, катетеризация центральных вен предпочтительнее. Обсуждение По результатам нашего пилотного исследования токсичность трабектединсодержащих комбинаций сопоставима с литературными данными. Основными НЯ были зарегистрированы астения преимущественно 1–2-й степени, равно выраженная в 2 группах терапии, тошнота/рвота, закономерно более выраженная в группе с цисплатином с учетом высокого эметогенного потенциала последнего. Гемотологическая токсичность представлена угнетением в разной мере всех ростков гемопоэза, также с преимуществом и более глубокой степенью выраженности в сочетании трабектедина с препаратами платины. Гепатотоксичность отмечалась чаще в группе с доксорубицином, была представлена в основном транзиторным подъемом трансаминаз и, как правило, не превышала м2 1–2-й степени. Также в группе с антрациклинами чаще отмечались постинфузионные флебиты, что закономерно связано с местнораздражающим действием обоих препаратов. Случаев рабдомиолиза зарегистрировано не было, а подъем КФК в пределах 1-й степени без признаков ОПН наблюдался с равной невысокой частотой в 2 группах. Однако необходимо дальнейшее изучение режимов, мониторирование токсичности и оценка эффекта на больших группах больных. В настоящий момент исследование продолжается. Заключение В эпоху развития ХТ ведется непрерывный поиск новых лекарственных препаратов и режимов лечения больных с различными ЗНО. Суммируя данные разных исследований, можно сделать вывод, что трабектедин является перспективным препаратом в арсенале современной ХТ и, безусловно, займет должное место в терапии солидных опухолей. Однако довольно выраженный профиль токсичности диктует необходимость дальнейшего изучения препарата, исследования дозовых режимов при комбинированном назначении и разработки методик сопроводительной терапии для его успешного применения.

References

  1. David-Cordonnier M.H, Gajate C, Olmea O et al. DNA and non - DNA targets in the mechanism of action of the antitumor drug trabectedin. Chem Biol 2005; 12: 1201–10.
  2. Valoti G, Nicoletti M.I, Pellegrino A et al. Ecteinascidin-743, a new marine natural product with potent antitumor activity on human ovarian carcinoma xenografts. Clin Cancer Res 1998; 4: 1977–83.
  3. Hendriks H.R, Fiebig H.H, Giavazzi R et al. High antitumor activity of ET743 against human tumor xenografts from melanoma, non - small - cell lung and ovarian cancer. Ann Oncol 1999; 10: 1233–40.
  4. Cesne A, Yovine A, Blay J.Y et al. A retrospective pooled analysis of trabectedin safety in 1,132 patients with solid tumors treated in phase II clinical trials. Invest New Drugs 2012; 30: 1193–202.
  5. Twelves C, Hoekman K, Bowman A et al. Phase I and pharmacokinetic study of Yondelis (ecteinascidin-743, ET-743) administreted as on infusion over 1h or 3h every 21 days in patients with solid tumors. Eur J Cancer 2003; 39: 1842–51.
  6. Mc Meekin S, del Campo J.M, Colombo N et al. Trabectedin in relapsed advanced ovarian cancer (ROC): A pooled analysis of three phase II studies. ASCO Meeting Abstr 2007; 25 (Suppl. 18): 5579.
  7. Sessa C, de Braud F, Perotti A et al. Trabectedin for women with ovarian carcinoma after treatment with platinum and taxanes fails. J Clin Oncol 2005; 20: 1867–74.
  8. Krasner C.N, Mc Meekin D.S, Chan S et al. A Phase II study of trabectedin single agent in patients with recurrent ovarian cancer previously treated with platinum - based regimens. Br J Cancer 2007; 97 (12): 1618–24.
  9. Campo Del J.M, Roszak A, Bidzinski M et al. Phase II randomized study of trabectedin given as 2 different every 3 weeks dose schedules (1,5 mg/m2 24h or 1,3 mg/m2 3h) to patients with relapsed, platinum - sensitive, advanced ovarian cancer. Ann Oncol 2009; 20: 1794–802.
  10. Sessa C, Cresta S, Noberasco C et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of trabectedin and cisplatin in solid tumors. Eur J Cancer 2009; 45: 2116–22.
  11. Sessa C, Gallerani E, Conte Del G et al. Phase I dose - finding study of trabectedin (T) in combination with cisplatin (C) in patients (pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol 29: 2011 (Suppl; abstr. 2517).
  12. Vidal L, Garcia-Martin M, Tan S et al. Phase I combination study of trabectedin and carboplatin in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2010; 15 (Suppl. 3): 102–1.
  13. Gore L, Rivera E, Lavalee K et al. Phase I combination study of trabectedin (T) and capecitabine (C) in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl. 18S): 2079.
  14. Messersmith W.A, Jimeno A, Ettinger D et al. Phase I trial of weekly trabectedin (ET-743) and gemcitabine in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemoter Pharmacol 2008; 63: 181–8.
  15. Sessa C, Perotti A, Noberasco C et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of trabectedin and doxorubicin in advanced soft tissue sarcoma and breast cancer. Eur J Cancer 2009; 45 (7): 1153–61.
  16. Monk B.J, Sill M, Walker J.L et al. Activity of docetaxel plus trabectedin in reccurent or persistent ovarian and primary peritoneal cancer: A phase II study of the Gynecologic Oncology Group (GOG). J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl. 15): 5046.
  17. Papadopoulos K.P, Chu Q, Patnaik A et al. Phase I pharmacokinetics (PK) study of sequential paclitaxel and trabectedin every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2006. ASCO Ann Meeting Proceedings (part I) 2006; 24 (18): 2029.
  18. Poveda A, Kaye S.B, Herzog T et al. Correlation RNA expression of DNA repair genes with clinical outcomes of advanced ovarian cancer (OC) pts treated with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) vs trabectedin (T) + PLD in the ET-743-OVA-301 clinical trial. Eur J Cancer Suppl 2009; 7: 451.
  19. Romero I, Colombo N, Kaye S.B et al. Tolerability of long - term use of trabectedin (Tr) in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in patients (pts) with relapsed ovarian cancer (ROC). J Clin Oncol 2010; 28: 15. Abstr. 5121.
  20. Monk B.J, Dalton H, Benjamin I et al. Trabectedin as a new chemotherapy option in the treatment of relapsed platinum sensitive ovarian cancer. Curr Pharm Des 2012; 18 (25): 3754–69.
  21. Grosso F, D´Incalci M, Cartoafa M et al. A comprehensive safety analysis confirms rhabdomyolysis as an uncommon adverse reaction in patients treated with trabectedin. Cancer Chemother Pharmacol 2012; 69 (6): 1557–65.
  22. Chatzizisis Y.S, Misirli G, Hatzitolios A.I et al. The syndrome of rhabdomyolysis: complications and treatment. Eur J Intern Med 2008; 19: 568–74.
  23. Khan F.Y. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med 2009; 67: 272–83.
  24. Cesne Le A, Yovine A, Blay J.Y et al. A retrospective pooled analysis of trabectedin safety in 1,132 patients with solid tumors treated in phase II clinical trials. Invest New Drugs 2012; 30: 1193–202.
  25. Cervellin G, Comelii I, Lippi G. Rhabdomyolysis: historical background, clinical, diagnostic and therapeutic features. Clin Chem Lab Med 2010; 48 (6): 749–56.

Statistics

Views

Abstract - 114

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies