Molecular aspects of the development of genetic syndromes associated with pancreatic neuroendocrine tumors

Abstract


The paper provides a literature review of an update on the molecular genetic basis of inherited syndromes associated with the development of pancreatic neuroendocrine tumors, such as type 1 multiple neuroendocrine neoplasia, von Hippel–Lindau disease, type 1 neurofibromatosis, and tuberous sclerosis.

Full Text

Введение Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) составляют до 10% в структуре всех неоплазий этого органа. Большая часть НЭО ПЖ (>90%) является спорадическими образованиями, однако оставшаяся часть развивается в рамках ряда наследственных синдромов, являющихся предметом активных исследований последних лет на стыке фундаментальных и клинических дисциплин [1, 2]. На сегодняшний день известно четыре наследственных синдрома, ассоциированных с развитием НЭО ПЖ: синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1), болезнь фон Гиппеля–Линдау (ФГЛ), нейрофиброматоз 1-го типа (НФ-1), а также туберозный склероз (ТС) (табл. 1). Каждый из названных выше синдромов характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, а их каузативные гены являются онкосупрессорами, предположительно играющими определенную роль и в контексте развития спорадических НЭО ПЖ [2–4]. В течение последних 30 лет были сделаны значительные успехи в области понимания не только клинических аспектов, но и молекулярно-генетического базиса этих заболеваний. В частности, были идентифицированы генетические дефекты, приводящие к развитию каждого из названных выше синдромов, а также определены молекулярные альтерации в процессах сигнальной трансдукции внутри клетки, играющие ключевую роль в процессах онкогенеза [3, 5]. В рамках синдрома МЭН-1, ранее известного как синдром Вермера, развиваются около 10% НЭО ПЖ. Синдром МЭН-1 – это группа заболеваний, при которых выявляются опухоли или гиперплазии в двух и более эндокринных органах, имеющих эмбриологическую связь с нейроэктодермальным ростком. Частота синдрома МЭН-1 составляет 1:20 000–40 000 [3, 5, 6]. Классической манифестацией синдрома МЭН-1 является гиперплазия паращитовидных желез, приводящая к гиперпаратиреозу (95–100%), НЭО ПЖ (симптоматические в 20–70%) и опухоли передней доли гипофиза (54–65%) [7–9]. Пациенты с НЭО ПЖ в рамках синдрома МЭН-1 имеют клинически эквивалентную картину за исключением манифестации заболевания в более раннем возрасте. Нефункционирующие (НФ) новообразования выявляются в 80–100% случаев, гастриномы в 54%, инсулиномы в 15–20%, глюкагономы в 3%, соматостатиномы, ВИПомы выявляются редко [3, 5]. Синдром МЭН-1 ассоциирован с герминальной инактивирующей мутацией гена MEN1, картированного в 1988 г. в перицентрической области хромосомы 11 (локус 11q13) [10]. На сегодняшний день, согласно данным литературы, идентифицировано более 1336 различных мутаций гена MEN1 [11]. В рамках теории «двух ударов», предложенной A.Knudson (Knudson’s two-hit model of oncogenesis, 1971), такая фенотипическая вариабельность обусловлена случайностью поражения второй аллели гена MEN1 [12]. В рамках данной гипотезы под первым ударом подразумевается мутация гена MEN1 в герминативной клеточной линии, унаследованная от родителей (наследственная форма) или приобретенная в раннем эмбриональном периоде (спорадическая форма). Вторым ударом является соматическая мутация второй аллели гена MEN1. Именно это и обусловливает высокую вариабельность органов и систем, вовлеченных в патологический процесс, и различный возраст дебюта заболевания [10, 11]. Стоит отметить, что соматические мутации гена MEN1 выявляются примерно у 1/3 пациентов со спорадическими формами НЭО ПЖ [13]. Продуктом гена MEN1 является 610-аминокислотный белок онкосупрессор – менин, задействованный в процессах физиологической регуляции пролиферации, клеточного цикла и геномной стабильности. В частности, менин модулирует активность ингибиторов клеточного цикла, на ядерном уровне инактивирует факторы транскрипции и участвует в процессах репарации ДНК (рис. 1) [14–17]. Менин в кооперации с белковым комплексом MLL (Mixed Lineage Leukemia) регулирует экспрессию ингибиторов циклинзависимых киназ – p18INK4C и p27Kip1, ответственных за препятствие формирования функционально активных циклиновых комплексов Cyclin D-CDK4/6 и Cyclin E-CDK2 соответственно [17–19]. С-терминаль домена менина взаимодействует с белком DBF4 (ASK), предотвращая формирование его комплекса с киназой Cdc7. Данный комплекс (киназа Cdc7-DBF4) необходим для инициации репликации ДНК в S-фазе клеточного цикла [17, 20, 21]. Другой антипролиферативный эффект менина опосредуется подавлением транскрипционной активности ядерного фактора kВ (NF-kB) и транскрипционного фактора JunD (в последнем случае при участии комплекса mSin-HDAC). Оба названных выше фактора задействованы в регуляции путей сигнальной трансдукции апоптоза, которые нарушаются в процессе онкогенеза [22–25]. Антипролиферативное действие менина также опосредовано через ингибирование экспрессии каталитического компонента теломеразы человека – обратной транскриптазы теломеразы (hTERT), играющей ключевую роль в поддержании длины теломер. Гиперэкспрессия hTERT непосредственно связана с нерегулируемым клеточным ростом и выявляется при многих онкологических заболеваниях [26, 27]. В рамках синдрома МЭН-1, пораженные клетки обладают ослабленным потенциалом к репарации ДНК, что приводит к накоплению точечных мутаций и последующей хромосомной нестабильности. Роль менина в репарации ДНК сводится к его возможностям функционального взаимодействия с белком FANCD2 и репликативным белком А 2-го типа (RPA2) [17, 28, 29]. В ряде исследований у пациентов с НЭО ПЖ при синдроме МЭН-1 выявлялась гиперэкспрессия генов сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Он является одним из наиболее важных путей сигнальной трансдукции, ассоциированных с онкогенезом. Белок mTOR является серин-треониновой киназой, при активации которой происходит фосфорилирование белка 4EBP1, теряющего свою репрессорную связь по отношению к фактору инициации трансляции эукариот 4Е (eIF4E). Свободный eIF4E инициирует трансляцию мРНК и синтез белков в рибосомах, необходимых для пролиферации клеток и регуляции клеточного цикла [30–32]. По сообщениям Kasajima и соавт. (2011 г.) и Di Florio и соавт. (2011 г.), гиперэкспрессия и активность mTOR у пациентов с НЭО ПЖ может иметь прямую корреляционную связь с наличием отдаленных метастазов и является независимым фактором риска неблагоприятного прогноза [33, 34]. Тем не менее механизмы, приводящие к гиперактивации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR у пациентов с НЭО ПЖ в рамках синдрома МЭН-1, мало изучены. На сегодняшний день предполагается, что менин может играть ингибирующую роль по отношению к одному из непосредственных участников этого сигнального пути – протеинкиназе B (AKT) [35]. ФГЛ является редким факоматозом, характеризующимся развитием доброкачественных и злокачественных сосудистых, а также кистозных новообразований в различных органах; частота ФГЛ составляет 1:50 000 [3, 36]. Клиническая верификация ФГЛ подразумевает идентификацию феохромоцитомы, почечно-клеточного рака, гемангиобластомы сетчатки или мозжечка и других новообразований, в частности кист и НЭО ПЖ [36]. НЭО ПЖ в рамках ФГЛ выявляются в 5–17% [37]. Как правило, опухоли множественные, небольших размеров (измерение <2–3 см), представлены НФ опухолями, только в редких случаях (<10–20%) дают метастазы в печень [36]. Прогноз при НЭО ПЖ в рамках синдрома ФГЛ, как правило, более благоприятный по сравнению со спорадическими новообразованиями [38]. В основе образования ФГЛ лежат мутации гена VHL (3p25). На настоящий момент идентифицировано более 300 герминальных мутаций данного гена с различной фенотипической экспрессией. Ген VHL является онкосупрессором, кодирующим белок pVHL, участвующий в сборке убиквитинового комплекса (E3-убиквитинлигазы), играющего роль в адаптации к гипоксии. Данный комплекс задействован в убиквитинизации и деградации гипоксия-индуцируемого фактора 1a (HIF1a) в состоянии нормоксии. При гипоксии не происходит связи pVHL с HIF1a. В результате чего содержание HIF1a в клетке увеличивается, что опосредованно ведет к гиперэкспрессии генов, кодирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), а также тромбоцитарный фактор роста (PDGF). Инактивирующие мутации гена VHL приводят к накоплению HIF1a в состоянии нормоксии, что в свою очередь стимулирует экспрессию названных выше проангиогенных факторов и, соответственно, пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез [39, 40]. Мутации гена VHL при спорадических НЭО ПЖ встречаются редко, однако в исследовании Schmitt и соавт. (2009 г.) именно инактивирующие мутации данного гена у пациентов со спорадическими опухолями были ассоциированы с более низким показателем безрецидивной выживаемости [38]. НФ-1, также известный как болезнь фон Реклингхаузена, представляет собой наследственное заболевание, характеризующееся формированием множественных пигментированных пятен цвета «кофе с молоком», а также нейрофибром [3, 41]. Другим характерным клиническим признаком НФ-1 является высокая вероятность (3–30%) развития различных видов рака, таких как глиомы, миелоидная лейкемия и феохромоцитома [42]. Частота НФ-1 составляет 1:3000 [3]. НЭО ПЖ в рамках синдрома НФ-1 развиваются намного реже, чем при МЭН-1 и ФГЛ. Как правило, НЭО ПЖ представлены соматостатиномами (1–10%) или инсулиномами (<1%) [3, 5]. В основе данной патологии лежит мутация гена NF1 (17q11.2), кодирующего 2845-аминокислотный белок – нейрофибромин. Последний участвует в инактивации ряда белков-промоторов, в частности белка Ras и частично mTOR, обеспечивая динамический контроль клеточного роста (рис. 2) [42, 43]. ТС – генетически детерминированное заболевание, характеризующееся поражением кожи, нервной системы и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах. ТС клинически проявляется типичными признаками поражения кожи (гипопигментные пятна, ангиофибромы лица, околоногтевые фибромы, «шагреневая кожа»), умственной отсталостью и неврологическими расстройствами [44, 45]. НЭО ПЖ в рамках ТС развиваются довольно редко и в основном представлены нефункционирующими опухолями. До сегодняшнего момента упоминаются лишь единичные случаи ассоциации ТС с функционирующими НЭО ПЖ (гастриномы, инсулиномы) [5]. Развитие ТС определяется мутациями генов TSC1 (9q34) и TSC2 (16p13.3), кодирующих гамартин и туберин соответственно. Данные белки играют важную роль в регуляции сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Действуя в едином комплексе, они взаимодействуют с маленькой GTP-азой – белком Rheb, являющимся стимулятором mTOR. Нарушенная функция данного комплекса приводит к гиперактивации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR за счет альтерации его связи с Rheb (рис. 2) [44, 46]. Инактивирующие мутации гена TSC2, как правило, ассоциированы с более тяжелым течением ТС. Стоит отметить, что мутации гена TSC2 выявляются в 8,8% случаев спорадических НЭО ПЖ, однако их предиктивная ценность пока неопределенна [47]. Заключение Таким образом, на текущий момент молекулярно-генетический базис развития наследственных синдромов, ассоциированных с НЭО ПЖ, хорошо изучен. Данные результаты представляют ценность для комплексного изучения молекулярного онкогенеза спорадических НЭО ПЖ, для которых не характерны мутации наиболее частых онкогенов и генов-супрессоров опухоли, выявляемых при наиболее распространенных неэндокринных опухолях. Однако клиническая предиктивная ценность данных генетических изменений требует дальнейшего изучения.

References

  1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. В 2 т. М.: Медицина, Шико, 2008.
  2. Muniraj T, Vignesh S, Shetty S et al. Pancreatic neuroendocrine tumors. Dis Mon 2013; 59 (1): 5–19.
  3. Jensen R.T, Berna M.J, Bingham D.B, Norton J.A. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer 2008; 113: 1807–43.
  4. Alexakis N, Connor S, Ghaneh P et al. Hereditary pancreatic endocrine tumours. Pancreatology 2004; 4 (5): 417–33.
  5. Jensen R.T, Norton J.A. Endocrine tumors of the pancreas and gastrointestinal tract. In: Feldman M, Friedman L.S, Brandt L.J, ed. Sleisinger and Fordtrans's gastrointestinal and liver disease, 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2010: chap 32: 625.
  6. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2011.
  7. Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 541–67.
  8. Marx S, Spiegel A.M, Skarulis M.C et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic topics. Ann Intern Med 1998; 129: 484–94.
  9. Gibril F, Schumann M, Pace A, Jensen R.T. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger - Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. Medicine (Baltimore) 2004; 83 (1): 43–83.
  10. Larsson C, Skogseid B, Oberg K et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature 1988; 332: 85–7.
  11. Lemos M.C, Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat 2008; 29 (1): 22–32.
  12. Knudson A.G. Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820–3.
  13. Zhuang Z, Vortmeyer A.O, Pack S et al. Somatic mutations of the MEN1 tumor suppressor gene in sporadic gastrinomas and insulinomas. Cancer Res 1997; 57: 4682–6.
  14. Agarwal S.K, Lee Burns A, Sukhodolets K.E et al. Molecular pathology of the MEN1 gene. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 189–98.
  15. Marx S.J. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia types and 2. Nat Rev Cancer 2005; 5: 367–75.
  16. Poisson A, Zablewska B, Gaudray P. Menin interacting proteins as clues toward the understanding of multiple endocrine neoplasia type 1. Cancer Lett 2003; 189: 1–10.
  17. Yang Y, Hua X. In search of tumor suppressing functions of menin. Mol Cell Endocrinol 2007; 265–6: 34–41.
  18. Milne T.A, Hughes C.M, Lloyd R et al. Menin and MLL cooperatively regulate expression of cyclin - dependent kinase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 749–54.
  19. Karnik S.K, Hughes C.M, Gu X et al. Menin regulates pancreatic islet growth by promoting histone methylation and expression of genes encoding p27Kip1 and p18INK4c. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 14 659–64.
  20. Sato N, Sato M, Nakayama M et al. Cell cycle regulation of chromatin binding and nuclear localization of human Cdc7 ASK kinase complex. Gene Cell 2003; 8: 451–63.
  21. Schnepp R.W, Hou Z, Wang H et al. Functional interaction between tumor suppressor menin and activator of S-phase kinase. Cancer Res 2004; 64 (18): 6791–6.
  22. Agarwal S.K, Guru S.C, Heppner C et al. Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD activated transcription. Cell 1999; 96: 143–52.
  23. Kim H, Lee J.E, Cho E.J et al. Menin, a tumor suppressor, represses JunD mediated transcriptional activity by association with an mSin3A histone deacetylase complex. Cancer Res 2003; 63: 6135–9.
  24. Agarwal S.K, Novotny E.A, Crabtree J.S et al. Transcriptional factor JunD, deprived of menin, switches from growth suppressor to growth promoter. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 10 770–5.
  25. Heppner C, Bilimoria K.Y, Agarwal S.K et al. The tumor suppressor protein menin interacts with NF-kappaB proteins and inhibits NF-kappaB-mediated transactivation. Oncogene 2001; 20 (36): 4917–25.
  26. Lin S.Y, Elledge S.J. Multiple tumor suppressor pathways negatively regulate telomerase. Cell 2003; 113 (7): 881–9.
  27. Hashimoto M, Kyo S, Hua X et al. Role of menin in the regulation of telomerase activity in normal and cancer cells. Int J Oncol 2008; 33 (2): 333–40.
  28. Jin S, Mao H, Schnepp R.W et al. Menin associates with FANCD2, a protein involved in repair of DNA damage. Cancer Res 2003; 63: 4204–10.
  29. Sukhodolets K.E, Hickman A.B, Agarwal S.K et al. The 32-kilodalton subunit of replication protein A interacts with menin, the product of the MEN1 tumor suppressor gene. Mol Cell Biol 2003; 23: 493–509.
  30. Averous J, Proud C.G. When translation meets transformation: the mTOR story. Oncogene 2006; 25 (48): 6423–35.
  31. Shida T, Kishimoto T, Furuya M et al. Expression of an activated mammalian target of rapamycin (mTOR) in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 65 (5): 889–93.
  32. Chen M, Van Ness M, Guo Y, Gregg J. Molecular pathology of pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastrointest Oncol 2012; 3 (3): 182–8.
  33. Kasajima A, Pavel M, Darb-Esfahani S et al. mTOR expression and activity patterns in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2011; 18 (1): 181–92.
  34. Di Florio A, Adesso L, Pedrotti S et al. Src kinase activity coordinates cell adhesion and spreading with activation of mammalian target of rapamycin in pancreatic endocrine tumour cells. Endocr Relat Cancer 2011; 18 (5): 541–54.
  35. Wang Y, Ozawa A, Zaman S et al. The tumor suppressor protein menin inhibits AKT activation by regulating its cellular localization. Cancer Res 2011; 71 (2): 371–82.
  36. Corcos O, Couvelard A, Giraud S et al. Endocrine pancreatic tumors in von Hippel - Lindau disease: clinical, histological, and genetic features. Pancreas 2008; 37 (1): 85–93.
  37. Mukhopadhyay B, Sahdev A, Monson J.P et al. Pancreatic lesions in von Hippel - Lindau disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57 (5): 603–8.
  38. Schmitt A.M, Schmid S, Rudolph T et al. VHL inactivation is an important pathway for the development of malignant sporadic pancreatic endocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2009; 16 (4): 1219–27.
  39. Chou A, Toon C, Pickett J, Gill A.J. Von hippel - lindau syndrome. Front Horm Res 2013; 41: 30–49.
  40. Shuin T, Yamasaki I, Tamura K et al. Von Hippel - Lindau disease: molecular pathological basis, clinical criteria, genetic testing, clinical features of tumors and treatment. Jpn J Clin Oncol 2006; 36 (6): 337–43.
  41. Ferner R.E. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol 2007; 6 (4): 340–51.
  42. Mc Clatchey A.I. Neurofibromatosis. Annu Rev Pathol 2007; 2: 191–216.
  43. Rosner M, Hanneder M, Siegel N et al. The mTOR pathway and its role in human genetic diseases. Mutat Res 2008; 659 (3): 284–92.
  44. Schwartz R.A, Fernández G, Kotulska K, Jóźwiak S. Tuberous sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics, and management. J Am Acad Dermatol 2007; 57 (2): 189–202.
  45. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372 (9639): 657–68.
  46. Rosner M, Hanneder M, Siegel N et al. The tuberous sclerosis gene products hamartin and tuberin are multifunctional proteins with a wide spectrum of interacting partners. Mutat Res 2008; 658 (3): 234–46.
  47. Jiao Y, Shi C, Edil B.H et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 2011; 331 (6021): 1199–203.

Statistics

Views

Abstract - 265

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies