Antiangiogennaya terapiya disseminirovannogo kolorektal'nogo raka

Abstract

Ангиогенез играет ключевую роль в развитии, инвазии и метастазировании колоректального рака. Преобладающим медиатором ангиогенеза опухоли является фактор роста эндотелия сосудов. Другие факторы роста, участвующие в ангиогенезе колоректального рака, включают фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста-a, эпидермальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста. Ингибиторы ангиогенеза, такие как бевацизумаб, афлиберцепт и регорафениб, блокируют опухолевый ангиогенез и используются в лечении колоректального рака.

Full Text

Сигнальные пути опухолевого ангиогенеза Опухолевый ангиогенез представлен по крайней мере несколькими механизмами образования опухолевых сосудов. Наиболее интенсивные исследования проведены по изучению группы рецепторов VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста) и их лигандов, имеющих сходное название VEGF (vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста). Семейство лигандов VEGF – группа структурно близких молекул VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, а также PlGF – placental growth factor (D.Hicklin, 2005). Наиболее сильным медиатором опухолевого ангиогенеза является VEGF-A, также называемый просто VEGF. Среди группы рецепторов ангиогенеза наиболее важным считается VEGFR-2, в повышенном количестве экспрессируемый эндотелиальными клетками и циркулирующими костномозговыми эндотелиальными клетками-предшественниками. Несмотря на меньшую аффинность VEGF и VEGFR-2 по сравнению с аффинностью VEGF и VEGFR-1, за наиболее мощный ангиогенный сигнал отвечает именно рецептор VEGFR-2 (M.Shibuya, 2006). Стимуляция VEGFR приводит к активации различных внутриклеточных сигнальных путей. Наиболее важными из них считаются MAPK (PLCgamma-PKC-Raf kinase-MEK-mitogen-activated protein kinase), ведущий к пролиферации, и PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) – AKT, увеличивающий выживание эндотелиальных клеток. В стабилизации и созревании новых капилляров активное участие принимает рецептор Tie2, экспрессируемый на эндотелиальных клетках. Этот сигнальный путь работает совместно с VEGFR. Главными лигандами Tie2 являются ангиопоэтин-1 (angiopoietin-1) и ангиопоэтин-2 (angiopoietin-2). Ангиопоэтин-1 работает как агонист, а ангиопоэтин-2 – как антагонист. Ингибирование Tie2 сигнального пути оказалось более сложной задачей, чем VEGFR. Тем не менее анти-Tie2-терапия является перспективным направлением разработки противоопухолевых препаратов. Notch – еще один важный сигнальный путь ангиогенеза. Известно несколько рецепторов notch: notch-1, notch-2, notch-3, notch-4. Рецепторы стимулируются трансмембранными лигандами соседних клеток из групп jagged и DLL (delta-like ligand). Лиганд DLL4 экспрессируется исключительно эндотелиальными клетками, а экспериментальная блокада сигнального пути notch-DLL4 играет критически важную роль. VEGF приводит к повышению экспрессии DLL4, а DLL4 осуществляет обратную отрицательную связь, предотвращая излишний ангиогенез. Учитывая сложное взаимодействие внутри сигнального пути, разработка лекарственных препаратов для ингибирования данного сигнального пути представляет непростую задачу. В опухолевом ангиогенезе также принимают участие циркулирующие в кровотоке нормальные клетки. Многие популяции CD45+ гемопоэтических клеток экспрессируют эндотелиальные маркеры VEGFR, Tie2. Кроме гемопоэтических, CD45-негемопоэтические предшественники эндотелиальных клеток, а также нейтрофилы и макрофаги могут обладать проангиогенным эффектом. Нельзя не отметить роли опухолевых стволовых клеток. Знания об опухолевых стволовых клетках не только объясняют резистентность к противоопухолевой лекарственной терапии, но и раскрывают их важную проангиогенную роль. Клиническое применение антиангиогенных препаратов началось менее 10 лет назад (N.Ferrara, 2004). Первым антиангиогенным препаратом был бевацизумаб, а первой опухолью с доказанной эффективностью – колоректальный рак (H.Hurwitz, 2004). На сегодняшний день уже три антиангиогенных препарата – бевацизумаб (авастин), афлиберцепт (залтрап), регорафениб (стиварга) – заняли прочные позиции в лечении данной опухоли. Тактика применения антиангиогенных препаратов для лечения диссеминированного колоректального рака Антиангиогенные препараты представляют одну из групп препаратов, используемых для лечения диссеминированного колоректального рака (дКРР). Особенности их применения строятся на общей концепции лечения дКРР и результатах клинических исследований. Выбор 1-й линии терапии осуществляется в зависимости от поставленной цели лечения (H.Schmoll, 2012). На основании клинических рекомендаций ESMO (European Society for Medical Oncology) выделяется 4 клинические группы пациентов, в том числе больные, которым возможно выполнение R0-резекции, а также пациенты с медленным течением заболевания, лечение которых требует лишь торможения дальнейшего прогрессирования. Наиболее же распространенными группами больных являются пациенты, которым не показано хирургическое лечение и главной целью является достижение максимального противоопухолевого эффекта. Именно этим пациентам посвящена основная часть клинических исследований, представленных ниже. Антиангиогенные препараты (анти-VEGF-антитела) могут применяться в любой клинической группе больных совместно с различными схемами химиотерапии. До сегодняшнего дня для антиангиогенных препаратов не разработано предиктивных маркеров. Они могут применяются вне зависимости от мутации опухолевого гена KRAS, хотя при отсутствии мутации предпочтение может отдаваться режимам химиотерапии с включением анти-VEGF-препаратов. Применение антиангиогенных препаратов в 1-й линии лекарственной терапии дКРР Единственным препаратом, зарегистрированным для применения в 1-й линии лечения дКРР, является бевацизумаб. Его эффективность доказана целым рядом рандомизированных клинических исследований. Впервые эффективность добавления бевацизумаба к стандартной химиотерапии доказана в рандомизированном исследовании AVF2107, сравнившем химиотерапию по схеме IFL с комбинацией IFL и бевацизумаба (H.Hurwitz, 2004). 411 больных получили лечение комбинацией IFL и бевацизумаба, 402 – только IFL. Медиана общей выживаемости составила 20,3 и 15,6 мес соответственно, относительный риск – 0,66. В рандомизированном исследовании BICC-C, также изучавшем бевацизумаб и иринотекан в качестве 1-й линии лечения, больные получали лечение FOLFIRI или mILF с бевацизумабом. Лечебные группы были небольшими, так как бевацизумаб был добавлен к лечению после изменения протокола. Тем не менее достигнуто статистически значимое увеличение общей выживаемости для режима mILF с бевацизумабом по сравнению с только химиотерапией (C.Fuchs, 2007). Эффективность бевацизумаба в комбинации с оксалиплатин-содержащими режимами FOLFOX и XELOX была оценена в протоколе NO16999 (L.Saltz, 2008). В исследовании приняли участие 1401 больной. Добавление бевацизумаба статистически значимо увеличило только медиану выживаемости без прогрессирования в группе с бевацизумабом по сравнению с только химиотерапией: 9,4 и 8,0 мес соответственно, относительный риск 0,83. Еще одним исследованием, показавшим улучшение результатов лечения бевацизумабом в комбинации с режимами на основе оксалиплатина и фторпиримидинов, является исследование TREE-2 (H.Hochster, 2008). Применение бевацизумаба было эффективным и при сочетании только с фторпиримидинами: капецитабином и лейковорином/5-фторурацилом. В рандомизированном исследовании MAX471 больные получили лечение капецитабином в монотерапии, капецитабином с бевацизумабом или капецитабином, митомицином С и бевацизумабом. Медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 5,7 до 8,5 мес при добавлении бевацизумаба, относительный риск – 0,63 (N.Tebbutt, 2010). В другом рандомизированном исследовании, опубликованном F.Kabbinavar и соавт., показано статистически значимое увеличение общей выживаемости с 12,9 до 16,6 мес при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией лейковорином и 5-фторурацилом по сравнению с химиотерапией, относительный риск – 0,79 (F.Kabbinavar, 2005). Необходимо отметить, что данное исследование продемонстрировало эффективность бевацизумаба у пациентов старше 65 лет. Еще одним направлением исследований является исследование роли поддерживающей лекарственной терапии с включением бевацизумаба. В исследованиях SAKK 41/06 и CAIRO-3 получены несколько разные результаты. Первому из них, где в качестве поддерживающей терапии применялся бевацизумаб, не удалось продемонстрировать преимущества такого подхода. Однако второе исследование показало увеличение и выживаемости без прогрессирования, и общей выживаемости при использовании комбинации капецитабина и авастина. Антиангиогенные препараты во 2-й линии противоопухолевой терапии дКРР На основании рекомендаций ESMO 1-я линия химиотерапии должна применяться как можно дольше, в том числе за счет повторения (реиндукции) эффективной схемы химиотерапии; 2-я линия лечения определяется сменой основного препарата в схеме химиотерапии (H.Schmoll, 2012). Во 2-й линии терапии доказана эффективность двух антиангиогенных препаратов: бевацизумаба и афлиберцепта. Оба препарата показали достоверное увеличение общей выживаемости во 2-й линии лечения дКРР. Бевацизумаб является стандартным препаратом 2-й линии у пациентов, не получавших лечение им в 1-й линии, а также после его эффективного применения в 1-й линии лечения. Эффективность бевацизумаба после успешного применения в 1-й линии лечения показана в открытом рандомизированном исследовании ML18147 (J.Bennouna, 2012). В исследование включались пациенты после любой стандартной химиотерапии 1-й линии с включением бевацизумаба. Выбор 2-й линии химиотерапии осуществлялся лечащим врачом в соответствии со стандартами, принятыми в клиниках, участвовавших в исследовании (220 преимущественно европейских клиник). Пациенты получали лечение по схемам FOLFOX, FOLFIRI, FUFOX, CAPIRI и другими иринотекан- и оксалиплатинсодержащими комбинациями. Основным принципом 2-й линии лечения была смена оксалиплатина на иринотекан или наоборот. Больные рандоминизировались в 2 группы в равном соотношении: только стандартная химиотерапия 2-й линии или ее сочетание с бевацизумабом. Всего 820 больных приняли участие в исследовании: 409 больных получили химиотерапию с бевацизумабом и 411 – только химиотерапию. При оценке эффективности лечения химиотерапия с включением бевацизумаба по сравнению с контрольной группой показала статистически значимое преимущество: медиана общей выживаемости составила 11,2 и 9,6 мес соответственно, относительный риск – 0,81. Необходимо отметить, что в соответствии с дизайном исследование ML18147 не включало больных с ранним прогрессированием опухоли в 1-й линии химиотерапии (менее 3 мес), с длительностью химиотерапии 1-й линии менее 3 мес и спустя 3 мес после прекращения бевацизумаба. Таким образом, с точки зрения доказательной медицины применение бевацизумаба у данных групп пациентов по-прежнему требует уточнения. Показания для применения антиангиогенной терапии во 2-й линии лечения были шире в протоколе VELOUR (E.Van Cutsem, 2012). В исследовании в качестве антиангиогенного препарата применялся афлиберцепт. Афлиберцепт – ловушка VEGF, связывающая три лиганда – VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В отличие от моноклональных антител, афлиберцепт является гибридным белком, сочетающим полностью человеческие белковые последовательности доменов VEGFR-1 и VEGFR-2 с Fc-фрагментом. В предклинических исследованиях было показано, что афлиберцепт связывает VEGF-A приблизительно в 100 раз быстрее, чем бевацизумаб, и с более высокой аффинностью. Препарат применялся в комбинации с режимом FOLFIRI после химиотерапии 1-й линии на основе оксалиплатина. Допускалось применение в 1-й линии бевацизумаба. В исследование включены 1226 больных: 612 больных в группу FOLFIRI с афлиберцептом и 614 больных – только FOLFIRI. В результате исследования показано преимущество комбинации афлиберцепта и FOLFIRI по сравнению с контрольной группой: медиана общей выживаемости 13,5 и 12,1 мес соответственно, относительный риск 0,81 (95% доверительный интервал 0,713–0,937), p=0,0032. Двухлетняя выживаемость в группе FOLFIRI с афлиберцептом составила 28% по сравнению с 18,7% в группе FOLFIRI без афлиберцепта. Кроме того, объективный ответ в группе FOLFIRI c афлиберцептом был значительно выше, чем в группе только химиотерапии (19,8% против 10,8%). Таким образом, применение антиангиогенных препаратов во 2-й линии не ограничивается пациентами, получавшими эффективную антиангиогенную терапию в 1-й линии лечения. Необходимо также отметить исследование E3200. Применение бевацизумаба в комбинации с FOLFOХ4 после химиотерапии 1-й линии с включением иринотекана и 5-фторурацила достоверно улучшало общую выживаемость по сравнению с только химиотерапией: 7,3 и 4,7 мес, относительный риск – 0,61 (B.Giantonio, 2007). Лечение резистентных больных дКРР (резистентность к оксалиплатин- и иринотекансодержащим комбинациям, анти-VEGF и анти-EGFR-антителам) Регорафениб – мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор VEGFR2 и Tie2. Исследование CORRECT, проведенное в 3-й, последней линии терапии, показало статистически значимое увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо: 5,0 и 1,7 мес соответственно, относительный риск – 0,77 (A.Grothey, 2012). Таким образом, три антиангиогенных препарата, зарегистрированных для применения при дКРР, существенно улучшают результаты лечения. В скором времени ожидаются результаты новых исследований, которые, возможно, еще раз кардинально изменят лечение данной опухоли.