Results of preoperative antitumor therapy in combination with bevacizumab and KRAS status during liver resections for colorectal cancer metastases

Abstract


Whether it is expedient and safe to add bevacizumab to preoperative treatment regimens for colorectal cancer liver metastases has been remained unclear over many years in spite of the duration of its use in this category of patients. In our trial, incorporation of bevacizumab into preoperative therapy was also accompanied by an increase in disease control and a significant reduction in the risk of disease progression during chemotherapy versus other treatment regimens. Comparison with a subgroup of patients treated with oxaliplatin-based regimens without bevacizumab showed that the significance of their difference disappeared; however, a clear trend persisted in favor of bevacizumab addition. KRAS is the only molecular marker used to select patients for therapy with monoclonal antibodies. Our findings also suggest that particular emphasis should be laid on the KRAS status in patients receiving bevacizumab therapy. Random estimation of the KRAS status in the patients who had undergone successful preoperative therapy and liver resection displayed a clear tendency towards the prevalence of the wide-type gene as compared with population-wide data.

Full Text

Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место по летальности среди онкологических заболеваний в мире [1]. В 2008 г. было диагностировано более 1,2 млн новых случаев. Примерно у 25% пациентов метастазы в отдаленные органы обнаруживаются уже на момент постановки диагноза (синхронные метастазы), у 50% они появляются в дальнейшем. На момент постановки диагноза у 85% больных IV стадией КРР метастазы в печени нерезектабельны [2–4]. Основная цель лечения метастатического поражения печени – достижение резектабельного состояния [5]. Недавно в лечении метастатического КРР (мКРР) появилась возможность использования таргетных препаратов, представляющих собой моноклональные антитела к разным факторам роста. Первым таким препаратом стал бевацизумаб, антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста. Бевацизумаб, взаимодействуя с сосудистым эндотелиальным фактором роста, подавляет ангиогенез в опухоли. Эффективность бевацизумаба в рамках конверсионной терапии, т.е. для предоперационной противоопухолевой терапии, направленной на достижение резектабельности метастатического поражения печени, – предмет длительного обсуждения. Цель данного исследования заключалась в сравнении результатов хирургического лечения пациентов с мКРР печени, получивших в рамках предоперационного лечения химиотерапию в сочетании с бевацизумабом, с группой пациентов, получивших лечение без добавления этого препарата. Материалы и методы Пациенты В когортное ретроспективное исследование с проспективным заполнением базы данных были включены все пациенты, получившие предоперационно противоопухолевую терапию и перенесшие резекцию печени по поводу метастазов КРР в отделении хирургии печени, поджелудочной железы и желчных путей ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН за период с марта 2003 г. по январь 2013 г. Исследуемая популяция больных была разделена на группу получавших предоперационную химиотерапию в сочетании с бевацизумабом (группа А) и группу пациентов, в состав предоперационной терапии которых бевацизумаб не входил (группа B). Анализировались общие характеристики, такие как возраст, пол, сопутствующие заболевания, стадия первичной опухоли по классификации TNM, число и максимальный размер метастатических очагов. При метахронных метастазах определялся период между резекцией по поводу первичной опухоли и обнаружением метастазов. Кроме того, учитывались случаи предоперационной эмболизации воротной вены, радикальность и обширность выполненной резекции. В группе пациентов, получавших предоперационную терапию в сочетании с бевацизумабом в период времени до признания значения гена K-ras, случайным образом были отобраны образцы опухоли из ткани печени для оценки частоты встречаемости мутации данного гена у конкретной категории пациентов. Диагностику проводили методом стандартной полимеразной цепной реакции 2-го экзона гена K-ras. Были использованы оригинальные олигонуклеотидные праймеры. Полученные ампликоны секвенировали методом Сэнгера, результаты секвенирования анализировали с помощью специализированного программного обеспечения (Chromas, Lasergene). Лечение Всем пациентам была выполнена резекция печени после предоперационного противоопухолевого лечения. Химиотерапия считалась предоперационной, если последний цикл проводился в последние 3 мес перед операцией. Таким образом, в эту группу входили пациенты, получившие конверсионную неоадъювантную терапию перед резекцией печени, и пациенты, получившие адъювантную химиотерапию после резекции первичной опухоли, на фоне которой были обнаружены метастазы в печени. Решение о выборе схемы предоперационной терапии основывалось на информации, имевшейся у онколога на тот момент времени. Пациенты в группе А получали предоперационную химиотерапию в сочетании с бевацизумабом. Оцениваемые параметры К исследуемым параметрам относились интраоперационные и послеоперационные показатели, такие как кровопотеря во время операции, продолжительность операции, длительность пребывания в стационаре и осложнения. Оценивалась также 30- и 90-дневная летальность. Кроме того, в ходе генетического анализа исследовали частоту мутаций гена K-ras в «горячих точках». Статистическая обработка Собранный материал анализировался при помощи программы Statistica 8.0. Сравнительный анализ выполнялся методом Пирсона c2, точным методом Фишера. Статистическая значимость принималась при p<0,05. Результаты В анализ были включены 144 пациента с мКРР, получившие предоперационную противоопухолевую терапию, этим пациентам была выполнена резекция печени. У 31 из них в состав предоперационного лечения входил бевацизумаб (группа А), у 113 предоперационная терапия не включала этот препарат (группа В). В группе А были 16 мужчин и 15 женщин, медиана возраста составила 54 года. В группу В вошли 58 мужчин и 55 женщин с медианой возраста 58,5 года. Группы были сопоставимы по основным демографическим показателям. Стадия Т первичной опухоли и стадия N в группах достоверно не отличались. И в той и другой группах медианы стадий по N и М были равны 1 (табл. 1). В группе А метастазы возникли метахронно у 26% пациентов, в группе В – у 27%. В случае метахронного появления метастазов период между операцией по поводу первичной опухоли и резекцией печени составил 18 мес в группе А и 23 мес в группе В. Медианы уровня раково-эмбрионального антигена достоверно различались: 4,95 в группе химиотерапии с бевацизумабом и 8,17 при лечении другими схемами (р<0,01). В 2 группах одинаково часто встречалось билобарное поражение (67 и 57%; р=NS), также группы достоверно не различались по числу метастазов (медиана в 2 группах – 3). Медиана размера самого крупного метастаза составила 30,5 мм в группе с бевацизумабом и 40 мм в группе проведения предоперационного лечения другими схемами, что достоверно не различалось. В группах A и B частота проведения предоперационной терапии у изначально резектабельных больных достоверно не отличалась. В каждой группе более чем у 50% пациентов использовались дополнительные методики лечения, такие как перевязка правой воротной вены, радиочастотная аблация, эмболизация правой воротной вены и др. Обширность и радикальность резекции были сопоставимы, медиана количества удаленных сегментов в группах была равна 3. Пациенты группы А и В получили разные химиотерапевтические схемы с различной продолжительностью лечения до операции. Данные по проведенной лекарственной терапии представлены в табл. 2. В группе А достоверно чаще использовались инфузионные схемы на основе оксалиплатина (p=0,0001). Медиана количества циклов перед выполнением резекции составила 6 в каждой группе (от 1 до 26). При исключении из анализа пациентов с отсутствующими данными в группе лечения бевацизумабом было выявлено достоверное уменьшение риска прогрессирования на фоне химиотерапии в сочетании с бевацизумабом по сравнению с другими схемами лечения (p=0,0403); табл. 3. Учитывая достоверные различия в частоте проведения химиотерапии на основе оксалиплатина в группе А, был проведен субанализ ответа на лечение только в этой подгруппе пациентов. Достоверные отличия внутри подгруппы получения химиотерапии на основе оксалиплатина не сохранялись (p=0,2706), хотя и отмечалась тенденция в пользу группы с бевацизумабом. Те же результаты получены при сравнении частоты достижения контроля над заболеванием (p=0,1695). Медиана времени от последнего введения бевацизумаба до операции составила 6 нед. Интраоперационная кровопотеря и продолжительность операции Между 2 группами не было достоверной разницы в медиане интраоперационной кровопотери (р=0,26). Медиана кровопотери в группе А составила 150 мл, в группе В – 350 мл. Медиана продолжительности операции была 250 мин для группы А и 240 мин для группы В. Осложнения и послеоперационный койко-день Суммарно у 8 (26%) пациентов в группе А были зарегистрированы осложнения, что даже ниже, чем в группе В – 34 (30%) пациента; р=0,4. Медиана послеоперационного пребывания в стационаре составила 9 дней в группе химиотерапии с бевацизумабом и 10 дней в группе В (достоверной разницы нет). Летальность Во всей когорте из 144 пациентов в послеоперационном периоде умер 1 больной, таким образом, показатель 30-дневной летальности составил 0,7%. Выживаемость Данные по безрецидивной и общей выживаемости в 2 группах при медиане наблюдения 26 мес представлены на рис. 1 и 2. Достоверной разницы в показателях выявлено не было. K-ras В образцах 12 случайно выбранных пациентов из группы А было проведено исследование генетического статуса K-ras. Только в 16% случаев были обнаружены мутации в «горячих точках» с заменой с.35G>A/N. При сравнении с группой исторического контроля в российской популяции достоверного отличия выявлено не было (р=0,1), но обращало на себя внимание, что в группе контроля мутации обнаруживались в 2 раза чаще. Обсуждение Вопросы целесообразности и безопасности добавления бевацизумаба в предоперационные схемы лечения мКРР печени остаются открытыми уже многие годы, несмотря на длительность применения препарата у данной категории больных. В исследовании NO16966 было продемонстрировано незначительное повышение частоты выполнения резекций (12,3% vs 11,6%) при добавлении бевацизумаба к 5-фторурацилу или капецитабину в сочетании с оксалиплатином у пациентов с изолированным поражением печени [6]. В первом исследовании расширенного доступа к бевацизумабу (First-BEAT) радикальные резекции удалось выполнить у 16,1% пациентов, получивших химиотерапию на основе оксалиплатина в сочетании с бевацизумабом, и у 9,7% пациентов, получивших химиотерапию на основе иринотекана в сочетании с бевацизумабом; частота радикальных резекций составила 8,0% в 1-й группе и 5,1% – во 2-й [6]. В исследовании II фазы с участием 58 пациентов, отобранных как потенциально резектабельных и получивших капецитабин и бевацизумаб, частота ответа составила 73,2%, и только в 5,4% случаев болезнь начала прогрессировать в течение 6 предоперационных циклов [7]. Удаление метастазов выполнено у 92% пациентов. В этом исследовании бевацизумаб не использовался в течение 5 нед до и 5 нед после операции. Терапия хорошо переносилась. Переливание крови потребовалось только 6% больных. В исследовании R.Wong и соавт. добавление бевацизумаба к капецитабину и оксалиплатину у пациентов с технически нерезектабельными метастазами КРР в печени позволило выполнить резекцию у 40% пациентов [8]. Более того, бевацизумаб в сочетании с FOLFOXIRI также показал многообещающие результаты в отношении частоты ответа и выживаемости без прогрессирования [9]. Добавление бевацизумаба к FOLFOX сопровождалось достоверным повышением частоты полного или выраженного ответа у пациентов, подвергшихся резекции печени после неоадъювантной химиотерапии [10]. В нашем исследовании введение в предоперационную терапию бевацизумаба также сопровождалось повышением показателя контроля над заболеванием и достоверным уменьшением риска прогрессирования на фоне химиотерапии по сравнению с другими схемами лечения. Практически все наши пациенты получали бевацизумаб в сочетании со схемами на основе оксалиплатина. При сравнении с подгруппой пролеченных схемами на основе оксалиплатина без бевацизумаба достоверность различий исчезала, однако сохранялась отчетливая тенденция в пользу добавления бевацизумаба. Возможно, утрата достоверности обусловлена недостаточной статистической силой числа пациентов в 2 группах. Таким образом, на основании полученных нами данных можно сказать, что предоперационная терапия на основе оксалиплатина и бевацизумаба является одной из важных опций достижения контроля над заболеванием, что чрезвычайно важно, учитывая ухудшение отдаленных результатов резекции печени на фоне прогрессирования опухолевого процесса. Регенерация печени – важная составляющая процесса восстановления после разных вариантов повреждения печени, включая резекцию органа. Ангиогенез, т.е. образование новых кровеносных сосудов, становится фундаментом для регенерации и восстановления ткани печени. Предполагается, что внутрисосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является ключевым регулятором ангиогенеза в норме и при патологии. VEGF способствует дилатации сосудов и повышению их проницаемости, провоцирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. После резекции печени эндогенное производство VEGF в гепатоцитах и его рецепторов в эндотелиальных клетках резко возрастает. VEGF защищает печень от действия цитотоксических агентов благодаря значительному повышению пролиферации гепатоцитов и синусоидальных эндотелиальных клеток. Кроме того, экзогенное введение VEGF приводит к увеличению плотности сосудистой сети, диаметра сосудов, межсинусоидальных пространств и ускорению пролиферации гепатоцитов после резекции печени на модели крыс. Все эти эффекты полностью подавляются анти-VEGF-препаратами. Эти данные говорят о чрезвычайной важности VEGF в процессах регенерации печени. Таким образом, безопасность назначения ингибиторов VEGF до и после операции на печени становится одним из ключевых вопросов. В метаанализе, опубликованном в 2013 г. [11], было продемонстрировано отсутствие достоверной разницы в частоте общих и тяжелых осложнений в группах с добавлением бевацизумаба и без него. Кроме того, бевацизумаб не увеличивал риск специфичных для него осложнений, таких как нарушение заживления раны, кровотечение, тромбоэмболические осложнения. В исследовании D.Wicherts и соавт. [12] показано, что параметры восстановления функции печени, включая протромбиновое время и общую концентрацию билирубина, также были одинаковы в группах в послеоперационном периоде, подтверждая безопасность назначения бевацизумаба перед резекцией печени. В нашем исследовании частота послеоперационных осложнений, величина кровопотери и послеоперационный койко-день не различались в 2 группах, что еще раз подтверждает безопасность использования бевацизумаба в терапии перед резекцией печени. Пока отсутствуют четкие данные об оптимальной продолжительности интервала между последним введением бевацизумаба и операцией на печени. D’Angelica и соавт. показали, что послеоперационные осложнения развиваются чаще у пациентов, получивших бевацизумаб в срок менее 8 нед до операции. Сходные результаты получены S.Reddy и соавт. [13] в отношении частоты общих и тяжелых осложнений, а также осложнений со стороны печени. В то же время M.Mahfud и соавт. [14] продемонстрировали сходную частоту осложнений у групп пациентов, получивших бевацизумаб в срок менее 6 нед и в срок 6 нед и более до резекции печени. Исходя из времени полувыведения бевацизумаба у человека, которое составляет в среднем 21 день (от 11 до 50 дней), некоторые авторы рекомендуют соблюдать интервал 6–8 нед от последнего введения бевацизумаба до операции на печени. Следуя этой же логике, в нашей когорте пациентов в среднем от последнего введения бевацизумаба до операции на печени также выдерживался период 6 нед. В исследовании, представленном в 2012 г. с участием 120 пациентов с нерезектабельным мКРР печени, 61% получили бевацизумаб в сочетании с химиотерапией на основе иринотекана, 21% – на основе оксалиплатина и 18% – более 1 линии химиотерапии. Частота объективного ответа достигла 30%, и резекцию удалось выполнить 51% больных. Медиана общей выживаемости составила 33 мес в группе после резекции и 15 мес – в группе не достигших резектабельности. Послеоперационные осложнения возникли у 57% [15]. В нашем исследовании в группах A и B медиана общей выживаемости составила 30 мес, что сопоставимо с результатами международных исследований у данной категории больных. Таким образом, проведение адекватного предоперационного лечения с успешным выполнением резекции печени, в том числе с использованием дополнительных методик повышения резектабельности, повышает 3-летнюю выживаемость до 30%. На сегодняшний день K-ras – единственный молекулярный маркер, используемый для отбора пациентов для терапии анти-EGFR моноклональными антителами. K-ras – онкоген, закодированный в коротком плече хромосомы 12. Ген мутирован примерно в 40% образцов КРР, преимущественно в 12 и 13-м кодонах, реже – в 61 и 146-м кодонах. В рутинной клинической практике обычно исследуются мутации только в 12 и 13-м кодонах. Однако по-прежнему менее 1/2 пациентов с «диким» типом K-ras отвечают на терапию. Предполагается, что за отсутствие желаемого результата ответственна мутация гена BRAF, которая обнаруживается в 10% образцов тканей колоректальных опухолей. Как и K-ras, мутация в BRAF служит предсказательным фактором отсутствия ответа на терапию анти-EGFR-антителами, а также является плохим прогностическим фактором. В ретроспективном исследовании, опубликованном в 2012 г., с участием 59 пациентов, получивших FOLFOXIRI в комбинации с бевацизумабом, оценивалось влияние генотипа K-ras на прогноз у этих пациентов. При анализе образцов соотношение дикого и мутантного типов K-ras соответствовало в принципе популяционной статистике (53 и 47% соответственно). И хотя безрецидивная и общая выживаемость не отличались в 2 группах, обращало на себя внимание значимое различие (хотя достоверность представлена не была) в частоте объективного ответа в пользу дикого генотипа K-ras [16]. Прогностическая значимость мутации K-ras у пациентов с колоректальными метастазами в печени, получивших химиотерапию в сочетании с бевацизумабом перед резекцией печени, остается неясной. При изучении образцов ткани удаленных метастазов после выполнения успешной резекции печени только в 25% случаев была обнаружена мутация K-ras, что ниже среднепопуляционного уровня частоты мутации (в нашей группе больных – 16%). Наличие мутации было отрицательным прогностическим фактором в отношении безрецидивной и общей выживаемости. Частота объективного ответа в группах без мутации и с мутацией была одинакова и составила 87%, у остальных 13% пациентов наблюдалась стабилизация. Вызывают вопрос столь высокая частота ответа и отсутствие прогрессии заболевания на фоне химиотерапии у всех пациентов. Возможно, в исследование вошли селектированные пациенты, направленные в хирургическое отделение уже после результативной предоперационной терапии, а пациенты, у которых наблюдалась прогрессия или отсутствовал должный уровень объективного ответа, остались на лекарственной терапии [17]. Наши данные также свидетельствуют о необходимости особого внимания в отношении статуса K-ras у пациентов, получающих терапию бевацизумабом. При выборочной оценке статуса K-ras у пациентов, успешно прошедших и предоперационную терапию с бевацизумабом, и резекцию печени, наблюдается четкая тенденция в преобладании дикого типа по сравнению с популяционными данными [18]. Возможно, дикий тип является прогностическим фактором успешности подобного комбинированного лечения. Этот вопрос требует, на наш взгляд, дополнительного изучения на большей популяции пациентов. Заключение Оптимизация лечения пациентов с мКРР на сегодняшний день становится одной из основных задач онкологии. Мультидисциплинарный подход позволяет достичь в этой прогностически неблагоприятной группе уровня 3-летней выживаемости около 30%. Применение бевацизумаба в предоперационной лекарственной терапии – одна из безопасных и эффективных опций: бевацизумаб уменьшает риск прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии, не увеличивая при этом частоту нежелательных явлений и не увеличивая интраоперационную кровопотерю. Добавление новых препаратов именно в предоперационную терапию расширяет горизонты для успешной терапии пациентов с метастазами КРР в печени.

References

  1. Ferlay J, Shin H.R, Bray F et al. GLOBOCAN 2008, Version 1,2. Cancer Incidence and Mortality Worldwide.IARC Cancer Base No. 10. http://globocan.iarc.fr, accessed November 23, 2011
  2. Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: 2037–45.
  3. Van den Eynde M, Hendlisz A. Treatment of colorectal liver metastases: A review. Rev Recent Clin Trials 2009; 4: 56–62.
  4. Poston G.J, Figueras J, Giuliante F et al. Urgent need for a new staging system in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 4828–33.
  5. Aloia T.A, Adam R, Azoulay D et al. Outcome following hepatic resection of metastatic renal tumors: The Paul Brousse Hospital experience. HPB (Oxford) 2006; 8: 100–5.
  6. Okines A, Puerto O.D, Cunningham D et al. Surgery with curative - intent in patients treated with firstline chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-III NO16966 trial. Br J Cancer 2009; 101: 1033–8.
  7. Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1830–5.
  8. Wong R, Cunningham D, Barbachano Y et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor - risk colorectal liver - only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol 2011; 22: 2042–8.
  9. Masi G, Loupakis F, Salvatore L et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: A phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 845–52.
  10. Kishi Y, Zorzi D, Contreras C.M et al. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2010; 17: 2870–6.
  11. Li D.B, Ye F, Wu X.R et al. Preoperative administration of bevacizumab is safe for patients with colorectal liver metastases. World J Gastroenterol 2013; 19 (5): 761–8.
  12. Wicherts D.A, de Haas R.J, Sebagh M et al. Impact of bevacizumab on functional recovery and histology of the liver after resection of colorectal metastases. Br J Surg 2011; 98: 399–407.
  13. Reddy S.K, Morse M.A, Hurwitz H.I et al. Addition of bevacizumab to irinotecan - and oxaliplatin - based preoperative chemotherapy regimens does not increase morbidity after resection of colorectal liver metastases. J Am Coll Surg 2008; 206 (1): 96–106.
  14. Mahfud M, Breitenstein S, El-Badry A.M et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case - matched control study. World J Surg 2010: 34 (1): 92–100.
  15. Figueras J, Lopez-Ben S, Alsina M et al. Preoperative treatment with bevacizumab in combination with chemotherapy in patients with unresectable metastatic colorectal carcinoma. Clin Transl Oncol 2013; 15 (6): 460–6.
  16. Bruera G, Cannita K, Di Giacomo D et al. Prognostic value of KRAS genotype in metastatic colorectal cancer (MCRC) patients treated with intensive triplet chemotherapy plus bevacizumab (FIr-B/FOx) according to extension of metastatic disease. BMC Med 2012; 8 (10): 135.
  17. Stremitzer S, Stift J, Gruenberger B et al. KRAS status and outcome of liver resection after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab. Br J Surg 2012; 99 (11): 1575–82.
  18. Беляева А.В., Моисеенко А.Б., Гуляев А.В. Современные представления о прогностических факторах колоректального рака. Вопр. онкологии. 2011; 57(3): 279–85.

Statistics

Views

Abstract - 132

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies