The concept of resectability in the treatment of colorectal cancer liver metastases: the present notion

Full Text

Резекционные вмешательства являются основным методом лечения очаговых заболеваний печени. В спектре показаний к резекции печени доминируют злокачественные новообразования. За последние 10 лет их доля выросла с 66,4 до 82,3% [22, 23]. Обращает на себя внимание и то, что такие операции чаще стали выполнять у пациентов более старшей возрастной группы, имеющих несколько сопутствующих заболеваний и скомпрометированную современной противоопухолевой терапией паренхиму печени [22, 23]. Среди злокачественных заболеваний печени доминирует метастатический рак колоректальной этиологии, составляя более 70% [6]. Согласно имеющимся данным в мире ежегодно регистрируется около 1,2 млн новых случаев колоректального рака, который занимает 2–4-е место в структуре онкологической смертности [25]. Около 50–60% пациентов на момент диагностики заболевания имеют метастазы в печени. В России в 2007 г. было зарегистрировано 54 738 новых случаев колоректального рака [2]. Если исходить из того, что 50% больных на момент выявления первичной опухоли уже имеют метастазы в печень, а резектабельность колеблется в пределах 15–25%, то ежегодно в РФ по поводу колоректального метастатического рака должно выполняться от 4105 до 6842 резекций печени. Согласно прогнозам международной базы данных GLOBOCAN к 2020 г. в РФ количество новых случаев колоректального рака возрастет и превысит 61 тыс. [25]. До середины 1980-х гг. резекция печени являлась достаточно редкой и уникальной операцией, пациенты с метастазами колоректального рака в печени рассматривались как неоперабельные. Эффективность и первостепенное значение резекции печени в лечении метастатического колоректального рака печени (мКРП) было убедительно показано J.Scheele и соавт. в 1990 г. После выполнения резекции печени медиана выживаемости составила 30 мес, в группе резектабельных, но неоперированных пациентов – 14,2 мес, а при нерезектабельном состоянии – только 6,9 мес [32]. Анализ отдаленных результатов после резекции печени в последнее десятилетие показал, что средняя 5-летняя выживаемость составляет 38% (от 16 до 74%), 10-летняя выживаемость – 26% (от 9 до 69%), медиана выживаемости достигает 43,2 мес (от 20,4 до 87,6 мес) [4, 26]. В литературе, посвященной лечению мКРП, достаточно широко используются понятия «операбельность» и «резектабельность». Резектабельность – это возможность выполнить резекционное вмешательство на органе, в частности, при мКРП – резекцию печени. Операбельность – это более широкое понятие, подразумевающее оценку общего состояния пациента и возможность проведения операции, направленной на хирургическое лечение заболевания с использованием не только резекционных технологий, но и других методов воздействия на патологию, например, методов локальной деструкции, технологий окклюзирующих вмешательств на сосудах. «Резектабельность» можно рассматривать как один из составляющих компонентов «операбельности». При мКРП достаточно условно можно выделить «техническую» и «онкологическую» неоперабельность/нерезектабельность. В первом случае невозможность выполнения операции обусловлена большими техническими сложностями вмешательства (например, вовлечение в патологический процесс магистральных сосудов, массивное прорастание соседних органов и т.д.) или недостаточным объемом остающейся паренхимы печени, соответственно, высоким риском для пациента. Использование современных технических средств, специальных приемов, технологий, в том числе из трансплантационной хирургии, двухэтапных вмешательств, совершенствование анестезиологии и реанимации в ряде случаев позволяют преодолеть «техническую» неоперабельность/нерезектабельность [3]. Важнейшим моментом в такой ситуации является сохранение достаточного объема паренхимы пострезекционного остатка печени с адекватным кровоснабжением и желчеоттоком [10]. «Онкологическая» неоперабельность/нерезектабельность – это прежде всего наличие неблагоприятных факторов прогноза, делающих резекцию печени неоправданной в связи с крайне неудовлетворительными отдаленными результатами. Эволюцию представлений о резектабельности/операбельности мКРП можно достаточно четко проследить на протяжении последних двух десятилетий. Исторически резектабельность мКРП рассматривалась исключительно как техническая проблема. Первоначальные критерии для определения резектабельности базировались на данных ретроспективных исследований, посвященных анализу результатов хирургического лечения пациентов и выявлению характеристик опухолевого поражения (размер, количество, расстояние от края резекции), связанных с хорошими отдаленными результатами. При этом не принималась во внимание вся многогранность и сложность заболевания, не учитывалась его динамика и особенности биологии опухоли, а также отсутствовала эффективная лекарственная терапия. В 1989 г. G.Steele и соавт. на основе анализа ретроспективных исследований того времени предложил следующие критерии, характеризующие резектабельность мКРП: количество метастазов (менее 4 в пределах одной доли); время появления метастазов (метахронные); отсутствие внепеченочных метастазов; адекватный край резекции (более 1 см); достаточный объем пострезекционного остатка печени; радикальная резекция (R0) всех очагов [33]. Основываясь на таких критериях, резекция печени могла быть произведена у очень небольшой группы, не превышающей 10% от общего числа больных [9]. В последующие годы влияние названных выше факторов на отдаленный прогноз заболевания было подтверждено многочисленными проспективными рандомизированными исследованиями и метаанализами. В частности, по данным метаанализа, опубликованного G.Kanas и соавт. в 2012 г., включавшем результаты резекций печени, выполненных в период с 1999 по 2010 г. у 20 745 пациентов, факторами риска по отдаленному прогнозу после резекции печени являются метастатическое поражение региональных по отношению к первичной опухоли кишки лимфатических узлов, высокий уровень РЭА, внепеченочное метастатическое поражение, низкая дифференцировка опухоли, опухольпозитивный край резекции (R1-резекция), количество метастазов (более 1), диаметр метастазов более 3 см; и наконец, выживаемость связана с количеством операций, ежегодно выполняемых в медицинском учреждении [26]. Значимость названных выше факторов для принятия решения о возможности и целесообразности выполнения резекции печени была пересмотрена многими авторами. Количество, размер и время выявления колоректальных метастазов в печени. Внепеченочные метастазы На сегодняшний день показано, что не может быть установлено жестких ограничений в отношении количества и размера метастазов. В частности, прогноз у пациентов после резекции печени с 1–3 метастазами не существенно отличается от группы больных с 4 и более метастазами (при условии радикального удаления), а размер очага сам по себе не является противопоказанием к резекции печени, однако оба эти показателя необходимо учитывать в более сложных прогностических моделях [8, 12, 27, 34]. Синхронные колоректальные метастазы в печень также не являются абсолютным противопоказанием к резекции печени или ключевым прогностическим фактором, особенно в группе пациентов, получавших химиотерапию [15, 17]. Наличие внепеченочных метастазов на ранних этапах становления хирургии колоректального рака существенно ограничивало возможности лечения метастатического поражения печени. Однако прогресс в системной лекарственной терапии, расширение возможностей локорегионального воздействия на опухоль и хирургические технологии дали возможность контролировать внепеченочные проявления заболевания. Это касается прежде всего легких и лимфатических узлов печеночно-двенадцатиперстной связки [18, 20, 29]. Расстояние от опухоли до края резекции Несмотря на противоречивые данные в отношении влияния расстояния от метастаза до линии резекции [1, 16, 19, 30], этот показатель не рассматривается как противопоказание к резекции печени. Более того, выполнение резекции в объеме R1, несмотря на повышенную частоту внутрипеченочного рецидивирования, улучшает прогноз пациентов по сравнению с группой больных без резекции, и 5-летняя выживаемость может достигать 17,8–57%, особенно на фоне проведения лекарственной терапии в периоперационном периоде [21, 24, 35]. Согласно современным тенденциям в хирургической онкогепатологии основным фактором прогноза является возможность выполнения R0-резекции независимо от объема удаляемой опухоли, при условии сохранения достаточного объема паренхимы печени (более 20% от общего объема). Необходимо отметить, что резекция печени классифицируется как R0 независимо от расстояния от края опухоли до края резекции, которое может быть менее 1 см, что не влияет на отдаленный прогноз при условии полного удаления опухоли [31]. Бесспорно, что выполнение резекции печени у селективной группы пациентов с набором благоприятных прогностических факторов (R0-резекция, низкий уровень раково-эмбрионального антигена, солитарный метастаз и т.д.) обеспечивает достаточно большую продолжительность жизни (10-летняя выживаемость может достигать 12–36%) [11]. Резекция печени у пациентов с менее благоприятными факторами прогноза позволяет добиться выживаемости, значительно превышающей таковую при проведении только лекарственной терапии, что делает оправданным использование резекционных вмешательств на печени у этой группы больных. Вероятнее всего, выполнение резекции печени нецелесообразно только в тех ситуациях, когда ожидаемая продолжительность жизни пациента с учетом имеющихся прогностических факторов будет меньше или сопоставима с выживаемостью на фоне современной лекарственной терапии. Таким образом, одной из главных целей комплексного лечения мКРП в настоящее время является увеличение резектабельности. Накопление опыта лечения больных мКРП позволило на основе исходной клинической картины, особенностей течения заболевания и ответа на проведенное лечение выделить 3 подгруппы пациентов [8]: Резектабельные (10–15%), т.е. те пациенты, которым исходно можно без особых технических трудностей выполнить резекции печени и у которых отсутствуют неблагоприятные факторы прогноза. Нерезектабельные (50–60%) – это те пациенты, которым, даже несмотря на эффект от различных лечебных мероприятий, невозможно выполнить резекцию печени, что связано либо с техническими трудностями, либо с наличием неблагоприятных прогностических факторов. Этим больным проводится исключительно лекарственная терапия. Условно резектабельные (20–30%). Это группа пациентов, которым после лекарственного лечения или использования специальных хирургических технологий можно выполнить радикальную операцию. Именно за счет этой группы в настоящее время возможно увеличение резектабельности и улучшение отдаленных результатов лечения больных мКРП. Наличие таких подгрупп, с одной стороны, затрудняет сравнительную интерпретацию результатов исследований, а с другой, требует различных лечебных решений для каждой из них и, соответственно, тщательного отбора пациентов на основании работы мультидисциплинарной команды специалистов [14, 28]. Несколько подходов к лечению мКРП обеспечили существенное увеличение резектабельности в последнее время: 1) расширение показаний к выполнению резекции печени; 2) дополнительные технологии (локальная деструкция); 3) неоадъювантная лекарственная терапия; 4) методы наращивания паренхимы пострезекционного остатка печени (окклюзирующие вмешательства на системе воротной вены – лигирование/эмболизация, split in situ); 5) программные двухэтапные резекции печени. Согласно данным, представленным летом 2013 г. R.Adam на 15-м Всемирном конгрессе по проблемам онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта в Барселоне, рациональное использование всего комплекса названных выше подходов может увеличить резектабельность с 10 до 50% [7]. В ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского с 1998 по апрель 2013 г. прооперированы 360 пациентов с мКРП, резекция печени выполнена у 278 пациентов. У 73 больных имелось исходно нерезектабельное метастатическое поражение печени в связи с билобарным расположением очагов (n=59; 81%) и/или малым объемом планируемого пострезекционного остатка печени (в среднем 25% от общего объема печени; в пределах от 15 до 41%). У 53% из них была проведена предоперационная конверсионная лекарственная терапия [5]. У всех 73 пациентов использован двухэтапный подход к хирургическому лечению метастатического поражения печени: первым этапом выполнена перевязка (n=61)/эмболизация (n=9) правой ветви воротной вены, а также перевязка правой ветви воротной вены с диссекцией паренхимы печени in situ (n=3); вторым этапом после достижения компенсаторной гипертрофии левой доли печени спустя 4–6 нед планировалось выполнение правосторонней гемигепатэктомии. Завершить второй этап удалось у 54 (74%) пациентов [13]. Основной причиной отказа послужила прогрессия заболевания. Ни в одном случае не было отмечено явлений послеоперационной печеночной недостаточности, 3-летняя выживаемость составила 68%. Таким образом, использование двухэтапного подхода к хирургическому лечению в сочетании с предоперационной противоопухолевой терапией позволило перевести большинство исходно нерезектабельных пациентов в резектабельное состояние, увеличив тем самым общую группу прооперированных пациентов на 19%. Противоопухолевая терапия как метод конверсии нерезектабельного состояния в резектабельное также заняла важнейшее место в стратегии лечения метастатического колоректального рака. За этот же период наблюдения 94 пациентам с нерезектабельными метастазами печени после конверсионной терапии была успешно выполнена резекция печени. При сравнении показателей интраоперационного и раннего послеоперационного периода достоверно продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния на продолжительность операции, интраоперационную кровопотерю, длительность послеоперационного койко-дня, частоту послеоперационных осложнений и летальности. При анализе показателей выживаемости в группе конверсионной терапии безрецидивная (17%) и 5-летняя выживаемость (23%) были достоверно ниже, чем в группе пациентов, которым первым этапом лечения была выполнена резекция (5-летняя выживаемость – 36%), что, по всей видимости, отражает наличие факторов отрицательного прогноза при исходной нерезектабельности. Однако даже меньшие цифры выживаемости в группе предоперационной терапии и резекции достоверно выше аналогичных показателей у пациентов, которым резекцию выполнить не удалось (5-летняя выживаемость 7%). В целом изменение подходов к показаниям к выполнению резекции печени при колоректальных метастазах печени и использование современных схем лекарственной терапии (оксалиплатин, иринотекан, таргетные препараты) на протяжении последних двух десятилетий привело к сокращению частоты внутрипеченочного рецидивирования (с 82 до 69,5%), достоверному увеличению 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости (от 35,1, 19,1 и 15,6% до 55,6, 28,2 и 26,2% соответственно) и общей выживаемости (от 77,2, 25,2 и 18,9% до 89,3, 56,5 и 45,2% соответственно) [19]. На основании результатов согласительной конференции ведущих хирургов-гепатологов в 2012 г. были приняты следующие критерии резектабельности при мКРП [10]: I. Критерии технической резектабельности: 1. Возможность выполнения R0-резекции; 2. Техническая выполнимость резекции печени при соблюдении следующих условий: • сохранение минимум 2 непораженных сегментов печени; • адекватное кровоснабжение и желчеотток в пострезекционном остатке печени; • сохранение достаточного объема паренхимы печени (не менее 20% при нормальном состоянии печени и не менее 30% паренхимы у пациентов, получавших химиотерапию); • адекватное функциональное состояние планируемого пострезекционного остатка печени, оцениваемое на основании достаточной степени регенерации после эмболизации/лигирования ветви воротной вены у пациентов с малым объемом планируемого пострезекционного остатка печени или скомпрометированной паренхимой печени. II. Онкологические критерии резектабельности: • Перед планированием резекции печени необходимо тщательное обследование пациента для выявления и оценки степени распространенности внутри- и внепеченочного метастатического поражения. • Пациенты, имеющие ограниченное внепеченочное поражение, которое может быть удалено хирургически или может долго контролироваться лекарственной терапией, могут рассматриваться как кандидаты для резекции печени. • У пациентов с выраженной прогрессией заболевания (увеличение размеров более трех выявляемых ранее метастазов и/или появление новых множественных метастазов) на фоне адекватной предоперационной лекарственной терапии резекция печени должна быть отложена до достижения стабилизации заболевания на 2–3-й линии системной или локорегиональной терапии. Таким образом, понятие «резектабельность» при мКРП на сегодняшний день не может рассматриваться как чисто хирургическое. Оно должно включать в себя помимо технической составляющей еще и прогностический компонент, объединяя в себе техническую возможность выполнения резекции печени с онкологической целесообразностью операции. Сами по себе прогностические факторы не могут являться противопоказанием к резекции печени, но принимать их во внимание при определении тактики лечения обязательно. С этой точки зрения оценить резектабельность возможно, базируясь на принципах мультидисциплинарного подхода к определению тактики лечения больных мКРП, который обеспечивает всесторонний анализ особенностей заболевания, биологии опухоли, возможных хирургических и лекарственных методов лечения, а также их оптимальное сочетание.

About the authors

N N Bagmet

A L Bedzhanyan

L O Polishchuk

M I Sekacheva

Email: sekach_rab@mail.ru

G A Shatveryan

O G Skipenko

Supplementary files