Prognostic value of p53 expression in patients with stage I breast cancer
- Authors: Kolyadina IV1, Poddubnaya IV1, Van de Velde CJ.2, Kuppen PJ.2, Liefers GJ2, Dekker-Ensink NG2, Bastiaannet E2, Van As-Sajet A2, Prinse B2, Engels C2, Van Vlierberghe R2, Komov DV1, Karseladze AI1, Ermilova VD1, Vishnevskaya Y.V1, Frank GA1, Banov SM1
-
Affiliations:
- LUMC
- Issue: Vol 15, No 2 (2013)
- Pages: 17-21
- Section: Articles
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26890
- ID: 26890
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Мутация гена-супрессора TP53 является наиболее распространенным генетическим дефектом при злокачественных опухолях разной локализации [1–3]; в случае рака молочной железы (РМЖ) частота мутации значительно варьирует при спорадическом и семейном раке (20–50%) [4–6]. Ген TP53 локализуется в хромосоме 17 (17p13.1), это антионкоген, продукцией которого является транскрипционный белок р53, регулирующий клеточный цикл и апоптоз [7, 8]. Мутация гена TP53 приводит к образованию мутантного белка р53, что влечет за собой нарушение регуляции клеточного цикла и апоптоза, при этом опухолевая клетка становится устойчивой к повреждающему действию разных физических и химических агентов, обычно приводящих к ее гибели [9, 10]. Течение болезни становится более агрессивным ввиду неуязвимости опухолевых клеток к внешнему повреждающему воздействию излучения и противоопухолевых агентов [11–14]. Существуют данные о прогностическом значении экспрессии р53 при РМЖ для риска дальнейшего прогрессирования и смерти. В эти работы, как правило, были включены пациентки с разными стадиями заболевания, среди которых были и женщины с метастатически измененными лимфатическими узлами [15–17]. Рядом авторов была показана ассоциация экспрессии р53 с крупными размерами опухолей, наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, негативной экспрессией эстрогенов и прогестерона и гиперэкспрессией HER2 [18, 19]. Однако каково истинно прогностическое значение ядерной экспрессии р53 у женщин с минимальными размерами опухолей и отсутствием поражения регионарных лимфоузлов, остается неясным; для оценки этой роли нами изучена экспрессия р53 при РМЖ I стадии (T1N0M0), ассоциация ее с другими прогностически значимыми клиническими и морфологическими факторами, а также ее влияние на отдаленные результаты – безрецидивную, общую и онкоспецифическую выживаемость. Цель исследования: изучить частоту ядерной экспрессии р53 при РМЖ I стадии ( T1N0M0), корреляцию с другими клинико-морфологическими факторами и прогностическую роль экспрессии р53 для риска дальнейшего прогрессирования и смерти. Материалы и методы В исследовании были изучены данные о 315 пациентках с РМЖ I стадии, получивших лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и клинике РМАПО с 1985 по 2009 г. У всех женщин размер опухоли не превышал 2,0 см (Т1), отсутствовали признаки регионарного (N0) и отдаленного метастазирования (M0) по данным клинического, рентгенологического и морфологического исследования операционного материала. Возраст больных, включенных в исследование, составил 26–88 лет (медиана – 53 года), женщин моложе 40 лет было 38 (12,1%), в возрасте 40–50 лет – 84 (26,7%), 50–60 – 92 (29,2%) и 101 больная (32,1%) была старше 60 лет. Радикальное хирургическое лечение проведено на I этапе лечения всем больным: радикальная мастэктомия – 147 (46,7%) случаев, органосохраняющее лечение в объеме радикальной резекции перенесли 168 (53,3%) больных. Адъювантная лучевая терапия проведена 167 (53%) женщинам: после радикальной мастэктомии всего у 7,3%, после радикальной резекции – 45,7% случаев. Адъювантное системное лечение получили 66,0% пациенток: только эндокринотерапию – 28,6%, только химиотерапию – 12,0%, химиотерапия и эндокринотерапия проведена 25,4% больных. Время наблюдения за пациентками составило 12–216 мес, медиана – 73 мес. Дальнейшее прогрессирование болезни (локальные, регионарные и отдаленные рецидивы) отмечено у 24,4% женщин, время до прогрессирования составило 7–168 мес, медиана – 33 мес. В течение периода наблюдения умерла 51 (16,2%) женщина, в том числе 43 (12,7%) – от прогрессирования РМЖ (табл. 1). В Лейденском университетском медицинском центре опухолевая ткань из представленных блоков была трансплантирована в донорские блоки (tissue micro array, TMA) с помощью автоматизированной системы TMA-master. Из каждой опухоли забор опухолевой ткани размером 1¥7 мм осуществлен трижды из разных зон, для выполнения иммуногистохимического исследования были приготовлены слайды из TMA-блоков (рис. 1). С помощью иммуногистохимического анализа определена экспрессия ER (антитела ER Novocastra NCL-L-ER-6F11, Leica Biosystems, Newcastle Upon Tyne, United Kingdom), PR (антитела Clone PgR 636, M3569, DAKO, Glostrup, Denmark), HER2 (HercepTestTM for DAKO autostainer, K5207, DAKO, Glostrup, Denmark), р53 (антитела p53 Do-7, m7001, DAKO, Glostrup, Denmark). Преобладающим гистологическим типом опухоли был инфильтративный протоковый рак – 207 (65,7%) случаев, дольковый рак выявлен в 55 (17,5%) случаях, смешанный (протоковый и дольковый) – в 37 (11,7%), и реже всего – 16 (5,1%) случаев – опухоли имели строение редких типов рака (медуллярного, папиллярного, слизистого, тубулярного). Большинство опухолей были умеренно дифференцированными (G2) – 241 (82,5%) случай высокодифференцированный рак выявлен в 19 (6,5%) случаях, низкодифференцированный (G3) отмечен у 32 (10,9%) больных. Лимфоваскулярная инвазия опухоли была выявлена в 67 (19,1%) случаях. Статус ER определен в 305 опухолях; PR – в 307; ER-негативные опухоли составили 34,1%, PR-негативные – 48,9%. Гиперэкспрессия HER2 (HER23+ при иммуногистохимическом анализе или HER22+FISH+) выявлена в 32 (10,6%) случаях. Наличие ядерной экспрессии р53 отмечено в 45 (14,7%) опухолях; рис. 2. Морфологическая характеристика опухолей, включенных в исследование, наглядно представлена в табл. 2. Мы проанализировали корреляцию ядерной экспрессии р53 с клиническими и морфологическими характеристиками опухоли, определили прогностическое значение экспрессии р53 для риска дальнейшего прогрессирования и смерти от рака. Статистический анализ осуществлен с использованием международной статистической программы SPSS 20.0, различия считались достоверными при p<0,05. Для оценки выживаемости использован анализ Каплана–Майера и COX-регрессии, значения считались статистически достоверными при р<0,05. Результаты исследования При сравнительном анализе в подгруппах нами выявлено, что ядерная экспрессия р53 статистически значимо коррелировала с клиническими и морфологическими факторами. Так, у пациенток моложе 40 лет ядерная экспрессия р53 присутствовала в 27,3%, в то время как у женщин старше 50 лет – не более чем в 11%; p<0,05. Интересная закономерность выявлена при анализе экспрессии р53 и гистологического типа рака: отмечена высокая частота экспрессии маркера при инфильтративном протоковом раке (19,8%), при всех других гистологических типах рака экспрессия р53 не превышала 6%; p<0,05. Все типы высокодифференцированного рака (G0) были р53-негативными, при умеренно дифференцированных опухолях (G2) экспрессия р53 отмечена в 14,9% случаев, а при низкодифференцированном раке (G3) – уже в 21,9% случаев; p<0,05. Доля экспрессии р53 при ER-негативном раке достигает 20,2%, при ER-позитивном – 11,6%; p<0,05; частота экспрессии р53 при PR-негативных опухолях также значительно превышала таковую при PR-позитивных (18,7% vs 10,2%; p<0,05). Максимальная корреляция отмечена между ядерной экспрессией р53 и HER2-статусом: при наличии гиперэкспрессии HER2 положительная экспрессия р53 отмечена в 35,1% случаев, а в опухолях без гиперэкспрессии HER2 существенно реже (12,2%); p<0,05. Таким образом, ядерная экспрессия р53 коррелировала со всеми прогностически значимыми неблагоприятными факторами, такими как возраст женщин моложе 40 лет, гистологический тип инфильтративного протокового рака, низкая степень дифференцировки опухоли, ER-негативный и PR-негативный статус и наличие гиперэкспрессии HER2 (табл. 3). При анализе общей и безрецидивной выживаемости в общей группе пациенток мы не выявили прогностической значимости (p>0,05) экспрессии р53 для риска дальнейшего прогрессирования и смерти. Мы предположили, что в общей группе пациенток негативное влияние экспрессии р53 может компенсироваться положительной ролью полученной адъювантной системной терапии; для оценки этого предположения мы разделили больных на 2 подгруппы: получивших адъювантное системное лечение (204 женщины) и больных без системной терапии (107 женщин). При анализе в подгруппах мы выявили, что доля рецидивов болезни и смерти существенно выше среди женщин без адъювантного системного лечения (p<0,05), и именно в этой подгруппе больных позитивная ядерная экспрессия р53 значимо коррелирует с неблагоприятным прогнозом (табл. 4). Нами было показано, что безрецидивная и онкоспецифическая выживаемость пациенток с р53-позитивными опухолями, не получивших адъювантной системной терапии, существенно ниже по сравнению с больными с р53-негативным раком (p<0,05); рис. 3; эта статистически значимая разница отсутствует среди больных, получивших адъювантное системное лечение (p>0,05); рис. 4. Таким образом, ядерная экспрессия р53, выявляемая при иммуногистохимическом исследовании у пациенток с РМЖ I стадии, нами отмечена в 14,7% случаев и ассоциировалась с молодым возрастом женщин, гистологическим типом инфильтративного протокового рака, высокой степенью злокачественности, ER и PR-негативным рецепторным статусом опухоли и наличием гиперэкспрессии HER2. Пациентки с р53-позитивными опухолями, не получившие адъювантного лекарственного лечения, имели худшие показатели безрецидивной и онкоспецифической выживаемости. У больных, получивших системное лечение, неблагоприятное влияние ядерной экспрессии р53, по-видимому, было уменьшено положительной ролью адъювантной лекарственной терапии.About the authors
I V Kolyadina
Email: irinakolyadina@yandex.ru
I V Poddubnaya
C JH Van de Velde
LUMC
P JK Kuppen
LUMC
G J Liefers
LUMC
N G Dekker-Ensink
LUMC
E Bastiaannet
LUMC
A Van As-Sajet
LUMC
B Prinse
LUMC
C Engels
LUMC
R Van Vlierberghe
LUMC
D V Komov
A I Karseladze
V D Ermilova
Ya V Vishnevskaya
G A Frank
S M Banov
References
- Vousden K.H, Lane D.P. p53 in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 275–83.
- Petitjean A, Achatz M.I, Borresen-Dale A.L et al. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes. Oncogene 2007; 26: 2157–65.
- Olivier M, Petitjean A, Marcel V et al. Recent advances in p53 research: an interdisciplinary perspective. Cancer Gene Ther 2009; 16: 1–12.
- Olivier M, Langerød A, Carrieri P et al. The clinical value of somatic TP53 gene mutations in 1,794 patients with breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: 1157–67.
- Lee D.S, Yoon S.Y, Looi L.M et al. Comparable frequency of BRCA1, BRCA2 and TP53 germline mutations in a multi - ethnic Asian cohort suggests TP53 screening should be offered together with BRCA1/2 screening to early - onset breast cancer patients Breast Cancer Res 2012; 14 (2): R66.
- Evans D.G, Moran A, Hartley R et al. Long - term outcomes of breast cancer in women aged 30 years or younger, based on family history, pathology and BRCA1/BRCA2/TP53 status. Br J Cancer 2010; 102 (7): 1091–8.
- Courtois S, Verhaegh G, North S et al. N-p53, a natural isoform of p53 lacking the first transactivation domain, counteracts growth suppression by wild - type p53. Oncogene 2002; 21: 6722–8.
- Bourdon J.C, Fernandes K, Murray-Zmijewski F et al. p53 isoforms can regulate p53 transcriptional activity. Genes Dev 2005; 19: 2122–37.
- Kandioler-Eckersberger D, Ludwig C, Rudas M et al. TP53 mutation and p53 overexpression for prediction of response to neoadjuvant treatment in breast cancer patients. Clin Cancer Res 2000; 6: 50–6.
- Baker L, Quinlan P.R, Patten N et al. p53 mutation, deprivation and poor prognosis in primary breast cancer. Br J Cancer 2010; 102: 719–26.
- Bertheau P, Espié M, Turpin E et al. TP53 status and response to chemotherapy in breast cancer. Pathobiology 2008; 75: 132–9.
- Geisler S, Børresen-Dale A.L, Johnsen H et al. TP53 gene mutations predict the response to neoadjuvant treatment with 5-fluorouracil and mitomycin in locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 5582–8.
- Bertheau P, Plassa F, Espié M et al. Effect of mutated TP53 on response of advanced breast cancers to high - dose chemotherapy. Lancet 2002; 360: 852–4.
- Bertheau P, Turpin E, Rickman D.S et al. Exquisite sensitivity of TP53 mutant and basal breast cancers to a dose - dense epirubicin - cyclophosphamide regimen. PLoS Med 2007; 4: 90.
- Hiroko Yamashita, Mariko Nishio, Tatsuya Toyama et al. Coexistence of HER2 over - expression and p53 protein accumulation is a strong prognostic molecular marker in breast cancer. Breast Cancer Res 2004; 6: 24–30.
- Jakić-Razumović J, Corić M, Vrbanec D et al. The value of searching for additional prognostic factors in combination with Nottingham Prognostic Index inbreast carcinoma patients. Lijec Vjesn 2005; 127 (1–2): 3–7.
- Schmidt M.K, Tommiska J, Broeks A et al. Combined effects of single nucleotide polymorphisms TP53 R72P and MDM2 SNP309, and p53 expression on survival of breast cancer patients. Breast Cancer Res 2009; 11 (6): R89.
- Fang Q, Wang X.F. Correlation of CerbB-2 to Ki-67 and P53 expressions in hormone - independent breast cancer. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2011; 31 (2): 380–2.
- Shirley S.H, Rundhaug J.E, Tian J et al. Transcriptional regulation of estrogen receptor - a by p53 in human breast cancer cells. Cancer Res 2009; 69 (8): 3405–14.