New possibilities of chemotherapy for anthracyclineand/or taxane-resistant breast cancer

Full Text

Abstract

Patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline chemotherapy. Effective treatment options for patients with metastatic breast cancer resistant to anthracyclines and taxanes are limited. The review is devoted to chemotherapy-pretreated metastatic breast cancer, reasons of anthracycline-and taxane-resistance development, epothilones’ mechanisms of action The possible reasons for the development of, especially the mechanism of action of epothilones, data on the effects of cytotoxic drugs in intensive-pretreated metastatic breast cancer. Discussed the results of clinical studies of Ixabepilone showing high efficacy in monotherapy or in combination with capecitabine resistance of anthracyclines and taxanes.

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин в большинстве экономически развитых стран, включая и Россию [1]. Основной причиной смерти больных РМЖ являются отдаленные метастазы, которые выявляются на том или ином этапе развития болезни более, чем в 1/2 случаев. Несмотря на успехи современной онкологии, метастатический РМЖ (мРМЖ) продолжает оставаться неизлечимым заболеванием, и в настоящее время должен рассматриваться как хронический процесс, требующий длительной терапии с периодической сменой одних препаратов и режимов лечения на другие. Медиана общей выживаемости больных мРМЖ составляет, по данным различных исследований, 24–36 мес и только 27% живут 5 лет [2]. Главной целью терапии в данной клинической ситуации является максимальное продление жизни при сохранении ее качества. В рандомизированном проспективном одноцентровом исследовании оценили качество жизни интенсивно предлеченных больных мРМЖ (n=252) при проведении химиотерапии (ХТ) в сравнении с наилучшей поддерживающей терапией. Использованы опросники EORTC QLQ-C30 и QLQ-BR23, отмечено достоверно более высокое качество жизни у больных, получающих ХТ (р=0,008) в сравнении с наилучшей поддерживающей терапией [3]. Нецелесообразным считается продолжение ХТ при отсутствии ответа на 3 последовательные линии лечения, а также у больных со статусом ECOG>3 [4]. Основой лечения РМЖ, безусловно, являются антрациклины и таксаны, однако их широкое использование в адъювантных программах, а также в 1-й линии терапии метастатической формы болезни ставит онкологов перед трудным и зачастую неопределенным выбором в случае дальнейшего прогрессирования процесса. Объединенный анализ исследований по ХТ мРМЖ продемонстрировал увеличение медианы общей выживаемости за 20 лет на 5,6 мес [5], 2-летняя выживаемость больных с первичным мРМЖ увеличилась с 36,2% в 1990–1995 гг. до 40,1% в 1996–2000 гг. и до 44,2% в 2001–2007 гг. [6]. Очевидно, что расширение арсенала цитостатиков за счет появления новых препаратов с уникальными механизмами действия предоставляет врачу дополнительные возможности и увеличивает шансы пациенток на длительный контроль заболевания. Одним из таких новых препаратов является иксабепилон – наиболее изученный представитель нового класса лекарственных агентов эпотилонов. На территории РФ искабепилон был зарегистрирован в октябре 2011 г. и стал доступен для лечения пациентов с июля 2012 г. Антрациклин-таксанрезистентный мРМЖ Определение резистентности Необходимо отметить, что полного единства мнений по поводу этого термина при РМЖ до сих пор не существует. В большинстве исследований под резистентностью понимается прогрессирование в срок до 6 мес (иногда до 12 мес) после окончания адъювантной терапии раннего РМЖ или до 3 мес (реже до 6 мес) после использования препарата в терапии метастатической формы заболевания [7]. Выделяют: истинную (первичную) резистентность, при которой ответом на терапию является прогрессирование (нередко к первично резистентным случаям относят также прогрессирование на самом лечении или в срок до 3 мес от последнего введения препарата независимо от ответа); приобретенную (вторичную) резистентность, т.е. прогрессирование на очередной линии терапии после полной или частичной регрессии или стабилизации. Иногда используется термин «рефрактерность» (прогрессирование на терапии или в срок до 3 мес после ее окончания), кроме того, в некоторые исследования предлеченного антрациклинами мРМЖ включались в том числе пациентки с набранной предельно допустимой дозой антрациклинов и невозможностью продолжения терапии по этой причине. Основные механизмы развития резистентности Антрациклины являются ингибиторами топоизомеразы II и нарушают процессы репликации и репарации ДНК, что приводит к апоптозу опухолевых клеток, опосредованному р53 и каспазными механизмами. Кроме того, антрациклины индуцируют апоптоз посредством активации оксидантных процессов. Таксаны относятся к «митотическим ядам», они обратимо связываются с тубулином, димеры которого образуют микротрубочки – основной элемент цитоскелета, участвующий во многих клеточных процессах, включая митоз, цитокинез и везикулярный транспорт. Тубулин образован a- и b-субъединицами, таксаны взаимодействуют с b-субъединицей, стабилизируя гуанозиндифосфат-связанную форму тубулина, что приводит к блоку деполимеризации и остановке митоза с последующим арестом клеточного цикла и апоптозом опухолевой клетки [8]. Важнейшую роль в развитии химиорезистентности опухоли играют белки семейства АВС [adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette – ABC] [9]: P-гликопротеин (P-gp), кодируемый геном MDR1; белок множественной лекарственной устойчивости 1 (multidrug-resistant protein 1 – MRP1); белок резистентности РМЖ (breast cancer-resistance protein – BRCP), кодируемый геном MXR [10, 11]. Основной член семейства АВС – Р-гликопротеин – осуществляет АТФ-зависимый транспорт токсических веществ, включая цитостатики и их метаболиты, через клеточную мембрану. Гиперэкспрессия Р-гликопротеина (или гена MDR1) приводит к усиленному выведению препаратов из клетки с помощью Р-гликоротеиновой помпы и снижению концентрации цитостатика в самой клетке, обеспечивая устойчивость и к антрациклинам, и к таксанам [12–14]. Кроме того, антрациклинрезистентность может быть связана с гиперэкспрессией BCRP, активацией антиоксидантных защитных механизмов, мутациями топоизомеразы II, а также гиперэкспрессией связанных с транскрипцией механизмов репарации ДНК и изменениями апоптотического сигнального пути [15–19]. Так как таксаны связываются с b-субъединицей микротубулина, устойчивость к ним может быть опосредована мутациями гена b-тубулина или гиперэкспрессией b-тубулина III класса, а также гиперэкспрессией ассоциированных с микротрубочками белков или изменениями этапных митотических сигнальных белков [20–23]. Возможности терапии мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами На сегодняшний день теоретически существует определенный выбор вариантов «терапии спасения» больных метастатическим HER-2-негативным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов и таксанов, однако значительная часть из этих возможностей или практически недоступна (например, пегилированный липосомальный доксорубицин, альбумин-связанный паклитаксел, новые таргетные препараты, клинические исследования I–II фазы, включение в которые рекомендуется экспертами, и т.д.), или является недостаточно изученной с позиций доказательной медицины (к этому разряду можно отнести метрономную терапию, а также некоторые известные и доступные цитостатики, которые не оценивались в больших клинических исследованиях у данной категории пациенток, например, препараты платины, иринотекан, митомицин, этопозид и др.). К эффективным и практически доступным вариантам лечения можно отнести такие классические цитостатики, как капецитабин, гемцитабин и винорелбин; в некоторых случаях может обсуждаться повторное применение таксанов или антрациклинов; важной опцией и вариантом выбора терапии интенсивно предлеченного мРМЖ является новый цитостатик иксабепилон. Классические цитостатики Из традиционных и широко применяемых цитостатиков наибольшую практическую значимость в данной клинической ситуации имеет капецитабин. По данным различных клинических исследований, монотерапия капецитабином дает от 19 до 28% объективных ответов и позволяет достичь контроля роста опухоли в 57–63% случаев. Медиана времени до прогрессирования болезни колеблется от 3,0 до 4,6 мес, медиана общей выживаемости – от 10,4 до 15,2 мес [24–29]. Гемцитабин в монотерапии мРМЖ после антрациклинов и таксанов продемонстрировал от 12 до 30% объективных ответов с медианой времени до прогрессирования 2,2 мес [30], винорелбин в небольшом исследовании II фазы (n=40) оказался эффективен в 25% случаев, медиана ВДП составила 6,0 мес [31]. Одним из важнейших вопросов планирования лечебной тактики при РМЖ является выбор между комбинацией цитостатиков и монотерапией. Доказано, что адъювантная полихимиотерапия более эффективна, однако в отношении метастатической формы болезни ответ не столь очевиден. Считается, что комбинации обеспечивают большую частоту регрессий, однако не имеют доказанных преимуществ в отношении выживаемости, по крайней мере начиная со 2-й линии ХТ. После обсуждения имеющихся на сегодняшний день данных на 6-й Международной конференции по лечению РМЖ при метастатической форме болезни предпочтение было отдано последовательному использованию цитостатиков в монорежимах [32]. Эта стратегия рекомендована при отсутствии признаков быстрого прогрессирования и угрожающих жизни висцеральных метастазов. Исследования по комбинированной химиотерапии антрациклин-таксан-резистентного мРМЖ в целом подтвердили сложившееся мнение. Так, в рандомизированном исследовании III фазы GEICAM сравнили комбинацию гемцитабина и винорелбина с монотерапией винорелбином [33]. Включены 252 пациентки, висцеральные метастазы были выявлены у 76 и 75% больных каждой группы. Комбинация имела преимущества перед монотерапией по частоте объективного ответа (36% vs 26%, p=0,093) и медиане ВБП (6,0 мес vs 4,0 мес, отношение рисков – HR 0,66, p=0,002), однако это не сказалось на общей выживаемости (ОВ), которая была практически одинаковой (медиана ОВ 16,4 мес vs 15,9 мес, HR 1,04, p=0,804). У пациенток комбинированной группы отмечалась большая гематологическая токсичность (частота нейтропении 3–4-й степени составила 44 и 61% соответственно, p=0,0074), и этот факт должен приниматься во внимание при выборе лечебной тактики. Еще в одном небольшом рандомизированном исследовании (n=82) комбинацию гемцитабина и винорелбина сравнили с последовательным использованием обоих цитостатиков во 2–3-й линиях ХТ мРМЖ [34]. Частота объективного ответа была в 2 раза выше в комбинированной группе по сравнению с последовательной (26% vs 12,5%, p=0,106), остальные показатели практически не различались: медиана времени до неудачи лечения составила 3,6 мес vs 4,4 мес (p=0,252), медиана ОВ 10,6 мес vs 8,9 мес (p=0,434). При сравнимой и контролируемой токсичности в комбинированной группе отмечено более высокое качество жизни (p<0,05). В 2 нерандомизированных исследованиях оценили эффективность комбинированных режимов при мРМЖ после антрациклинов и таксанов. Комбинация гемцитабина с карбоплатином (n=42) обеспечила 58% контроля роста опухоли с медианой времени до прогрессирования 7,0 мес [35]. Комбинация гемцитабина с винорелбином (n=57) оказалась эффективной в 30% случаев, контроль роста опухоли – 46%, медиана ВДП – 3,9 мес, медиана ОВ – 10,8 мес [36]. Заслуживает внимания тот факт, что у больных с первичной антрациклин- и таксан-резистентностью эффектов при применении гемцитабина с винорелбином зарегистрировано не было, а медиана ВДП составила всего 1,4 мес (т.е. прогрессирование отмечалось при первом же контрольном обследовании). Вопросы оптимизации последовательности лечения и определения наиболее активного препарата для монотерапии антрациклин-таксанрезистентного РМЖ решались в рандомизированном исследовании III фазы, представленном Seidman и соавт. [37]. 442 больные с мРМЖ и возможной предшествующей терапией антрациклинами по поводу метастатической формы болезни (таксаны могли использоваться только неоадъювантно или адъювантно) были рандомизированы на 2 группы: 1-я получала комбинацию доцетаксела с гемцитабином, а при прогрессировании переводилась на капецитабин; 2-я получала комбинацию доцетаксела с капецитабином, а при прогрессировании переводилась на гемцитабин. Таким образом, на первом этапе исследования сравнивались две таксансодержащие комбинации (их эффективность по всем оцениваемым параметрам оказалась практически одинаковой), а на втором этапе сравнивалась эффективность монотерапии гемцитабином и капецитабином (эти результаты существенно различались). Общая выживаемость оценивалась на оба этапа лечения, т.е. от момента рандомизации. Оказалось, что у больных с мРМЖ после таксанов (и антрациклинов) монотерапия капецитабином превосходит монотерапию гемцитабином по частоте объективного ответа (15,5% vs 4,3%, р=0,043) и медиане ВДП, которая на втором этапе (после перевода) составила 4,6 мес vs 2,2 мес соответственно, р=0,031. Медиана ОВ по оценке двух этапов лечения не различалась (23,0 и 23,3 мес соответственно, р=0,704). Анализ результатов последующих линий лечения при прогрессировании на монотерапии доцетакселом (один из рукавов другого рандомизированного исследования III фазы) показал достоверные преимущества капецитабина в отношении увеличения показателей выживаемости по сравнению с другими цитостатиками (HR 0,500; p=0,0046; медиана ОВ 21,0 мес vs 12,3 мес) [38]. В отличие от капецитабина винорелбин при его применении после доцетаксела не продемонстрировал какого-либо выигрыша в ОВ по сравнению с другими вариантами терапии (HR 1,014; p=0,94; медиана ОВ 13,5 мес vs 12,6 мес). По результатам исследования капецитабин был признан наиболее активным препаратом для монотерапии мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами [38], однако дальнейшая тактика оставалась неясной. Иксабепилон – представитель класса эпотилонов Эпотилоны – механизм действия Природные эпотилоны А и В (или их аналоги) представляют собой антибиотики-макролиды, выделенные из миксобактерии Sorangium cellulosum. Они являются новым классом антимикротрубочковых агентов и блокируют полимеризацию тубулина, стабилизируя таким образом микротрубочки и останавливая митоз, что приводит к апоптозу и гибели опухолевой клетки [39]. Доклинические исследования продемонстрировали высокую антипролиферативную активность эпотилонов в отношении различных клеточных линий и перевиваемых опухолей [40]. Наиболее изученным препаратом данного класса является иксабепилон – полусинтетический аналог эпотилона В II поколения. Несмотря на некоторую схожесть механизма действия с таксанами (стабилизация микротрубочек и остановка митоза), иксабепилон продемонстрировал высокую эффективность в отношении таксанрезистентных опухолей [41, 42]. Благодаря структурным особенностям препарат взаимодействует с микротрубочками при наличии мутаций b-тубулина или гиперэкспрессии b-тубулина III типа [43, 44]. Кроме того, эпотилоны могут быть эффективны и при других нарушениях, обеспечивающих множественную лекарственную устойчивость, включая резистентность к антрациклинам и таксанам [45]. Так, искабепилон практически не выводится Р-гликопротеиновой помпой и активен при гиперэкспрессии Р-гликопротеина [43], а также высокой экспрессии MDR1 и MRP1 мРНК [44]. Иксабепилон в терапии мРМЖ после таксанов и антрациклинов Эффективность иксабепилона при мРМЖ была оценена в целой серии исследований II фазы. При антрациклин резистентной форме заболевания частота объективного ответа на иксабепилон составила 41,5% с медианой длительности ответа 8,2 мес и медианой общей выживаемости 22 мес [46]. Необходимо отметить, что подавляющее большинство пациенток этой когорты (77%) имели поражение 2 и более органов и систем, в 85% случаев выявлялись висцеральные метастазы, у 17% больных в адъювантных режимах были использованы таксаны [46]. В другом исследовании у больных, ранее не получавших таксаны, иксабепилон продемонстрировал 57% частичных регрессий (ЧР), контроль роста опухоли (объективный ответ + стабилизация) достиг 83%, медиана времени до прогрессирования – 5,5 мес [47]. При местно-распространенном или мРМЖ, прогрессирующем после терапии таксанами, частота объективного ответа на иксабепилон составила 22%, включая 3% полных и 19% частичных регрессий, контроль роста опухоли достиг 58% [48]. Еще в одно исследование II фазы включены 49 больных таксанрезистентным мРМЖ, из них 84% имели висцеральные поражения, 86% ранее получили 2 и более режима ХТ, в том числе 31% – более 1 схемы с таксанами, у 73% прогрессирование зарегистрировано в течение 1 мес от последнего введения таксана. Частота объективного ответа на иксабепилон составила 12% частичных регрессий, причем из 6 больных с ЧР 5 ранее на таксаны не отвечали. Стабилизации зарегистрированы еще в 41% случаев, таким образом, контроль роста опухоли в такой интенсивно предлеченной группе достиг 53%, медиана времени до прогрессирования – 2,2 мес, медиана общей выживаемости – 7,9 мес [49]. Основными видами токсичности в приведенных выше исследованиях были периферическая нейропатия и нейтропения, частота нейтропении 3–4-й степени составила 54–58%, однако фебрильная нейтропения или инфекционные осложнения регистрировались редко. Периферическая нейропатия является кумулятивным и дозолимитирующим нежелательным явлением, при введении препарата 1 раз в 3 нед она регистрировалась в основном после 4-го курса и носила обратимый характер. Частота сенсорной нейропатии 3-й степени в приведенных выше исследованиях колебалась от 0 до 20%, моторной нейропатии – от 0 до 4–5%. Иксабепилон в терапии мРМЖ после таксанов, антрациклинов и капецитабина Как уже обсуждалось ранее, при прогрессировании РМЖ после антрациклинов и таксанов наиболее часто в клинической практике используется капецитабин, однако последующие варианты выбора лечебной тактики до последнего времени практически отсутствовали. В исследовании II фазы, представленном E.Perez и соавт. [50], оценили эффективность иксабепилона при прогрессировании болезни после антрациклинов, таксанов и капецитабина. Включены 126 пациенток, 88% ранее получили 2 и более линии терапии, а 48% – 3 и более линии. Все больные полностью отвечали критериям таксан- и капецитабинрезистентности, 38% были антрациклин резистентными, остальные набрали предельно допустимую дозу антрациклинов. По независимой радиологической оценке, в группе из 113 пациенток с измеряемыми очагами зарегистрировано 11,5% частичных регрессий и 50% стабилизаций, в 14,3% случаев стабилизации длились более 6 мес. В целом контроль роста опухоли достиг 61,5%. По оценке исследователей, эффективность иксабепилона среди всех 126 больных, получивших лечение по протоколу, достигла 18%, однако некоторые из этих частичных регрессий не были подтверждены независимым радиологом (в том числе по техническим причинам). Заслуживает пристального внимания тот факт, что эффективность иксабепилона не зависела от ответа на предшествующие цитостатики. Так, из 13 больных с подтвержденными частичными регрессиями 9 ранее не ответили на капецитабин, который использовался либо в монотерапии, либо в комбинации с доцетакселом. 12 из 13 пациенток с объективным ответом на иксабепилон ранее получали таксаны по поводу метастатической формы болезни, в 9 случаях ответов на таксаны не зарегистрировано. Медиана ОВ составила 8,6 мес. Нежелательные явления 3–4-й степени включали периферическую сенсорную нейропатию (14%), утомляемость/астению (13%), миалгии (8%) и стоматиты/мукозиты (6%). Явления полинейропатии были обратимыми и разрешались в среднем через 5,4 нед. Таким образом, иксабепилон продемонстрировал высокую активность у больных с антрациклин-таксан-капецитабинрезистентным РМЖ и был рекомендован для применения у данной категории пациенток. Эффективность иксабепилона не зависела от ответа на предшествующие цитостатики. Комбинация иксабепилона и капецитабина в терапии РМЖ, резистентного к антрациклинам и таксанам Монотерапия капецитабином является вариантом выбора для мРМЖ, предлеченного антрациклинами и таксанами. Тем не менее в ряде клинических ситуаций (например, быстрое прогрессирование, симптомное течение заболевания, наличие массивных висцеральных поражений) комбинированные режимы имеют определенные преимущества. Основой для создания комбинации иксабепилона с капецитабином стали экспериментальные данные о том, что препараты, стабилизирующие микротрубочки, повышают экспрессию тимидинфосфорилазы, что приводит к синергизму с капецитабином [51, 52]. Эти сведения были подтверждены в процессе проведения I фазы клинических испытаний [53]. Во II фазе клинических исследований комбинация искабепилона с капецитабином продемонстрировала обнадеживающую эффективность при мРМЖ после таксанов и антрациклинов с частотой объективного ответа 30% и контролем роста опухоли 62% [54]. В последующем в 2 больших рандомизированных исследованиях III фазы сравнили комбинацию иксабепилона и капецитабина с монотерапией капецитабином у больных мРМЖ, прогрессирующим после антрациклинов и таксанов. Оба исследования имели одинаковый дизайн, больные комбинированной группы получали иксабепилон по 40 мг/м2 в/в в течение 3 ч в 1-й день + капецитабин по 2000 мг/м2/сут с 1 по 14-й дни каждые 3 нед, в контрольной группе назначали капецитабин в большей дозе (по 2500 мг/м2/сут с 1 по 14-й дни каждые 3 нед). В основное исследование CA163-046 были включены 752 пациентки, использованы жесткие критерии установления химиорезистентности [55]. Резистентность к антрациклинам определялась как прогрессирование болезни непосредственно на фоне лечения или в первые 3 мес от введения последней дозы препарата по поводу мРМЖ, или в течение 6 мес после окончания адъювантной или неоадъювантной ХТ. Критерием установления резистентности к таксанам являлось прогрессирование на фоне лечения или в течение 4 мес после введения последней дозы препарата по поводу мРМЖ, или в течение 12 мес после окончания адъювантной или неоадъювантной ХТ. Первичной конечной точкой являлась ВБП, дополнительные критерии – ОВ, объективный ответ и переносимость. Основной целью подтверждающего исследования CA163-048 (n=1221) была ОВ, дополнительными – ВБП, объективный ответ и переносимость [56]. Сравниваемые группы были абсолютно сбалансированными по основным характеристикам, включая возраст, общее состояние, предшествующее лечение, а также вид резистентности (первичная или приобретенная) и рецепторный статус опухоли. Оба исследования продемонстрировали схожие результаты, которые представлены в табл. 1. Показано, что добавление иксабепилона достоверно увеличивало ВБП болезни и частоту объективного ответа по сравнению с монотерапией капецитабином. В комбинированной группе также отмечалась тенденция к улучшению ОВ. В первом исследовании (СА163-046), по данным независимой радиологической оценки, у больных антрациклин-таксанрезистентным мРМЖ медиана ВБП при применении иксабепилона с капецитабином составила 5,8 мес и была на 40% больше, чем при назначении одного капецитабина – 4,2 мес, р=0,0003 [55]. Подгрупповой анализ продемонстрировал, что выигрыш в отношении ВБП выявлялся в различных субпопуляциях больных независимо от возраста, количества пораженных органов и систем, длительности анамнеза, наличия или отсутствия висцеральных метастазов, а также биологических характеристик опухоли: иксабепилон обеспечивал преимущества в ВБП у больных с положительными гормональными рецепторами, HER-2-позитивной опухолью, а также трижды негативным статусом. Частота объективного ответа была в 2,5 раза выше при применении иксабепилона с капецитабином и составила, по данным независимой оценки, 35 и 14% соответственно (отношение шансов 3,2; р<0,0001), медиана длительности ответа – 6,4 мес vs 5,6 мес, доля стабилизаций была примерно одинаковой (41 и 46% соответственно), медиана ОВ в комбинированной группе увеличилась на 1,8 мес. Основными нежелательными явлениями 3–4-й степени для комбинированной терапии в сравнении с капецитабином в монорежиме были: периферическая полинейропатия (21% vs 0% соответственно), усталость (9% vs 3%) и нейтропения (68% vs 11%). Нейропатия была кумулятивной и обратимой, однако при 2-й и более степени требовала редукции дозы или пропуска очередного введения до ее разрешения или уменьшения до 1-й степени тяжести, в подавляющем большинстве случаев нейротоксичность проявлялась сенсорными нарушениями, однако у 5% пациентов отмечалась периферическая моторная нейропатия. Во втором исследовании (СА163-048) были получены сходные данные [56], подтвердившие преимущества комбинации перед монотерапией в отношении ВБП и частоты объективного ответа (см. табл. 1), также отмечена тенденция к увеличению ОВ. По результатам 2 исследований комбинация иксабепилона с капецитабином была одобрена для лечения РМЖ, прогрессирующего после применения таксанов и антрациклинов. Результаты 2 исследований III фазы были включены в объединенный анализ, представленный J.Jassem и соавт. [57]. Комбинация иксабепилона с капецитабином использована у 984 пациенток, монотерапия капецитабином – у 989, эффективность оценена у 855 и 857 соответственно. Сравниваемые группы были сбалансированными по всем основным факторам прогноза, включая поражение 2 и более органов и систем (48 и 47% соответственно), висцеральные метастазы (50 и 49%), HER2-позитивный статус (15 и 16%), наличие рецепторов эстрогенов (52 и 51%), трижды негативный подвариант опухоли (22 и 23%). Результаты представлены в табл. 2. Показано, что добавление иксабепилона достоверно увеличивало ВБП болезни, которая составила 5,6 мес для комбинации vs 4,2 мес для монотерапии капецитабином (HR 0,80, 95% ДИ 0,73–0,88, p<0,0001). Объективный ответ в комбинированной группе также регистрировался значительно чаще (42%, включая 3% полных регрессий) по сравнению с монотерапией (25%, включая 2% полных регрессий). Отмечена тенденция к увеличению ОВ (табл. 2). Быстрое прогрессирование РМЖ после неоадъювантной или адъювантной ХТ свидетельствует о крайне неблагоприятном и агрессивном течении болезни. Случаи с прогрессированием РМЖ в течение 12 мес после применения антрациклинов и таксанов в нео- или адъювантных режимах были выделены в отдельную группу (n=239) и проанализированы дополнительно (табл. 3) [57]. Показано, что добавление иксабепилона в этой когорте позволило в 2 раза увеличить медиану ВБП (5,6 мес vs 2,8 мес, HR 0,58, 95% ДИ 0,45–0,76, p<0,0001), частоту объективного ответа (46% vs 24%) и на 2,6 мес продлить продолжительность жизни: медиана ОВ составила 15,1 мес vs 12,5 мес (HR 0,84, 95% ДИ 0,65–1,10, p=0,2081). Данные по токсичности соответствовали предыдущим публикациям. Основными нежелательными явлениями 3–4-й степени были: периферическая нейропатия 24% vs <1% (сенсорная нейропатия – 22% vs <1%, моторная нейропатия – 4% vs <1%), нейтропения (71% vs 9%), однако фебрильная нейтропения регистрировалась достаточно редко (6% vs <1%). Нежелательные явления, связанные с капецитабином (диарея, ладонно-подошвенный синдром), выявлялись с одинаковой частотой. Таким образом, объединенный анализ подтвердил целесообразность применения комбинации иксабепилона с капецитабином после антрациклинов и таксанов. Режим характеризуется хорошей переносимостью и обладает предсказуемой и управляемой токсичностью. В завершение нашего обзора необходимо отметить, что в последние годы было предпринято много усилий в борьбе против мРМЖ, однако международный консенсус в отношении подходов к лечению этого заболевания до сих пор не достигнут. В ряде случаев выбор варианта терапии основан на эмпирическом подходе, особенно в отношении HER-2-негативных эндокринонечувствительных форм, резистентных к антрациклинам и таксанам. С этих позиций появление нового активного цитостатика расширяет наши возможности, а сравнительные исследования позволяют оптимизировать лечебную тактику. Иксабепилон является представителем нового класса противоопухолевых агентов – эпотилонов. Эти препараты обладают уникальным механизмом действия и эффективны, в том числе при развитии химиорезистентности [58, 59]. Как показали проведенные исследования, у больных с антрациклин-таксанрезистентным мРМЖ комбинация иксабепилона с капецитабином превосходит монотерапию капецитабином по ВБП болезни и частоте объективного ответа. Применение комбинированного режима сопровождается несколько большей токсичностью, однако имеет определенные преимущества в ряде клинических ситуаций (например, при симптомном течении заболевания или быстром прогрессировании). Монотерапия иксабепилоном является вариантом выбора при мРМЖ, предлеченном антрациклинами, таксанами и капецитабином. Выигрыш от иксабепилона регистрируется в различных подгруппах, включая и трижды негативную форму заболевания. Новые терапевтические опции позволяют улучшить результаты лечения химиорезистентного мРМЖ.
×

About the authors

E V Artamonova

L V Manzyuk

References

  1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. 2011; 22(3) прил. 1: 54–92.
  2. American Cancer Society Web site Cancer Facts & Figures 2011 http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-029771.pdf
  3. Karamouzis M.V, Ioannidis G, Rigatos G. Quality of life in metastatic breast cancer patients under chemotherapy or supportive care: a single - institution comparative study. Eur J Cancer Care 2007; 16 (5): 433–8.
  4. NCCN Guidelines Version 3.2013, Invasive Breast Cancer BINV-20. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
  5. Gennari A, Conte P.F, Rosso R et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period. A retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer 2005; 104 (8): 1742–50.
  6. Dawood S.S et al. Is the proportion of patients with synchronous stage IV breast cancer surviving >2 years increasing over time? ASCO 2013, abstr. 524; JCO 2013; V31 (15S): part I, p 12s.
  7. Pivot X, Asmar L, Buzdar A.U et al. A unified definition of clinical anthracycline resistance breast cancer. Br J Cancer 2000; 82: 529–34.
  8. Jordan M.A, Wilson F. Microtubules as a target for a anticancer drugs. Nat Rev Cancer 2004; 4: 253–65.
  9. Giaccone G, Pinedo H.M. Drug resistance. Oncologist 1996; 1: 82–7.
  10. Giai M, Biglia N, Sismondi P. Chemoresistance in breast tumors. Eur J Gynaecol Oncol 1991; 12: 359–73.
  11. Sparreboom A, Danesi R, Ando Y et al. Pharmacogenomics of ABC transporters and its role in cancer chemotherapy. Drug Resist Updat 2003; 6: 71–84.
  12. Dumontet C, Sikic B.I. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule dynamics, drug transport, and cell death. J Clin Oncol 1999; 17: 1061–70.
  13. Trock B.J, Leonessa F, Clarke R. Multidrug resistance in breast cancer: a meta - analysis of MDR1/gp170 expression and its possible functional significance. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 917–31.
  14. Mechetner E, Kyshtoobayeva A, Zonis S et al. Levels of multidrug resistance (MDR1) P - glycoprotein expression by human breast cancer correlate with in vitro resistance to taxol and doxorubicin. Clin Cancer Res 1998; 4: 389–98.
  15. Valkov N.I, Sullivan D.M. Drug resistance to DNA topoisomerase I and II inhibitors in human leukemia, lymphoma, and multiple myeloma. Semin Hematol 1997; 34: 48–62.
  16. Lage H, Dietel M. Involvement of the DNA mismatch repair system in antineoplastic drug resistance. J Cancer Res Clin Oncol 1999; 125: 156–65.
  17. Fedier A, Schwarz V.A, Walt H et al. Resistance to topoisomerase poisons due to loss of DNA mismatch repair. Int J Cancer 2001; 93: 571–6.
  18. O'Donovan N, Crown J, Stunell H et al. Caspase 3 in breast cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 738–42.
  19. Aas T, Børresen A.L, Geisler S et al. Specific P53 mutations are associated with de novo resistance to doxorubicin in breast cancer patients. Nat Med 1996; 2: 811–4.
  20. Paradiso A, Mangia A, Chiriatti A et al. Biomarkers predictive for clinical efficacy of taxol - based chemotherapy in advanced breast cancer. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl. 4): iv14–9.
  21. Martello L.A, Verdier-Pinard P, Shen H.J et al. Elevated levels of microtubule destabilizing factors in a Taxol - resistant/dependent A549 cell line with an b - tubulin mutation. Cancer Res 2003; 63: 1207–13.
  22. Kamath K, Wilson L, Cabral F et al. Beta III-tubulin induces paclitaxel resistance in association with reduced effects on microtubule dynamic instability. J Biol Chem 2005; 280: 12 902–7.
  23. Kavallaris M, Burkhart C.A, Horwitz S.B. Antisense oligonucleotides to class III b - tubulin sensitize drug - resistant cells to Taxol. Br J Cancer 1999; 80: 1020–5.
  24. Fumoleau P, Largillier R, Trillet-Lenoir V et al. Capecitabine (Xeloda) in patients with advanced breast cancer (ABC), previously treated with anthracyclines and taxanes: results of a large phase II study [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21. Abstract 247.
  25. Maung K, O'Shaughnessy J.A, Sledge G.W. Capecitabine/Bevacizumab Compared to Capecitabine Alone in Pretreated Metastatic Breast Cancer: Results of a Phase III Study). Clin Breast Cancer 2003; 3: 375–7.
  26. Blum J.L, Jones S.E, Buzdar A.U. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel - refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 485–93.
  27. Blum J.L, Dieras V, Lo Russo P.M et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane - pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 2001; 92: 1759–68.
  28. Reichardt P, Von Minckwitz G, Thuss-Patience P.C et al. Multicenter phase II study of oral capecitabine (Xeloda®) in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxanecontaining therapy. Ann Oncol 2003; 14: 1227–33.
  29. Wist E.A, Sommer H.H, Ostenbad B et al. Oral capecitabine in anthracycline - and taxane - pretreated advanced/metastatic breast cancer. Acta Oncol 2004; 43: 186–9.
  30. Silvestris N et al. Role of gemcitabine in metastatic breast cancer patients: a short review. Breast 2008; 17 (3): 220–6.
  31. Zelek L, Barthier S, Riofrio M et al. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma. Cancer 2001; 92 (9): 2267–72.
  32. Cardoso F, Bedard Ph.L, Winer E.P et al. International Guidelines for Management of Metastatic Breast Cancer: Combination vs Sequential Single - Agent Chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1174–81.
  33. Martin M, Ruiz A, Munos M et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol 2007; 8 (3): 187–9.
  34. Park I.H, Ro J, Lee K.S et al. Phase II study of gemcitabine in combination with vinorelbine versus gemcitabine followed by vinorelbine for metastatic breast cancer et al. Invest New Drugs 2010; 28(5): 659–69.
  35. Nelli F, Moscetti L, Natoli G et al. Gemcitabine and carboplatin for pretreated metastatic breast cancer: the predictive value of immunohistochemically defined subtypes. Int J Clin Oncol 2013; 18 (2): 343–9.
  36. Kim M.K, Kim S-B, Ahn J.H et al. Gemcitabine Single or Combination Chemotherapy in Post Anthracycline and Taxane Salvage Treatment of Metastatic Breast Cancer: Retrospective Analysis of 124 Patients. Cencer Res Treat 2008; 40 (2): 81–6.
  37. Seidman A.D, Brufsky A, Ansari R.H et al. Phase III trial of gemcitabine plus docetaxel (GD) compared to capecitabine plus docetaxel (CD) with planned crossover to the alternate single agent in metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2009; 27: 15s (suppl; abstr 1000).
  38. Miles D, Vukelja S, Moiseyenko V et al. Survival benefit with capecitabine/docetaxel versus docetaxel alone: Analysis of therapy in a randomized phase III trial. Clin Breast Cancer 2004; 5 (4): 273–8.
  39. Lee F.Y, Borzilleri R, Fairchild C.R et al. BMS-247550: a novel epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but possessing superior antitumor efficacy. Clin Cancer Res 2001; 7: 1429–37.
  40. Goodin S, Kane M.P, Rubin E.H. Epothilones: mechanism of action and biologic activity. J Clin Oncol 2004; 22: 2015–25.
  41. Fojo A.T, Menefee M. Microtubule targeting agents: basic mechanisms of multidrug resistance (MDR). Semin Oncol 2005; 32: S3–8.
  42. Orr G.A, Verdier-Pinard P, Mc Daid H, Horwitz S.B. Mechanisms of Taxol resistance related to microtubules. Oncogene 2003; 22: 7280–95.
  43. Kowalski R.J, Giannakakou P, Hamel E. Activities of the microtubule - stabilizing agents epothilones A and B with purified tubulin and in cells resistant to paclitaxel (Taxol®). J Biol Chem 1997; 272: 2534–41.
  44. Mc Daid H.M, Mani S, Shen H.J et al. Validation of the pharmacodynamics of BMS-247550, an analogue of epothilone B, during a phase I clinical study. Clin Cancer Res 2002; 8: 2035–43.
  45. Lee J.J, Swain S.M. Development of novel chemotherapeutic agents to evade the mechanisms of multidrug resistance (MDR). Semin Oncol 2005; 32: S22–6.
  46. Roche H, Yelle L, Cognetti F et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, as first - line therapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25: 3415–20.
  47. Denduluri N, Low J.A, Lee J.J et al. Phase II trial of ixabepilone, an epothilone B analog, in patients with metastatic breast cancer previously untreated with taxanes. J Clin Oncol 2007; 25: 3421–7.
  48. Low J.A, Wedam S.B, Lee J.J et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, in metastatic and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2726–34.
  49. Thomas E, Tabernero J, Fornier M et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone b analog, in patients with taxane - resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3399–406.
  50. Perez E.A, Lerzo G, Pivot X et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2007; 25: 3407–14.
  51. Puglisi F, Andreetta C, Valent F et al. Anthracyclines and taxanes induce the upregulation of thymidine phosphorylase in breast cancer cells. Anticancer Drugs 2007; 18: 883–8.
  52. Lee F.Y, Camuso A, Castenada S et al. Preclinical efficacy evaluation of ixabepilone (BMS-247550) in combination with cetuximab or capecitabine in human colon and lung carcinoma xenografts. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: Abstr 12 017.
  53. Thomas E, Bunnell C.A, Vahdat L.T et al. A phase I study of BMS-247550 in combination with capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with a taxane and an anthracycline. Breast Cancer Res Treat Suppl 2003; Abstr. 350.
  54. Bunnel C, Vahdat L, Schwatzberg L et al. Phase I/II study of ixabepilone plus capecitabine in anthracycline - pretreated/resistant and taxane - resistant metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2008; 8: 234–41.
  55. Thomas E.S, Gomez H.L, Li R.K et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007; 25: 5210–7.
  56. Hortobagyi G.N, Perez E, Vdoljak E et al. Analysis of overall survival among patienys with metastatic breast cancer receiving either ixabepilone plus capecitabine or capecitabine alone and review of results from two randomized phase III trials. ASCO Breast 2008; Аbstr. 186.
  57. Jassem J, Fein L, Karwal M et al. Ixabepilon plus capecitabine in advanced breast cancer patients with early relapse after adjuvant anthracyclines and taxanes: a pooled subset analysis of two phase III stadies. The Breast 2012; 21: 89–94.
  58. Lee J.J, Swain S.M. The Epothilones: Translating from the Laboratory to the Clinic. Clin Cancer Res 2008; 14 (6): 1618–24.
  59. Rivera and Gomez. Chemotherapy resistance in metastatic breast cancer: the evolving role of ixabepilone. Breast Cancer Research 2010; 12 (Suppl. 2): 52.

Statistics

Views

Abstract: 171

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies